葦の髄から循環器の世界をのぞく

初回心筋梗塞患者の院内死亡率

戯れ言たれる侏儒 — 2012-02-10T00:25:00+09:00

初回心筋梗塞患者の院内死亡率がCHDの危険因子数と逆相関
ワトソンクリニックLLP（フロリダ州レークランド）のJohn G. Canto博士らは，初めての心筋梗塞で入院した患者における喫煙や高血圧などの冠動脈性心疾患（CHD）の危険因子と院内死亡リスクとの関連について観察研究で検討し，「初回心筋梗塞による入院患者では，CHD危険因子の数と院内死亡リスクが逆相関していた」との結果をJAMA（2011; 306: 2120-2127）に発表した。

54万2,008例のデータを解析
研究の背景情報によると，心筋梗塞患者における高血圧，喫煙，脂質異常症，糖尿病などのCHD危険因子の保有率を評価した研究は複数あるが，初回心筋梗塞による入院患者の院内死亡率に焦点を合わせた研究は少ない。しかし最近，合併症のない非ST上昇型心筋梗塞患者においてCHD危険因子の数と死亡率との間に軽度ではあるが逆相関が認められたとする予想外の研究結果が報告されている。
　
そこでCanto博士らは今回，1994～2006年の全米心筋梗塞登録データのうち，心血管疾患の既往のない初回心筋梗塞による入院患者54万 2,008例のデータを用い，CHDの5大危険因子（CHDの家族歴，高血圧，喫煙，脂質異常症，糖尿病）と入院中の全死亡率との関連性について検討した。
　
対象患者のうち14.4％は入院時のCHD危険因子の数が0個であったが，81％は1～3個，4.5％は4～5個を有していた。
最も多く見られた危険因子は高血圧（52.3％）で，次いで喫煙（31.3％），脂質異常症（28.0％），CHDの家族歴（28.0％），糖尿病（22.4％）が続いた。
危険因子数ごとに患者を分類したところ，各群の平均年齢は危険因子数が多いほど低く，0個の群では71.5歳，5個の群では56.7歳であった。

危険因子多いほど死亡率低い
院内死亡は計5万788例であった。
危険因子数が0個の患者では調整前の院内死亡率は14.9％，1個では10.9％，2個では7.9％，3個では 5.3％，4個では4.2％，5個では3.6％であった。
年齢などアウトカムと関連する入院時の因子で調整して解析したところ，院内死亡率とCHD危険因子数との間に有意な逆相関が認められた。
この逆相関は年齢などで層別化しても認められた。
Canto博士らは「CHDの危険因子がないからといって，必ずしも予後が良好であると考えてはならない」と指摘。
「今回の結果はこれまでの研究結果と一致するものであった。今後，危険因子数と院内死亡率の逆相関を説明しうる機序を解明するためには，さらなる研究が必要である」と付け加えている。

出典　 Medical Tribune 2012.2.2
版権　メディカルトリビューン社

PCIガイドライン2011

戯れ言たれる侏儒 — 2012-02-09T00:43:00+09:00

“ハートチーム”による治療選択の重要性を強調
ACCF/AHA/SCAIがPCIガイドライン2011発表
米国心臓病学会財団（ACCF），米国心臓協会（AHA），心血管造影・インターベンション学会（SCAI）は，経皮的冠動脈インターベンション（PCI）施行時の患者管理に関するガイドラインを改訂し， Journal of the American College of Cardiology（2011; 58: e44-e122），Circulation（2011; 124: e574-e651），Catheterization and Cardiovascular Interventions（2011; オンライン版）に発表した。
この2011年版ガイドラインでは，PCIあるいは冠動脈バイパス術（CABG）の適用を含む治療方針の決定に， “ハートチーム”による集学的アプローチを取り入れることをクラスⅠの推奨事項としているほか，PCIとCABGの比較についても，かつてない規模でページを割いている。

PCIとCABGの作成委員が合同で血行再建術の項目を作成
発表に当たって，ガイドラインのタスクフォース委員長であるAlice K. Jacobs博士は，今回のガイドライン改訂で目指した包括的目標について「エビデンスに基づいた臨床診療の指針を示すと同時に，妥当性を維持しながら，使いやすさを向上させることにあった」と説明。
特に，使いやすさを向上させるための新たな試みとして，「ガイドライン中のエビデンスやサマリーは簡潔な表にまとめ，エビデンスレベルとともに推奨事項を分かりやすく表示したほか，参考文献もカラーの表にまとめた」ことを挙げている。
　
さらに，今回のガイドラインでは初めて，臨床での利便性を考慮し， PCIとCABGの作成委員が合同で血行再建術の項目を作成した。
　
PCIガイドライン作成委員会委員長のGlenn N. Levine博士は「2011年版のPCIガイドラインでは，冠動脈疾患（CAD）に対する血行再建術の推奨をまとめる上で，最大の協力体制が組まれた。このセクションでは，どのような患者が血行再建術を受けるべきなのか，またCABGとPCIのどちらが適しているのかといった内容が検討されている」と説明している。

インターベンション専門医と心臓外科医の連携を推進
また，CABG，ST上昇型心筋梗塞（STEMI），安定虚血性心疾患，不安定狭心症／非STEMIなど複数のガイドラインで重複する草稿の作成に当たっては，各ガイドラインの作成委員が協働してコンセンサス会議でまとめることで，ガイドライン全体の一貫性を保ちつつ，作成に必要な時間を短縮した。
　
ガイドライン作成委員会は今回のガイドラインで，こうした作成プロセスのほか，“ハートチーム”アプローチなどの新たな概念を提示。
特に，保護されていない左冠動脈主幹部病変あるいは複雑病変を有するCAD患者に対するPCIあるいはCABGの治療選択における“ハートチーム”アプローチの導入に
ついては，最高の推奨レベルであるクラスⅠの推奨事項としている。

このアプローチは，PCIとCABGの治療選択に当たってはインターベンション専門医と心臓外科医が連携して患者の状態を精査し，それぞれの治療選択肢の長所と短所を評価して，患者にその情報を推奨内容とともに伝えるというものである。

SYNTAXスコアによる評価を推奨
改訂ガイドラインのそのほかの特記事項としては，多枝病変を有する患者の治療法の決定に際してSYNTAXスコアによる評価が推奨されていることが挙げられる。
Synergy between Percutaneous Coronary Intervention with Taxus and Cardiac Surgery

PCIガイドライン作成委員会副委員長のJames C. Blankenship博士は「このスコアは，冠動脈造影所見を基にコンピュータによって算出され，CAD病変の程度や複雑さを測定し，分類するツールとして用いられている。計算は複雑だが，このスコアを用いて疾患の程度をより客観的に分類することで，CABGとPCIのいずれが適切かを決定する一助となるだろう」と述べている。
なお，同スコアが導入されたSYNTAX試験の結果はNew England Journal of Medicine（2009; 360: 961-972）に発表されている。

改訂ガイドラインではまた，初めてCAD患者に対する生存率と症状の改善を目的とした血行再建術に関して，解剖学的サブグループごとに推奨が示された。

同博士は「それぞれのサブグループについてデータを入手することはこれまでも困難で，データがない場合はガイドラインから除外せざるをえなかった。そこで，今回のガイドライン作成委員会ではエビデンスレベルがA（複数のランダム化比較試験や比較試験で支持）であれ，C（専門家の意見あるいは症例研究で支持）であれ，それぞれのグループが含まれるよう広範囲にわたる調査を行い，データ収集に努めた」と説明している。

倫理的問題にも言及
Levine博士はまた，通常のステントあるいは薬剤溶出ステント（DES）の留置術の推奨に関して「慎重かつバランスの取れたアプローチが取られるよう特に留意した」としている。

例えば，狭窄の再発を予防するためのDESの使用はクラスⅠの推奨とする一方，まず医師がPCIの施行前に抗血小板薬2剤併用療法に患者が耐えられるか否か，また遵守されるか否かを評価すべきとする推奨も示されている。

そのほか，改訂ガイドラインは，PCIのインフォームド・コンセントや主治医が利害関係のある専門的施設に患者を紹介する（self-referral）問題，利益相反の可能性などの倫理的な問題についても触れている。

また，スタチン療法や血管閉塞デバイスの使用，外科のバックアップ体制がない医療機関におけるPCIの施行，術中の放射線データのモニタリングと記録に関する推奨も明記されている。

なお，今回のガイドラインはACCとAHAが新たに導入した「委員長を含む作成委員のうち50％超が関連業界との関係がないこと」とする方針に基づいて作成された。

出典　 Medical Tribune 2012.2.2
版権　メディカルトリビューン社

軽度網膜症でも一般住民の死亡リスクが上昇

戯れ言たれる侏儒 — 2012-02-08T00:44:00+09:00

高血圧性網膜症の進行で心血管疾患リスクが高まることはこれまでに明らかにされていたが，軽度の段階から，また一般住民でもリスクとなるのかは未解明であった。
そこで，獨協医科大学公衆衛生学講座の西連地利己准教授らが，茨城県健康研究の住民コホートを調べたところ，軽度網膜症の段階から総死亡や心血管疾患死亡リスクが上昇していた。
この傾向は正常血圧者でも示され，正常血圧段階からのリスク上昇の原因解明が期待される結果となった。
調査の詳細はCirculation（2011; 124: 2502-2511）に発表された。

約10万人の一般住民から得た眼底所見を分類・解析
茨城県健康研究（Ibaraki Prefectural Health Study；IPHS）は，1993年から茨城県と同県総合健診協会が主体となって健診事業とともに進めているもので，西連地准教授も同協会の研究員の1 人として，健診の実施やデータ解析を進めてきた。
　
健診は9万7,042人（うち男性3万3,130人）が受け，健診項目には眼底所見も含まれていた。
所見の評価法について指導を受けた医師が Keith-Wagener-Barker分類に基づき4段階（網膜細動脈に軽度の狭窄や硬化が認められるグレード1，それらが進行したグレード2，さらに浮腫が認められるグレード3～4）で網膜症の進行を評価した。
　
今回の検討では，8万7,890人について，1993年のベースラインで網膜症の所見がない正常群（2万2,444人）とグレード1群（6,117人），グレード2群（1,356人）に分け，2008年までのデータを解析した。
データが不完全な4,067人と脳卒中・冠動脈疾患既往を有する4,996人，さらに同分類でグレード3以上だった89人は除外された。
　
対象集団の患者背景は，男性の平均年齢が正常群58.5歳，グレード1群64.7歳，グレード2群66.2歳。同様に男性の収縮期血圧（SBP）は順に133.7mmHg，142.5mmHg，151.2mmHgで，グレードが上がるにつれて心血管危険度が強まる傾向が示された。
これは女性でも同様だった。

軽度網膜症例の心血管疾患死リスクは正常血圧であっても高い
平均14.1年の追跡の結果，総死亡は1万2,946人で，そのうち心血管疾患死が3,697人，脳卒中による死亡が1,746人であった。
　
年齢，SBPレベル，降圧薬の使用などの心血管危険因子に関連する因子で調整したCox proportionalハザードモデルでこれらの死亡リスクを算出したところ，心血管疾患死のハザード比は，正常者と比べて男性ではグレード1群が 1.24〔95％信頼区間（CI）1.12～1.38〕，グレード2群が1.23（同1.03～1.47），女性では同様に1.12（同 1.01～1.24），1.44（同1.24～1.68）といずれもリスクが有意に上昇した。
また，脳卒中による死亡リスクについても，男性ではグレード 1群が1.31（95％CI 1.12～1.50），グレード2群が1.38（同1.08～1.77），女性では順に1.30（同1.12～1.50），1.70（同 1.36～2.11）とそれぞれ有意なリスク上昇が示された。
　
なお，総死亡については，男性ではグレード1群1.09（95％CI 1.04～1.15），グレード2群1.17（同1.06～1.28）と有意なリスク上昇が示された。
女性ではそれぞれ1.02（同 0.96～1.08），1.23（同1.11～1.35）とグレード1では有意ではなかったが，グレードの進行に伴う傾向を見たトレンドP値は有意だった。
　
今回の検討では，降圧薬服用なしでSBP140 mmHg未満，拡張期血圧（DBP）90mmHg未満の正常血圧者と高血圧者に分けた検討も行われた。
その結果，高血圧者だけでなく，正常血圧者でもグレード1，2の網膜症と総死亡，心血管疾患死，脳卒中による死亡のいずれも網膜正常例と比べて有意なリスク上昇が示された（図）。

　
近年，正常血圧の段階でも心血管疾患リスク上昇の可能性があると指摘されていたが，今回の検討結果がそうした正常血圧の段階でのリスク上昇解明の手がかりになることが期待される。
＜私的コメント＞
「正常血圧の段階でも心血管疾患リスク上昇の可能性がある」・・・ちょっと理解しにくい表現でした。「網膜症があれば」という但し書きが抜け落ちていたとも思えません。

西連地利己准教授のコメント
高血圧性網膜症の進行とその心血管疾患リスクについては，米国高血圧合同委員会第7次報告（JNC-7）や欧州における高血圧ガイドライン（ESH- ESC 2007）などで，Keith-Wagener-Barker分類グレード3～4の網膜症における心血管疾患リスク上昇が指摘されている。
しかし，グレード1～2の軽度網膜症でリスク上昇が認められるのか，また，一般住民においてもそのような傾向があるのかどうかは分かっていなかった。
今回，眼底所見が評価項目に含まれた住民健診のデータから，軽度網膜症の段階から一般住民においても心血管疾患死亡リスクが上昇することが明らかになった。
特筆に値するのは，正常血圧者においてもそのようなリスクが確認された点である。
これには仮面高血圧が関与していると推測しているが，定かではない。
今後，この背景が明らかになれば，正常血圧の段階からの心血管疾患リスク上昇の機序が解明されるのではないか。
＜私的コメント＞
動脈硬化の原因は実に多様（多要素、multifactorial）です。
脂質異常、糖尿病、高血圧の各専門家は、その原因をしばしば我田引水的に自らの専門フィールドで語ろうとします。
昔から、AMIで救急搬送される患者は、かなりの割合でその危険因子が不明であるということを臨床医は経験で知っています。
講演会を聴きに行くと、その臨床事実（リアルワールド）をつい忘れて講演内容に酔いしれてしまいます。

出典　 Medical Tribune 2012.1.26
版権　メディカルトリビューン社

高血圧患者の初診

戯れ言たれる侏儒 — 2012-02-07T00:10:00+09:00

東北労災病院高血圧内科・宗像正徳部長による「高血圧患者を初診で診察する際の心得」についての解説記事で勉強しました。

問診の勘所：高血圧の罹病期間は注意深く聞く
日本人の高血圧人口は4,000万人です。
高血圧は一般内科医が診る患者の中で最も多い疾患の1つだと思います。
特に2008年からは40歳以上の被保険者に特定健診が義務付けられましたので，高血圧患者が発見される機会も増えてきたと思われます。
先のアンケートでも，半数以上の方は患者の3分の1超が高血圧であると答えています。
患者数が多い分，病態もさまざまで，すぐに薬物治療が必要な患者がいる一方で，まず非薬物療法で開始すべき患者もいます。
初診では，直ちに投薬すべきかどうかの判断が重要になると思います。

そこでまず把握したいのが，血圧の推移と臓器障害の情報です。
外来では，「症状はないが健診で血圧が高いから受診を勧められた」あるいは「症状があって自分で血圧を測ってみたら高かった」というような方が多いと思います。
「親が高血圧で脳卒中になったので心配だ」というような方もいます。
まず，どれくらいの期間，高血圧が続いていたのかを聞き取りましょう。
かなり以前から高血圧を指摘されていた方であれば，その影響は臓器に現れる可能性が高く，降圧薬を速やかに開始した方がよいことが多いと思います。

一方，最近になって血圧が上がってきたという場合は，臓器の変化が読み取れない可能性があります。
この場合，ストレスや不眠，あるいは体重の増加など，血圧を上昇させる外的要因，身体変化についてもよく聞き取る必要があります。
痛み止めなどの薬も血圧を上昇させることがありますので，服用中の薬については念入りに聴取します。

なんらかの原因で一過性に血圧が上がった方に，そのときの血圧だけで判断して，強力な降圧薬を投与すると，低血圧の副作用が発生しやすくなります。
高血圧の履歴を正確に把握することが大切です。
健診を初めて受けて高血圧を指摘された方の多くが，かなり以前から血圧が高かったとしても，「初めて高血圧を指摘された」と答えますので，健診をいつごろから受診していたかについても把握する必要があります。

検査の主眼：薬物治療開始のタイミングを把握
次に検査です。
臓器障害のチェックと併存するリスクの有無を明らかにします。
臓器障害については，通常，一般医家で行えるのは，胸部写真と心電図，尿一般と血液生化学（肝機能，腎機能，尿酸，脂質，糖代謝）ではないかと思います。
さらに細かい検査として，頸部エコーや心エコー，足関節上腕血圧比（ABI）の計測などがあります。
それらの計測が可能な施設では積極的に利用し，臓器障害を明らかにするとよいでしょう。
以上のデータと問診，血圧値から患者の重症度を明らかにし，治療方針を決定します（表1）。

なお，病院で測定する血圧は変動しやすいため，日を替えて複数回血圧を測定し，判定するのが原則です（表2）。

Ⅱ度以上の高血圧の場合は基本的に，薬物治療を即開始することが多いと思います。
Ⅰ度の高血圧の場合は，高血圧以外のリスクや臓器障害を慎重に見極めて薬物治療を開始するか，まず非薬物療法でいくかを判断します。
臓器障害が全くない患者では，白衣高血圧の存在を念頭に置き，家庭血圧を記録してもらってから，薬物療法を考慮するという選択もあります。

なお，減塩や減量など高血圧の非薬物療法は，患者の生活実態を把握した上で，実行可能な目標を設定することが求められます。
指導に当たっては，患者の食生活や身体活動に関するアンケートを行い，その内容に基づいて，ピンポイントに指導するのがよいと考えます。

家庭血圧の測定は可能な限り最初の段階から指導します。
家庭での自己血圧測定により，白衣高血圧，仮面高血圧を診断できますし，薬物療法，非薬物療法の効果を評価しやすくなり，治療に対するアドヒアランスも向上します。

ところで，一般医家の先生から，2次性高血圧の鑑別の仕方が分からないとよく言われます。
高血圧の90％以上は本態性高血圧ですから，まずは本態性と考えて問診や検査を進めます。
その過程で特殊な症状，検査所見が見られた場合，あるいは降圧薬を3剤投与しても目標レベルまで血圧が下がらないというような場合に，2次性高血圧を疑って精査する，あるいは専門医に紹介するという姿勢でよいと思います。
＜私的コメント＞
私もそんな感じで初診の高血圧患者の診察を行っています。
しかし、こういった方法では必ず二次性高血圧の見逃しが出て来ます。
理屈では初診のチェックが重要と分かっていても左右の血圧差のチェックも行わないのが実情ではないでしょうか。
もっとも最近ではABIの計測が出来るため、四肢血圧のチェック漏れはなくなっています。
高血圧患者の心電図、胸部写真のチェック漏れもしばしばある私としては、検査は「思い立ったが吉日」の方がよいのでは、と思います。

腎性の高血圧は尿所見やクレアチニンから，睡眠時無呼吸による高血圧は肥満体質や昼間の眠気などから比較的容易に推測できます。
低カリウム血症が見られれば副腎性のものが考えられます。
＜私的コメント＞
正常K性原発性アルドステロン症の見逃しが心配です。

また，胃薬に含まれる甘草製剤や非ステロイド抗炎症薬（NSAID）が高血圧の原因になることもありますので，薬剤は念入りに聴取しましょう。

出典　 Medical Tribune 2012.1.26
版権　メディカルトリビューン社

大動脈解離を積極的に疑うべき場合とは

戯れ言たれる侏儒 — 2012-02-06T00:17:00+09:00

帝京大学心臓血管外科・真鍋晋講師の「大動脈解離」の解説記事で勉強しました。
“男性は突然の右腕の痛みに見舞われ，すぐに痛みは左へと移動した。その後見る見るうちに胸骨上部に腫瘤が出現した。彼はこの世からの旅立ちを深淵に受け止めざるをえず，しかも死はすぐ近くに差し迫り，どうしても逃れることはできなかった”（J. B. Morgagni, 1761）。

これは，大動脈解離に関する医学史上最初の記述とされています。
突然降りかかり，あっという間に命を奪い去るこの病気の恐ろしさを伝えたこの言葉から250年が経過していますが，今なお大動脈解離が厄介な病気であることに変わりはありません。
わが国では人口10万人当たり約3人発症するとされ，これは鑑別が難しいとされる急性心筋梗塞の10分の1程度の頻度です。
発症から1時間ごとの死亡率は1～2％と非常に高く，極めて迅速な対応が要求されますが，診断は難しく，救急領域では大動脈解離症例の約30％が，当初は他疾患と誤って治療がなされていたとも報告されています。
ここでは，大動脈解離の初期対応や自然経過，外科治療成績について紹介します。

症例
58歳，男性。
生来健康で，いつも通り仕事を終えて家で夕飯を食べていた。
食事中に突然胸部に鋭い痛みが生じ，意識を失う。
すぐに意識は回復したが，痛みは背中へと移動し，その後も背部痛が持続。
高血圧で受診している近医で診てもらうと，心音，呼吸音には特に異常はなかったが，血圧が高く，左右差が認められた。

いかに迅速に初期診断を付けるか
本症例は意識消失を伴う突然の胸背部痛を主訴としています。
大動脈解離の可能性をどの程度疑うべきでしょうか。
CTなどの画像診断が可能であれば診断は容易ですが，胸痛を訴える症例は極めて多く，全例に施行するわけにはいきません。
臨床症状から高リスク群を特定する必要があります。
　
米国心臓病学会（ACC）/米国心臓協会（AHA）ガイドラインでは，大動脈解離検出のための体系的なリスク評価法を提唱しています（表1）。
患者背景，痛みの性状，身体所見の3つの観点からリスク評価を行い，リスクが2つ以上，または1つでも心電図，胸部X線部写真で他疾患が考えにくい場合には，積極的に画像診断（造影CT，MRI，経食道エコー）を行うという方針が示されています。
この症例では突然発症の鋭い疼痛と血圧の左右差から2項目が満たされ，高リスク群と評価されるので，造影CTなど画像診断の施行が推奨されます。

このような大動脈解離リスク評価法の有用性は，国際多施設共同登録試験（IRAD）で評価されています。
2,538例にACC/AHAのリスク評価法を適用すると，95.7％は中等度以上と評価され，極めて感度が高く有用であると報告しています。
また，臨床所見からは全くリスクのなかった残りの症例でも，約半数（48.6％）は胸部X線写真で縦隔影の拡大が見られました（Circulation 2011; 123: 2213）。

分刻みで病状は進行，致命率も高い
では本症例で大動脈解離の診断がなされず，そのまま様子を見た場合，どのような経過が予想されるでしょうか。
それには，現在のような治療体系が確立される約40年前の，Anagnostopoulosらの報告が参考になります（表2）。
過去の文献から大動脈解離963例の自然経過が集計されました。
診断から6時間以内に死亡したのは約4例に1例，2日後にはそれが半数まで増え，2週間後に生存している人はたった5例に1例でした。
つまり，この症例で大動脈解離を見逃した場合は突然死となる可能性が2日で50％に上ることが予想されます。

　
発症から突然死までの時間経過をより詳細に見てみましょう。
東京都監察医務院は，剖検を行った大動脈解離による突然死1,320例の発症からの時間経過を報告しています。突然死の半数以上は病院到着前に既に死亡していますが，到着から6時間以内に死亡している割合も全体の20％近くを占めています。
つまり，病状は分刻みで進行しており，初期診断がいかに重要であるかが分かります。

A型解離では緊急手術が原則
大動脈解離の確定診断がなされた場合，どのような治療が推奨されるでしょうか。
治療方針は，上行大動脈を含むA型解離では外科治療が，含まないB型解離では保存的治療が原則です。
前述のIRADでは，大動脈解離464例の臨床経過を報告しています（JAMA 2000; 283: 897）。
A型解離の内科治療では，血圧をモニターし積極的な降圧に努めます。
しかし，内科治療の死亡率は極めて高く，手術により治療成績は劇的に改善することが分かります。
一方，B型解離の内科治療の急性期死亡率は低く，合併症などを理由に外科治療を選択した場合には若干死亡率が高くなっています。
　
では，A型大動脈解離に対してどのような手術が行われるのでしょうか。
手術では，傷んだ大動脈を切除し，人工血管で置換しますが，解離の進展は，上行から下行，腹部大動脈など広範囲に及ぶことが多く，解離した動脈すべてを切除するわけではありません。
解離は通常エントリーと呼ばれる，内膜に亀裂が生じた部位から動脈壁内に血液が流入することで生じているので，このエントリー部分を含めた一定範囲の解離大動脈を切除します。
よって，術式としては上行大動脈置換術が一般的ですが，エントリーが弓部や基部にあれば弓部置換や基部置換（Bentall手術）が施行されます。
　
そのほかにも解離の手術に特徴的なことがあります。
通常開心術では大動脈に遮断鉗子をかけ，人工心肺装置で脳や腹部臓器など他臓器の血流を保った状態で行います。
ところが大動脈解離では，遮断することでさらに脆弱になった解離大動脈が，術後再拡張や破裂を起こすことが危惧されます。
そこで末梢吻合では遮断は行わず，脳など重要臓器を保護するために体温を下げ，全身の循環を止めて手術を行います（低体温循環停止法）。
そのため手術侵襲は，一般的な開心術よりやや大きくなることが予想されます（図）。

外科治療でもリスクは高い
A型解離の手術リスクはどの程度でしょうか。
IRADの報告では，急性A型解離に対する外科治療の入院死亡率は25.1％もあります。
特に，心タンポナーデや臓器虚血などの合併症を有する場合は入院死亡率が31.4％と非常に高いのですが，合併症がない場合でも16.7％です（JTCS 2005; 129: 112）。
一方，2008年度の日本胸部外科学会の集計では13.0％でした。
このように，報告により若干のばらつきがありますが，A型解離に対する緊急手術は今なおリスクが高い手術であることに変わりはありません。
ただし，手術さえ乗り切れば，遠隔期の成績は比較的良好です。
IRADの報告では，A型大動脈解離の生存退院症例の遠隔期成績は，外科治療群の3年生存率で90.5％と良好です（Circulation 2006; 114; 350）。

◇

250年前のMorgagniの時代からは大動脈解離の診療は大きく様変わりしています。
その中でも特に影響が大きかったのは，CTの普及と外科治療の確立といえるでしょう。
とはいえ，A型解離では致命率は今なお高く，課題も残されています。
1つには，初期診断向上の必要性が叫ばれ体系的な初期診断法の普及が望まれます。
また外科治療においても，置換範囲の決定や循環停止時の至適温度では今なお統一した見解は得られておらず，手術成績のさらなる向上が望まれています。

出典　 Medical Tribune 2011.12.22
版権　メディカルトリビューン社

＜自遊時間＞
新聞の広告に「『言葉の配置』と『テンの打ち方』がわかれば　すっきり！分かりやすい！文章が書ける」という本の広告が。
宣伝文句は
「書いているうちに、回りくどい文になる」「書いたことが、上手く伝わらない」など、文章に対する苦手意識も一気に解消！
以下内容の紹介が。
●主語と述語はできるだけ近くに
●長い修飾語を先に、短い修飾語を後に
●文末・語尾に変化をつける
●接続詞はたいてい省ける
●長い主語や修飾語、目的語に読点を打つ
●同じフレーズや語句をだぶらせない
●かな書きと漢字を上手に使い分ける

ここまで親切に内容が紹介されていれば、わざわざ本を購入する人がなくなってしまうのでは。

スタチン療法の長期継続

戯れ言たれる侏儒 — 2012-02-04T00:06:00+09:00

有効性と安全性を確認　スタチン療法の長期継続
Heart Protection Study （HPS）Collaborative Groupは，心血管疾患の高リスク者を対象としたランダム化比較試験（RCT）による長期追跡研究を行い，「スタチン療法から得られる心血管イベントのリスク低下などの便益は，同療法の長期継続でより増大し，治療中止後も5年以上にわたって持続していた」との結果をLancet（2011; 378: 2013-2020）に発表した。
また，同研究では平均11年の追跡期間中，がん発生率やがんによる死亡率，心血管疾患以外の原因による死亡率の上昇は見られず，その安全性も確認された。

試験終了後さらに6年間追跡
HPSでは心血管疾患の高リスク者2万人超をシンバスタチン（40mg/日）群またはプラセボ群のいずれかにランダムに割り付け，約5年間にわたり治療を行った。
その結果，LDLコレステロール（LDL-C）が約38mg/dL低下することで心血管疾患や心血管死のリスクが約4分の1低減することが示された。
しかし，スタチン系薬の長期使用による有効性と安全性をめぐっては，現在も議論が続いている。
そのため，HPSでは試験終了後さらに約6年にわたり追跡調査を実施した。
主要エンドポイントは，ランダム化後の初回主要心血管イベントとした。
その結果，試験終了後の追跡期間中，スタチン系薬の使用率と血中コレステロール値は両群で同等であったにもかかわらず，シンバスタチン群では試験期間中に認められた心血管イベントや心血管死のリスク低下はその後の追跡調査期間中も維持された。
また，試験期間と試験後の追跡期間を合わせた平均11年間で，すべての部位のがん発症〔リスク比（RR）0.98〕，がんによる死亡（RR 1.01），心血管以外の原因による死亡（RR 0.96）に有意差はなかった。

信頼性の高いエビデンス
今回の結果を踏まえ，同グループは「スタチン療法の長期的な便益に関する信頼性の高いエビデンスが得られた。
また，試験後の追跡結果も，長期的に LDL-C値を低下させることの安全性に関して，スタチン系薬を処方する側と処方される側の双方に安心感を与えるものであった」と結論付け，「心血管疾患の高リスク者にはスタチン療法の迅速な開始と長期継続を考慮すべき」との見解を示している。
　
さらに，同グループの一員で心臓保護共同研究グループ臨床試験サービスユニット（オックスフォード）のRichard Bulbulia博士は「試験後約6年間の追跡期間中もスタチン療法の便益が持続していたことは注目に値する。
さらに，11年間にわたる追跡期間中にがんや他の重要な疾患のリスク上昇が認められず，その安全性についても信頼できるエビデンスが得られた」とコメントを寄せている。

医師は安全性に自信が持てる
Brigham and Women's病院（ボストン）心血管部TIMI研究グループのPayal Kohli博士らは，今回の研究結果について同誌の付随論評（2011; 378: 1980-1981）で「HPSを含む複数のRCTから，長期のスタチン療法の有効性と安全性を示すエビデンスが得られた。
これらの結果を考慮すれば，スタチン系薬の使用に際しては懸念の必要はなく，心血管リスクの高い患者の治療では，医師はその安全性に関して自信を持って同薬を活用してよいだろう」と述べている。

出典　Medical Tribune 2012.2.2
版権　メディカル・トリビューン社

熊谷守一　『鬼百合に揚羽蝶』
http://kokura.keizai.biz/headline/photo/252/
東京国立近代美術館蔵

■百合の花とアゲハが逆三角形の構図を成し、下部に黒色を配したことが、画面に安定感を与えている。
■画面を縦に走る百合の茎のか細さが緊張感を生み出す。アゲハの羽ばたきにも、揺れてしまいそうだ。
■筆は一方向に動くのが特徴。この絵は百合の花びらの中も横に塗られている。
■1964年、初めてのパリでの個展でポスターに採用されたこの作品は、シャープで洗練されている。
■アゲハの下部の黒色には濃淡があり、ゆらぎが生じている。
■さらりと描くようでいて、二次元にどう落とし込むか色や画面の配置を考え抜いている。
■いのちの形をふっととらえ、作品の中に生きながらえさせている。
（「朝日新聞・夕刊 2021.25 」より）

減塩は心血管イベント予防に有効か　その２（2/2）

戯れ言たれる侏儒 — 2012-02-03T00:18:00+09:00

減塩の第一歩は食塩摂取量の適正評価
こうしたジレンマがある中で，どのように減塩指導を進めていけばよいのか。
土橋医長は「各個人の食塩摂取量を正しく知ることが基本。摂取量が分かれば，目標達成に向けての具体的な指導と，指導の評価が可能になる」と指摘する。
　
食塩摂取量の評価法には，食事内容に基づく評価と尿中Na排泄量の測定による評価の2通りの方法がある（表3）。

一般のクリニックなどで実施しやすいのは，1日ないし数日間の食事内容を詳しく聞き取り，食塩量を推測する方法だが，実測値との間にはやや差がある。
最も信頼性が高いのは，24時間蓄尿し，Na排泄量を求めて食塩摂取量を算定する方法だ。
客観的評価が可能なため，多くの疫学研究や INTERSALTなどの疫学研究でも用いられている。
ただ，日中オフィスなどで働いていて蓄尿が難しい患者が少なくない上，反復して測定するのも難しい。
　
そこで，より簡便な測定法として「減塩モニター」が開発された（写真）。
夜間尿（8時間相当）をプールし，それを基に24時間尿中Na排泄量を推定する。
24時間蓄尿に比べ信頼度は劣るものの，毎日家庭での自己測定が可能で，日常生活習慣の改善効果も期待できる。

減塩モニターの有用性は，九州医療センターに通院する高血圧患者34例に健康ボランティア25例を加えた59例で検証されている。
同モニターを用いて30日間の尿中食塩排泄量を測定した結果，最初の10日間の平均は8.5±1.6g/日であったが，最後の10日間は8.3±1.5g/日と有意に低下した。
この間の減塩指導は，ごく一般的で画一的なものだったという。
　
同医長は「血圧を毎日測るように，減塩モニターで食塩排泄量を反復して測定することで，食塩摂取量への意識が高まり，それが日常生活の見直しへフィードバックされる。減塩を始める動機付けや確認のセルフモニタリング・ツールとして有用」とし，クリニックなどでの積極的な使用を勧める。

肥満の是正も減塩効果アップにつながる
減塩効果を上げるための重要なポイントとなるのが肥満の是正だ。
一般に肥満者では過食傾向があり，たとえ薄味を心がけていても，食事全体の量が多くなれば食塩摂取量は増えていく。
実際，土橋医長が高血圧患者290例（男性123例，女性167例）を調べると，男性の39％，女性の18％がメタボリックシンドロームと診断された。
これらの患者の尿中食塩排泄量は10.1g/日で，非メタボリックシンドローム例の8.5g/日と比べて有意に多かった。
　
翻って考えれば，肥満を伴うメタボリックシンドローム患者にカロリー制限による減量を指導すれば，おのずと食塩摂取量も減る可能性があるといえる。
また，メタボリックシンドローム合併高血圧例には食塩感受性が高いことが報告されており，「減塩の効果がより期待できる」（土橋医長）と言う。

減塩による降圧効果は実証済み
では，こうした減塩対策は血圧値にどのように影響するのか。
同センターにおける最近10年間の，尿中食塩排泄量と血圧管理状況を見ると，24時間家庭蓄尿を繰り返すことによって，食塩排泄量は1998年の9.8g/日から2010年には8.5g/日まで低下。
6g/日未満の達成率も12.6％から 23.6％まで改善した。
減塩指導と降圧薬治療の進歩が相まって，収縮期血圧も143mmHgから129mmHgへと大幅に是正された（図2）。

土橋医長は「尿中食塩排泄量の反復測定と，患者個々のライフスタイルに合わせた減塩指導の成果」としながらも，一方で，6g/日未満の達成例が4分の1弱にとどまっていることに「あらためて減塩の難しさを実感する」と評す。
　
減塩は高血圧の予防はもとより，心血管イベントやがんの予防にも有効だ。
そのため日本では半世紀も前から減塩が叫ばれ，啓発活動も広く展開されてきた。
しかし前述のように，減塩意識が必ずしも食塩摂取量の減少に結び付いてこなかった。
　
減塩を厳格に達成するには，今後何が必要なのだろう。同医長は「多様なライフスタイルに合った減塩手法の提供が急務だが，個人の努力だけでは限界がある。医師や栄養士だけでなく行政や外食産業などへの働きかけ，協力も欠かせない。食品の食塩表示を変えるのも一案。現在義務付けられているNa表示では，食塩量を把握するためにはNa量を2.5倍しなければならないが，食塩量が表示されれば，国民の意識は高まっていくだろう。こういった点を少しずつ改善していくことが求められる」と指摘する。

日本における食育と減塩
高血圧，肥満，糖尿病などの生活習慣病を予防するには，生活習慣が確立する以前の介入，つまり幼児期から青年期にかけての“食育”が効果的といわれる。
幼いころから身に付いたライフスタイルを成人になってから修正するのは大変だからだ。

そこで，日本では2005年に食育基本法が交付され，翌年に5年間の食育基本計画が策定された。
このプランでは，
（1）食育に関心を持つ国民の割合を 90％以上にする（2）朝食を食べない子供をなくす
（3）食事バランスガイドなどを参照する国民の割合を60％以上とする
（4）メタボリックシンドロームの認知度を60％以上にする—などの目標が掲げられている。
また，食育の場として，家庭，学校・保育所を挙げ，それぞれが協調して食育にまい進することを提唱している。

食育では，当然ながら食塩やエネルギーの適正量摂取も重要な柱となるが，実行するのは難しいようだ。
例えば，土橋医長が地域の3歳児の食塩摂取量を調べたところ，平均4.4g/日と同年代（平均体重14kg）の必要所要量を上回っており，過剰摂取（10g/日以上）しているケースも少なくなかった。
味覚はだいたい幼児から小児期にかけて形成される。
そして年齢が上がるほど，濃い味に慣れた舌を変えるのは難しくなっていく。
　
幼小児を抱える母親は20～30歳代が多く，減塩よりもダイエットの関心が高い世代といえる。
日本高血圧学会の減塩ワーキンググループは，減塩レシピを作成して具体的な減塩方法を提唱しているが，こうした母親への啓発にも力を入れていくことが重要だ。
同医長は「幼児期からの減塩の実践が生活習慣病を未然に防ぐ第一歩となる」と力説する。

出典　 Medical Tribune 2012.1.26
版権　メディカルトリビューン社

減塩は心血管イベント予防に有効か　その１（1/2）

戯れ言たれる侏儒 — 2012-02-02T00:07:00+09:00

減塩の臨床的効果の評価とともに，減塩を進めていく上での課題や具体策を，滋賀医科大学生活習慣予防センターの上島弘嗣特任教授（同大学名誉教授）と九州医療センター高血圧内科の土橋卓也医長にインタビューした記事で勉強しました。
2011年に発表された2件の論文を引き金として，減塩の臨床的効果をめぐる論争が展開された。
1つはJAMAに報告された観察研究，もう1つはコクランレビューのメタ解析で，ともに減塩が心血管リスクや死亡の上昇を招く可能性を指摘した。
しかし，このデータについては異論が噴出しており，米食品医薬品局（FDA）もあらためて減塩を推進する旨の声明を出した。
では，これまで減塩について多くの検討を重ねてきた日本の研究者は，今回の報告をどのように受け止めているのか。

減塩効果に疑問を呈した2論文の解析方法に重大な瑕疵あり

減塩論争の発端となった論文の1つは，ベルギー・ルーベンス大学の研究グループによる観察研究（JAMA 2011; 305: 1777-1785）。

欧州の地域住民を対象とした2件の前向きコホート研究（FLEMEGHO：1985～90年，EPOGH：99～2001年）の参加者のうち，心血管疾患のない成人男女3,681例（平均40.9歳，追跡期間中央値7.9年）を抽出。

24時間尿中ナトリウム（Na）排泄量別に3群に分けて，総死亡，心血管死，高血圧の発生を比較したところ，Na排泄量の最も少ない群で，心血管死のリスクが上昇傾向にあったという。

つまり，食塩摂取量が少ないほど，心血管死のリスクが高いと解しうる。

上島教授は，この試験の目的自体は妥当であるが，解析方法に大きな問題があると指摘する。
「最大の誤りは，調査期間が10年以上違う2件のコホート研究を併せて解析してしまっていることだ。イベント発生率を比べても，古いコホートであるFLEMEGHOは高く，新しいコホートのEPOGHは低い。喫煙率も同様で，学歴も前者で低く，後者で高いという差がある。このように背景因子の大きく異なる集団をプールして一緒に解析するのは非科学的。なぜこのような方法を取ったのか，首をかしげざるをえない」

もう1つは，24時間尿中Na排泄量を調べるための蓄尿の仕方だ。通常，尿量は男性の方が多いはずだが，このデータではむしろ女性が上回っている（表1）。
また，1日の尿量が3,000mLを超える人が多いのに2,500mLしか蓄尿されず，それ以上の排泄量がある人の尿量が反映されていない。

では，コクランレビューのメタ解析はどうか。
対象は，2008年10月までに発表された追跡期間6カ月以上のランダム化比較試験（RCT）で，減塩指導か減塩対策による介入を行い，死亡や心血管疾患の発生を指標として検討したもの。
この選択基準に合致した論文は7件あり，対象総数は6,489例（正常血圧3,518例，高血圧758例，両者の混在1,981例，心不全232例），観察期間は7～36カ月（最長12.7年）だった。
メタ解析の結果，656 例が死亡していたが，総死亡，心血管死の相対リスクは正常血圧者と高血圧者で差がなかった。
一方，心不全患者の全死亡リスクは2.59倍に上昇していた。
この結果について解析したグループは「死亡や心血管死を抑制する減塩のベネフィットは明らかにならなかった」とコメントしている。

しかし上島教授は，このメタ解析にも重大な問題点があると指摘する。
まず，取り上げた研究の追跡期間が短すぎるという点だ。
中には7カ月というものもあり，これで結論を出すのは無理があるという。
さらに，減塩効果を均質な集団で比較していない点を挙げる。
「正常血圧者と高血圧，心不全などの患者の減塩は全く別のもの。
次元の違う集団をメタ解析しても正しい結論は出てこない。
この論文から分かるのは，心不全という特殊な病態を抱えた患者では，減塩が良くないということだけ。
心不全患者は，既にループ利尿薬などを多量に使っているケースがほとんどで，そこへさらに厳しい減塩を行っている。
そうした治療方針そのものも疑問だし，そのデータを踏まえて，減塩による心血管死抑制のベネフィットが明らかでないと言うのは不適切だ」

減塩効果を高めるには全国的な環境整備が不可欠

ルーベンス大学グループによる観察研究やコクランレビューに対する，他の日本人研究者の評価も上島教授の考えに集約されるようだ。
同教授も「2つの論文によって，これまでわが国で積み重ねてきた減塩対策に水を差されることはない。むしろ，論争が起こったことで，減塩への関心がいっそう高まる可能性がある」と前向きにとらえる。

そこで問題となるのは，さらなる減塩対策をどう進めていくかだ。
日本人の平均食塩摂取量は，20～30g/日余り取っていた時代から見るとかなり減少した。
しかし現在でも11g/日と，高血圧ガイドラインの目標（6g/日未満）にはほど遠く，世界的に見てもかなり多い。最新のNIPPON DATAによると，食塩摂取量が多く，野菜・果物摂取量が少ないと，10年以内の循環器疾患死亡リスクが高くなる（表2）。
逆に，国民全体で1日当たり1g減塩すれば，収縮期血圧が1mmHg，2g減塩すれば2mmHg下がり，それによって脳卒中など心血管イベントによる死亡者数が大幅に減るという試算もあるという。

とはいえ，減塩は容易ではない。
特に難しいのが健康な一般人への啓発だ。
高血圧や心不全などの通院患者では，合併症の予防という動機付けが比較的簡単で，しっかりした知識と情報を伝えれば，ある程度の減塩は可能になる。
しかし健康人の場合は，減塩への意識が薄く，舌は濃い味，おいしい味に流れてしまう。

それを変えるには，国全体の環境整備が欠かせない。
例えば，現在，食品や調理品に表示されているNaに加えて塩分も明記し，食塩への注意を喚起するのも 1つの手だ。
また，加工品の塩分量を少しずつ減らしていくことも大事だ。
同教授は「日本人の舌を濃い味文化から薄味文化に転換していくのは大変だが，減塩のためにはそのハードルを越えていく必要がある」と話す。

減塩の意義や臨床効果は日本で確認されている
土橋医長も今回の論争を巻き起こした2件の研究には否定的で，「欧米諸国に比べ食塩摂取量の多い日本では，高血圧の管理，そして心血管イベントの予防という観点から減塩の意義は極めて大きい」と主張する。

とはいえ，日本人の食文化に深くかかわっている食塩摂取を減らすのは容易ではない。
同医長らのグループはアンケートを行い，高血圧患者の多くは減塩の意識を強く持っているものの，それが尿中食塩排泄量に反映されていないことを確かめている（図1）。
また，日本全体で見ても食塩摂取量は，目標の6g/日未満からはるかに遠い11g/日で足踏みしているのが実情だ。

出典　 Medical Tribune 2012.1.26
版権　メディカルトリビューン社

＜番外編＞
武田薬品が高血圧治療薬アジルサルタンの承認を厚生労働省より取得
1月18日: 武田薬品は、高血圧治療薬アジルサルタン(アジルバ)の製造販売承認を厚生労働省より取得したことを発表した。

本承認は国内で実施された4つのフェーズ3試験に基づいており、カンデサルタンと比較した試験では、軽度から中等度の高血圧患者636人において、アジルサルタンによる治療を受けた群で、座位拡張期血圧、24時間自由行動下血圧などにおいて有意に高い降圧効果が示され、安全性と忍容性は同等であった。

本薬剤は、武田薬品が創製した1日1回経口投与の新規ARBである。
https://www.tcross.co.jp/details.php?category=market&no=1534

EPIC-Norfolk

戯れ言たれる侏儒 — 2012-02-01T00:34:00+09:00

腹部肥満と運動不足が高血圧と冠動脈疾患リスクに影響：EPIC-Norfolk
Impact of Abdominal Obesity and Physical Inactivity on the Relationship Between Systemic Hypertension and Risk of Coronary Heart Disease in Apparently Healthy Men and Women

高血圧が冠動脈疾患（coronary heart disease: CHD）のリスク因子であることは周知されている。
しかし，腹部肥満や運動不足などの因子が，高血圧とCHDのリスク増大にどう影響するかは明らかにされていない。
今回，Rheaume氏らは，欧州における大規模疫学研究EPIC（European Prospective Investigation into Cancer and Nutrition）の一部をなす英国Norfolkの大規模地域住民コホート研究EPIC-Norfolkにおいてこれを検討し，腹部肥満が有意な CHDのリスク因子であることを明らかにした。

■ ウエスト周囲径が大きい群，身体活動度の低い群で収縮期血圧が上昇
Rheaume氏らは，EPIC-Norfolkコホートの登録者25,000例以上（45～74歳）のうち，21,830例（男性9,580例，女性 12,250例）を対象に，腹部肥満および身体活動度と高血圧に伴うCHDリスクとの関連を検討した。
追跡期間11.4年の間に発生したCHDイベントは 2,191件であった。

対象者を，身体活動度については，高い，やや高い，やや低い，低いの4レベルに，ウエスト周囲径（waist circumference: WC）については，男性は小（91cm未満），中（91～98.7cm），大（98.7cm超），女性は小（76.1cm未満），中（76.1～84.9cm），大（84.9cm超）の各3レベルに層別化して検討した。

その結果，男性では身体活動度が同レベルの場合，WCが大きいほど平均収縮期血圧（SBP）が高くなること，また，WCが同レベルの場合，身体活動度の低い群は身体活動度の高い群に比べ平均SBPが有意に高いことが示された（WC小・中群：p＜0.001，WC大群：p＝0.02）。

女性でも同様に，身体活動度が同レベルの場合，WCが大きいほど平均SBPは高くなり，WCが同レベルの場合，身体活動度の低い群の平均SBPは身体活動度の高い群より有意に高かった（p＜0.001）。

平均拡張期血圧（DBP）についても，男女とも，平均SBPと同様の傾向が示された。

■ 正常血圧群でも腹部肥満によりCHDリスクが増大する
男女とも，高血圧とWCは，年齢，喫煙，糖尿病，ホルモン療法など，典型的なリスク因子で補正後も有意なCHDのリスク因子であった。

男性では，WC小・正常血圧群を1とした場合のCHDハザード比は，WC大・正常血圧群2.78，WC大・高血圧群3.32と，CHDリスクが増大した。
また，WC大・正常血圧群のCHDリスクは，WC小・高血圧群と同程度であった。

女性でも，WC小・正常血圧群を1とした場合のCHDハザード比は，WC大・正常血圧群2.23，WC大・高血圧群3.11であり，同様の結果が示された。

今回のRheaume氏らの検討では，腹部肥満と運動不足がともに血圧上昇につながること，腹部肥満と高血圧がCHDの独立かつ追加的なリスク因子であり，正常血圧群でも腹部肥満を伴えばCHDリスクが増大することが示された。

最後にRheaume氏は，「腹部肥満と高血圧はCHDの独立リスク因子であり，相互にCHDリスク増大に寄与することが示された」と述べ，CHDの一次予防においては，身体活動度を上げ腹部肥満の解消を図れば，血圧上昇に伴うCHDリスクの増大を抑制できる可能性があると結論した。
さらに，WC測定と身体活動度の評価は，臨床現場において高血圧リスクの高い患者，すなわちCHDリスクをもつ患者を見極める指標になるかもしれないと指摘した。

さらに講演後の質疑応答においてRheaume氏は，BMIに関してもWCと同様の結果が得られているものの，WCのほうがBMIより強力なCHD予測因子であったことを明らかにした。　　　（BiomedisOnline編集部）

■監修者（自治医科大学内科学講座循環器内科学部門・苅尾七臣主任教授）のコメント

高血圧における冠動脈疾患リスク：腹部肥満と低い身体活動度により修飾
本研究は，20,000人以上の地域住民の長期観察研究において，
1)腹部肥満と低い身体活動度が相加的に血圧レベルを上昇させ，
2)高血圧と腹部肥満がそれぞれ独立して，相加的に将来の冠動脈疾患の発症リスクを増加させることを明らかにしている。

身体活動度は，余暇時間と仕事に関連した身体活動の両方を含めて，生活習慣質問票により評価している。

とくに血圧レベルが低いほど，腹部肥満の冠動脈疾患への相対リスクが増大している。
すなわち，高血圧になってしまえば，肥満の影響は薄れ，高血圧の影響が前面に出てきている。

一方，血圧レベルがその前段階の前高血圧（120～139/80～89mmHg）においても，さらに正常血圧においても，腹部肥満の冠動脈疾患リスクは2.5倍程度あり，腹部肥満のない高血圧患者と同程度である。

本研究の追跡期間は10年間の長期にわたる。
腹部肥満患者の多くにおいて，とくに運動量が少ない例では，ベースライン時において正常血圧あるいは前高血圧であっても，その長期追跡期間中に高血圧へ進展した可能性がある。

地域住民を対象とした自治医科大学コホート研究においても，前高血圧は脳卒中リスクとなっており¹⁾，とくに60歳未満の成人において，5年目以降のリスクとなっている²⁾。
また，肥満の前高血圧の規定因子としてのインパクトは若年ほど強かった³⁾。

以上より，身体活動度を増加させ，腹部肥満を改善することで，相加的に血圧レベルの増高が抑制され，さらに降圧を超えた冠動脈疾患のリスク減少が期待できる。
肥満の抑制は，若年・成人の正常血圧あるいは前高血圧の段階においてこそ重要と考える。

引用文献
1) J Clin Hypertens (Greenwich) 2007;9(9):677-683
2) J Hypertens 2010;28(8):1630-1637
3) Hypertens Res 2008;31(7):1323-1330

http://www.biomedisonline.jp/aha2011hl/8419/Oral.php
（動画あり）

生体吸収性スキャフォールド（BVS）

戯れ言たれる侏儒 — 2012-01-31T00:33:00+09:00

新デバイスの生体吸収性スキャフォールド（BVS）、留置2年後においても血管内腔が維持される
ABSORB Cohort B試験は、エベロリムス溶出性の生体吸収性スキャフォールド（bioresorbable vascular scaffold：BVS）の有効性と安全性を検討する第2相試験である。
11月16日までフロリダ州オーランドで開催されていた第84回米国心臓協会・学術会議（AHA2011）において、同試験を代表してオランダErasmus Medical CenterのRobert-Jan van Geuns氏が、留置2年後までの追跡で、BVS留置部位の血管内腔が良好に維持されていることを報告した。

BVSのプラットフォームは生体吸収性の材質で、冠動脈に留置すると徐々に代謝・吸収され、最終的には完全に分解されて消失する。
こうした特性を持つ薬剤溶出性BVSは従来の金属製プラットフォームを有する薬剤溶出性ステントに比べて、遠隔期の血管内腔損失（late lumen loss）が生じにくい。
ただし、第1世代として開発された「ABSORB BVS 1.0」は6カ月後に血管内腔が狭まってしまう傾向が見られたため、プラットフォームを改良し血管支持強度を高め、血管内での支持期間を延長するようにした第2世代の「ABSORB BVS 1.1」が開発された。
今回用いられたのは第2世代のABSORB BVS 1.1で、6カ月後の血管内腔損失は第1世代の0.43mmに比べて0.19mmと、さらに成績が向上していることが示されている。

ABSORB試験は複数の試験から構成され、ABSORB Cohort B試験は2年間のフォローアップ期間の有効性と安全性について検討するもの。
本試験は欧州、オーストラリア、ニュージーランドの12施設で実施されたオープンラベルのプロスペクティブ試験であり、2009年3月～11月の期間に101例が登録された。

今回の解析対象はそのうち45例で、 ABSORB BVS 1.1の留置から2年間フォローアップされた44例を対象にMACE（心臓死、心筋梗塞、血行再建術再施行の複合エンドポイント）の発生率を調べ、さらに 44例のうち光干渉断層計（OCT）検査を受けた28例を対象にBVS留置領域の血管内腔を評価した。

45例の背景については、男性比率が73％、平均年齢が65歳。
また、心筋梗塞の既往が36％、糖尿病が13％、高コレステロール血症（治療中）が93％、高血圧（治療中）が60％、喫煙者が11％であった。
病変部位は、左前下行枝（LAD）が38％、右冠動脈（RCA）が36％、左回旋枝（LCX）が24％などで、病変分類はB1と B2で95％を占めた。なお、デバイス留置成功率は100％、手技成功率は98％であった。

2年後のフォローアップでは、心臓死は認められず、非Q波心筋梗塞が1例で発生し、PCI再施行が2例で行われたため、MACEの発生は3例（6.8％）だった。
なお、スキャフォールド血栓症（ARC定義）の発生は認められなかった。

また、OCTを用いた観察では、BVS留置部位の血管内腔は2年間にわたり安定して維持されること、BVSは想定されていたとおり吸収が進んでいること、血管内膜の過形成は最低限に留まっていることが確認された。

以上の検討からvan Geuns氏は、「BVS留置2年後のMACEの発生率は6.8％と低く、金属製のプラットフォームを持つ従来のエベロリムス溶出性ステントの治療成績と同等であった。また、BVSは想定通り吸収が進んでいるが、BVS留置領域の血管内腔は安定して維持されていた」と結論した。

ディスカッサントである米国University Hospitals Case Medical CenterのMarco Costa氏は、BVSでは留置後にデバイスが破損するリスクがあることを指摘しつつも、「その有効性と安全性は優れており、いまや薬剤溶出性の金属製ステントとの直接比較試験を行うときである」とコメントした。

出典　NM online 2011.11.19
版権　日経BP社

＜関連サイト＞
生体吸収性ステント

生体吸収性エベロリムス溶出ステント

生体吸収性スキャフォールド（BVS）

ABSORB試験

生体吸収性ステントの安全性

 溶けて消えるDES

＜番外編＞
オルメサルタンは血漿中ATⅡを低下させる！？
http://yaplog.jp/hurst/archive/206
＜私的コメント＞
一般的にARBは血漿中ATⅡが上昇するはずです。
オルメサルタン→血漿中ATⅡ↓のメカニズムを知りたいところです。

＜きょうの一曲＞　ゴルトベルク変奏曲
Glenn Gould, Goldberg Variations, 1981
http://www.youtube.com/watch?v=zpx6hJZ0-9o&feature=related

読んでいただいて有り難うございます。
コメントをお待ちしています。
その他
「葦の髄」循環器メモ帖 http://yaplog.jp/hurst/
（「葦の髄から循環器の世界をのぞく」の補遺版）
ふくろう医者の診察室　http://blogs.yahoo.co.jp/ewsnoopy
（一般の方または患者さん向き）　
井蛙内科/開業医診療録（4）2009.10.16～
http://wellfrog4.exblog.jp/
井蛙内科/開業医診療録（３）～2009.10.15
http://wellfrog3.exblog.jp/
井蛙内科/開業医診療録（２）2008.12.10~
http://wellfrog2.exblog.jp/
井蛙内科/開業医診療録～2008.5.21 http://wellfrog.exblog.jp/　
（内科医向き）
「井蛙」内科メモ帖
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感染性心内膜炎の手術のタイミング

戯れ言たれる侏儒 — 2012-01-30T00:00:00+09:00

感染性心内膜炎はいつ，どのように手術を決断するか
“その患者は以前から大動脈弁の病気があり，心不全の治療が施されていた。あるときから不規則な発熱が見られ，夜になると発熱し，胸の痛みを訴え，落ち着きがなくなり，憔悴した。数日後には，次々と塞栓症状が見られるようになった。片麻痺，脾臓辺りの痛み，背部痛と血尿が出現した”

◇

これは，1885年William Oslerが行った有名な講義Gulstonian lectureの一節で，典型的な感染性心内膜炎の1症例を紹介しています。
当時，この疾患が感染によるものかどうかさえはっきりせず，有効な治療法はなく，ほとんどが死に至ったとされています。
その後，病因が解明され，抗生物質が普及し，ようやく有効な治療が可能となります。
さらに心エコーをはじめとしたさまざまな診断技術が導入され，外科的治療も開始されます。
しかし，感染性心内膜炎では今なお高い死亡率が報告されています。
ここでは，感染性心内膜炎治療の現況，特に外科手術の有用性を検討してみます。

今月の症例
60歳，女性。倦怠感と発熱を主訴に受診。
現在は軽労作でも強い息切れが認められる。
血液検査では，白血球数が2万2,000/μLと著明に上昇。心臓超音波検査では，心拡大はなく，心機能も正常だが，重度の大動脈弁逆流と，直径12mmの疣贅の付着が認められる

今なお高い入院死亡率，手術は有効か
本症例は心不全〔ニューヨーク心臓協会（NYHA）心機能分類Ⅲ度〕を合併した感染性心内膜炎と考えられます。
まずは血液培養で起炎菌を同定し，抗生物質療法を中心とした内科的治療を行うことになります。

では，死亡率や重篤な合併症の発症率はどの程度あるのでしょうか。
国際共同研究（ICE-PCS）が，2,781例を対象に前向きコホート研究を報告しています（Arch Intern Med 2009; 169: 463）。
彼らの報告では，感染性心内膜炎全体の入院死亡率は現在でも17.7％と高く，5～6人に1人が命を落としていることになります。
重篤な合併症の発症頻度も高く，脳梗塞が16.9％，それ以外の塞栓症が22.6％，心不全が32.3％，心内膿瘍が14.4％です。
多くの症例で経過中に外科治療が必要となり，約半数（48.2％）で手術が行われています。
　
本症例では手術は必要でしょうか。
手術の有効性については，手術治療群と内科治療群の治療成績を比較した7件のpropensity score解析がこれまでに報告されています。
そのうちいくつかの報告で，初回入院中の手術治療により死亡率が低減することが示されています。
最初の報告であるVikramらの513例を対象とした後ろ向き研究では，手術治療群で急性期の生存率が明らかに良好でした（図）。

さらに彼らは，中等度以上の心不全を合併した症例で，特に外科治療の有用性が高いと報告しました。
また，ICE-PCSが行ったこれまでで最大規模の解析でも，手術により11.2％の死亡率軽減効果があると報告されています（Circulation 2010; 121; 1005）。
こちらでは弁周囲の膿瘍や全身の塞栓症，黄色ブドウ球菌感染症がある場合に手術の有用性が高いと報告されています。
ただ，必ずしもすべての報告で統一した見解が得られているわけではありません。
　
こうした報告を受けて，2009年の欧州心臓病学会（ESC）ガイドラインでは外科手術の適応として，心不全，全身塞栓症の予防，感染のコントロールの 3つを挙げています。
本症例でも心不全があり，さらに10mm以上の大きな疣贅があるため，外科治療を積極的に考慮すべきであると考えられます。

なお，心不全に関しては，前述のICE-PCSからの最新報告（JAMA 2011; 306: 2239）で，特に重度の心不全症例で手術の有用性が確認されています。

議論の残る手術のタイミング
では，すぐに手術を行った方がよいのでしょうか。
手術に踏み切るタイミングはさらに議論の残る課題です。
通常，感染性心内膜炎ではプロトコルに沿った 2～6週間の抗生物質投与が行われます。
手術のタイミングには，抗生物質投与を完了させてから行う非活動期手術と，完了を待たずに手術を先行する活動期手術に分けられます。

手術時期を早めることで成績は向上するのでしょうか。米国胸部外科学会レジストリーによる1万9,543件の解析では，活動期手術は非活動期より死亡率が高い（オッズ比2.00）ことが示されています〔J Thorac Cardiovasc Surg（JTCS） 2011; 141: 98〕。
またDavidらの活動期手術383例の15年成績では，感染の再燃が14％，再手術が30％に見られ，生存率は44％と低く，術後成績は決して良好とはいえません（JTCS 2007; 133: 144）。
さらにThunyらは，活動期心内膜炎の中でも診断から7日以内の早期手術は，それ以降の手術と比べて，感染の再燃が有意に高くなるとしています（Eur Heart J 2011; 32: 2027）。

では，心不全と感染のコントロールができるまで，手術を行うべきではないのでしょうか。
手術を遅らせた場合，保存的には心不全や感染のコントロールができず，死亡してしまう危険性も考えられます。
しかし，こうした死亡例は前述の報告では対象に含まれていません。
このような場合に早期に外科的に介入することで救命できるでしょうか。

そこで，こうした手術非施行例も含めた早期手術プロトコルと保存的プロトコルを比較したpropensity score解析がわが国から報告されています（JTCS 2011; 142: 836）。
そこでは，心内膜炎関連死亡やイベント回避において，2週間以内に手術を行った方が治療成績は良好であったと報告されています。
また前述の Thunyらは，対象を重症度の最も高いグループに限定すれば，早期手術は後期手術より明らかに死亡率が低かったとしています。
これらの結果は，特に内科的に心不全や感染のコントロールが難しい症例で，早期に手術に踏み切ることで治療成績を改善できる可能性が示されています。
このように，早期手術では高い手術侵襲や感染再燃が危惧され，一方，手術を遅らせれば，内科的にコントロールができなかった場合，さらなる症状の悪化を迎えるというジレンマで，まさに苦渋の選択となるわけです。

前述のESCガイドラインでは，手術のタイミングに関する指針を提唱しています（表）。
例えば心不全では，肺水腫や心原性ショックがあり，内科治療に反応がなければ緊急手術，治療後も心不全が持続，または肺高血圧や早期僧帽弁閉鎖などにより心エコー指標が悪い場合には数日以内の早期手術を施行し，心不全がコントロールできれば待機手術の検討を推奨しています。
本症例でもまず内科的な心不全や感染の管理を試み，その反応で手術時期を検討することになります。

◇

現在の感染性心内膜炎治療は，冒頭のOslerの時代とは大きく様変わりしています。
中でも抗生物質の導入は，治療成績を大きく改善しました。
ところが，外科的治療が本格的に導入された最近20年間の治療成績はそれほど改善していないとの報告も見られます。
感染性心内膜炎に対する外科的治療は，その適応やタイミングについて，いまだ明らかにされていないことが多く残されています。

出典　 Medical Tribune 2011.11.22
版権　メディカルトリビューン社

＜番外編＞
「コ・メディカル」使用しないで…英語では“喜劇的”と誤解も？　日本癌治療学会
■日本癌治療学会理事長の西山正彦氏は1月25日，学会発表などの場で「コ・メディカル（コメディカル）」ではなく，個別の医療専門職名を使用するよう会員向けに通知した。今年（2012年）秋の第50回学術集会から，このルールが適用されるという。
学会では「コ・メディカル」が“comedy”の形容詞と誤解される可能性などを指摘している。
■コ・メディカルという用語が登場する前は，英語のパラメディック（paramedic，paramedical staff）との呼称が用いられていたようだ。
しかし，その後，チーム医療を推進するための意識向上を図る「共同」や「仲間」を意味する英語の接頭辞を付けた和製英語として提唱され，特に日本の医療関係者の間では広く知られる用語となった。
しかし，同学会は，
（1）意味する職種の範囲が不明確，
（2）Comedy（喜劇）の形容詞（comedical：通知原文ママ）と解釈される場合があり，和製英語としても不適切，
（3）「医師とそれ以外」といった上下関係を暗示させすべての医療人が対等に参画することが原則のチーム医療の精神に反するなどの問題点がかねてより指摘されている
－として，今後この用語を使用しないことを決めたという。
出典　 MT Pro 2012.1.27
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最初は「ごもっとも」と思いましたが、「通知原文ママ」がひっかかりました。
ちょっと考えたら comedical という言葉は英語にはなく、comicやcomicalがcomedyの形容詞です。
ちょっと「笑え」ました。

コ・メディカル
http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%B3%E3%83%BB%E3%83%A1%E3%83%87%E3%82%A3%E3%82%AB%E3%83%AB

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アンチエイジング目指す高血圧研究成果

戯れ言たれる侏儒 — 2012-01-28T00:24:00+09:00

第34回日本高血圧学会でのシンポジウムの「アンチエイジング」の記事で勉強しました。
アンチエイジング目指す高血圧研究成果が明らかに
動脈stiffnessの増大や血管リモデリングといった血管の老化は，高血圧の病態と深くかかわっている。
第34回日本高血圧学会〔会長＝自治医科大学内科学講座循環器内科学部門・島田和幸教授（同大学病院長）〕のシンポジウム「アンチエイジングからみた高血圧研究」（座長＝愛媛大学大学院分子心血管生物・薬理学・堀内正嗣教授，大阪大学大学院臨床遺伝子治療学・森下竜一教授）では，アンチエイジングの視点でとらえた最先端の高血圧研究の成果が報告され，長寿遺伝子によるレニン・アンジオテンシン系の抑制，抗酸化作用を有するARB，スタチン，タウリンなどによる抗老化作用の可能性や，脈波伝播速度が全身老化の指標としても有望であることを示す報告などが注目を集めた。

Sirtuin 1遺伝子による長寿機序
レニン・アンジオテンシン系抑制が関与
長寿遺伝子として知られるsirtuin （SIRT）1による延命効果に，レニン・アンジオテンシン（RA）系の抑制が関与することが判明した。
九州大学大学院先端心血管治療学講座の市来俊弘教授らが，赤ワインに含まれるポリフェノールの一種，レスベラトロール（RSV）のSIRT1活性化機序を検討する中で明らかにした。

AT1受容体発現を抑制
SIRT1はヒストンや転写因子の脱アセチル化により抗炎症作用などを発現し，長寿をもたらす。
RSVはSIRT1の活性化を介して，多くの種で延命効果を発現する。

市来教授らは，
（1）ARBのfonsartanが高血圧自然発症ラット（SHR）の寿命を2倍に延長
（2）AT1受容体欠損マウスは長寿
—などの報告に着目。
RSVによるSIRT1活性化がAT1受容体の発現と機能に及ぼす影響を検討した。

まず，ラット大動脈由来培養平滑筋細胞（VSMC）をRSV（100μM）で刺激すると，12時間後をピークにmRNA・蛋白レベルでAT1受容体発現が有意に抑制された。
この作用はSIRT1拮抗薬のニコチナマイド添加により消失することから，SIRT1活性化を介すると推測された。
　
そこで，アデノウイルスベクターを用いて，VSMCにSIRT1を過剰発現させたところ，ウイルス量，すなわちSIRT1発現量に依存してAT1受容体発現が減少。
SIRT1活性化が，AT1受容体発現をダウンレギュレーションすることが分かった。
　
機能的にも，VSMCに空ベクターを感染させた群ではアンジオテンシンⅡ（AⅡ）刺激によりERKの活性化が生じたが，SIRT1を含むベクターで SIRT1を過剰発現した群ではERK活性化が生じないことから，SIRT1の活性化がAⅡの作用を抑制することが証明された。
　
一方，RSVはAⅡにより誘導されるインターロイキン（IL）-6 mRNA発現を濃度依存性に抑制。
これには，RSVによる転写因子CREBとNF-κBの抑制が関与していた。
　
In vivoでの検討により，RSVを投与したマウスでは，AⅡ持続注入によるIL-6産生や冠動脈周囲の線維化が抑制されることも判明した。
ヒドララジンではこうした抑制は認められず，降圧を介した効果でないことも確認された。
　
同教授は「SIRT1による長寿機序には，AT1受容体の発現減少を介したRA系抑制が少なくとも一部関与している」と結論した。
なお，今回用いられたRSV量は赤ワイン125～250瓶に相当するという。

ARB，スタチン，タウリン
幹細胞・血管内皮前駆細胞の活性化介する抗老化作用に期待
日本大学腎臓高血圧内分泌内科学の福田昇教授らは，抗酸化作用を有するARBやスタチン，抗酸化食品のタウリンなどが，血管内皮前駆細胞（EPC）の機能改善，心臓・腎臓の幹細胞増加を介して高血圧性臓器障害や血管傷害の修復を促し，抗老化作用を発現する可能性を指摘した。

“保存的再生医療”を提唱
最近，幹細胞やEPCが成人臓器にも存在し，臓器障害や血管内皮傷害を修復していることが分かってきた。
一方，高血圧や糖尿病，メタボリックシンドロームなど酸化ストレス状態では，組織幹細胞，EPCなど自己修復細胞の機能が低下，最終的に心血管疾患に至ると考えられる。
　
そこで，福田教授らはこれら自己修復細胞に着目。
高血圧性臓器障害，血管傷害における役割と，抗酸化薬，抗酸化食品による抗老化作用を解明するため検討を行った。

脳卒中易発症高血圧ラット（SHR-SP）に食塩を負荷すると，組織AⅡによる酸化ストレスによってEPC数，EPCコロニー形成能の低下や心筋幹細胞，腎髄質幹細胞〔Label-retaining cell（LRC）〕の著明な減少が認められる。
この食塩負荷SHR-SPにARBを投与すると，
（1）抗酸化薬tempolと同等にEPC数が増加（ロサルタン）
（2）EPCコロニー形成能が著明に改善（ロサルタン，バルサルタン，カンデサルタン）
（3）心筋幹細胞が有意に増加（カンデサルタン）
（4）腎髄質LRC数が有意に増加（バルサルタン）
—が判明した。

　
EPCコロニー内にはAⅡ産生系のすべての構成因子の存在が認められ，ARBによるEPC機能の改善はARBの直接作用と考えられた。
　
一方，スタチンにはpleiotropic作用が存在し，強い抗酸化作用を示す。
同教授らも，アトルバスタチンによりEPCコロニー形成能の改善，EPC数の有意な増加，酸化ストレスの有意な減少を見いだした。
　
臨床的にも，本態性高血圧症患者30例におけるロサルタンとサイアザイド系利尿薬・トリクロルメチアジドのクロスオーバー試験で，ロサルタンによる EPCコロニー形成能の有意な改善が判明（P＜0.01）。
さらに，食生活による抗老化を検討する目的で，健康ボランティアにタウリン3g/日を2週間投与したところ，酸化ストレスの有意な低下とEPCコロニー形成能の有意な改善が確認された（ともにP＜0.05）。
　
こうした成績を踏まえ同教授らは，幹細胞やEPCの修復機能の改善により心血管疾患を防ぎアンチエイジングを目指す“Conservative regenerative medicine（保存的再生医療）”を提唱しており，「高血圧患者における老化予防の観点からは，抗酸化薬であるARBやスタチン，抗酸化食品のタウリンや，今回成績は示さなかったがマグネシウムが推奨される」との見解を示した。

脈波伝播速度が全身老化の指標に
血管年齢の評価や高血圧性臓器障害の指標として上腕－足首脈波伝播速度（baPWV）が日常診療で広く応用され，その上昇が心血管疾患のリスクであることが分かってきた。
そうした中，愛媛大学加齢制御内科の小原克彦准教授らは，抗加齢ドック受診者での検討を基に，baPWVが血管老化だけでなく，全身老化の指標としても有用であることを明らかにした。

認知機能と有意な負の相関示す
老化は，老年医学的には要介護へ至るプロセスととらえられる。
小原准教授らは，抗加齢ドック受診者約1,000例を対象に，baPWVと多彩な老化指標との関連性を検討した。
　
脳血管障害，中でも小血管病とbaPWVとの強い相関が報告されているが，同准教授らも，年齢や血圧で補正後も無症候性ラクナ，微小脳出血を伴う群で，それぞれbaPWVが有意に上昇することを見いだした（順にP＜0.0001，P＝0.008）。
　
こうした成績からは，baPWVと認知機能低下との関連がうかがわれる。
　
実際，年齢，性，血圧で補正後もbaPWVは，
（1）海馬を含む側頭葉内側部萎縮の指標である側脳室下角面積で評価した萎縮の程度が高いほど有意に上昇（P＜0.0001）
（2）タッチパネル式認知機能テストの点数と有意な負の相関を示す（r＝−0.2，P＝0.0008）
—などの事実が明らかになった。
　
一方，筋肉減少症や骨塩量低下は，老年症候群や脆弱性（frailty）の重要な要因となる。
この点についてbaPWV高値は，
（1）男性では筋肉減少症の指標である体重当たりの大腿筋横断面積と有意な負の相関を示し，内臓肥満と筋肉減少症を合併するsarcopenic obesityと関連
（2）女性では骨塩量低下と関連
（3）開眼片足保持時間の低下，重心動揺の増加など立位動揺性の増大，起立性血圧変動の増加など，転倒リスクと相関
—といった知見も判明した。
また，baPWV高値が関節リウマチと関連するとの報告もあるという。
　
同准教授は，老化のプロセスは多様だが，baPWVで評価される動脈stiffnessが，要介護へと至る病態の共通要因として働いている可能性を指摘（図）。
「“人は血管とともに老いる”という言葉は，血管老化が単に寿命を決定するだけでなく，要介護の重要な決定要因でもあることを示唆している」と述べた。

出典　 Medical Tribune 2011.11.24
版権　メディカルトリビューン社

＜番外編＞
本日届いた日内会誌にKYOTO HEART Studyについての興味深い投稿がありました。
専門医部会　シリーズ：日本発臨床研究の紹介と反省点を語る
（日内会誌第101巻第1号 H24.1.10P190~196）

KYOTO HEART Study
http://blog.m3.com/reed/20090911/KYOTO_HEART_Study

高齢者高血圧の治療現場

戯れ言たれる侏儒 — 2012-01-27T00:39:00+09:00

第34回日本高血圧学会での島田和幸会長による会長講演「高齢者高血圧の研究」の記事で勉強しました。

地域医療の現場から高齢者高血圧を追究
第34回日本高血圧学会で島田和幸会長は「高齢者高血圧の研究－地域医療の現場から」と題する会長講演（座長＝高知医科大学・小澤利男名誉教授）を行った。
米タフツ大学リサーチフェローを経て，1981年以降高知医科大学（現高知大学）老年病科で10年，次いで自治医科大学で20年にわたり，高齢者高血圧にフォーカスした研究の軌跡を語り，高齢者高血圧の治療が極めて今日的な問題であることを示した。

高齢者血圧の規定因子は構造的要因が優位
高知医科大学に赴任した1980年代前半，加齢に伴う心拍出量の減少は必ずしも一様ではなく，日常活発に活動している高齢者では心拍出量は意外にも維持されていることがCirculationに報告され，生理的加齢変化の考え方に大きな変革がもたらされた。
当時提唱されたsuccessful agingの概念は，個々人の生活習慣や生活環境によって老化が左右されることを示し，島田会長にとって，従来加齢変化と考えられていた多くの現象を根本から見直す契機となった。
それにはまず，心血管系の正常加齢変化とは何かを明らかにしなければならない。
高知県の地域住民ボランティアを正常対象者として，精力的な研究が開始された。

まず，同大学の理工学系の研究者らとの共同研究を通じて生物統計学の手法を取り入れ，地域ボランティアの測定値を基に，年齢，調圧反射機能，SBP，血漿カテコールアミンの相関関係を検証。
大動脈硬化が起こると，頸動脈内の圧受容体が血管壁の張力変化を感知しにくくなり，結果として交感神経が亢進し，血圧上昇の一因となることを証明した。
すなわち高血圧の病態は，神経・液性循環調節因子よりも，心血管系が肥大し，血管が硬くなるという構造的要因が加齢とともに優位になることが明らかになった。
　
実際に健康若年者と健康老年者を比較すると，心係数や末梢血管抵抗に大きな変化は見られない。
しかし健康高齢者と高血圧高齢者を比較すると，後者で末梢血管抵抗係数や左室重量係数が有意に増加する。
当時，60歳以上を対象とした研究はほとんどなく，一連の成果をHypertensionに報告すると，“much needed data”と高い評価を受けた。

同会長は，高齢者高血圧の研究について「高齢者の究極のテーマは，老いてなおいかに健やかさを保つかであり，心拍出量が何％低下したかではなくて，最大の関心は脳卒中にだけはなりたくないということだ」と指摘。研究のフォーカスは，高齢者高血圧による臓器障害，特に心疾患以上にQOLに深刻な影響をもたらす脳血管障害となった。
同会長は，MRIを導入して高血圧の高齢者における無症候性脳血管障害の定量的な解析を開始した。
この試みは全国でも初の試みであり，同時にこの時期，24時間血圧計が臨床で使えるようになったため，いち早く血圧日内変動と脳血管障害の関連を追究し，dipper，non-dipperの概念を提唱。
ラクナ梗塞の数は夜間の血圧降下が少ないnon-dipperで有意に多いことを1992年にHypertensionに報告。「
脳卒中は夜間の血圧低下によって発症する」という当時の定説を覆した。

1991年に自治医科大学に赴任後は，日本各地で地域医療に従事する同大学出身者と連携して，高齢者高血圧と脳卒中の関連をさらに広範に追究していった。

超高齢者，要介護老人の降圧治療をどうするか
当時，兵庫県淡路島の診療所に在勤していた苅尾七臣氏（現自治医科大学循環器内科主任教授）は，島田会長との共同研究を通じて，夜間の血圧が過度に低下するextreme-dipperもnon-dipperと同様に無症候性脳血管障害が増加していることを報告。
その後，起床直後に血圧が急上昇する morning surge群で無症候性脳梗塞の頻度が有意に高い（P＝0.02）ことを見いだし，同会長と共著でCirculationに報告した。

これらの長年にわたる先駆的な研究の蓄積から，現在は外来以外の血圧が重要であることが周知となっている。自治医科大学関連グループが約1,000例の高血圧患者で外来血圧と家庭血圧を調べたところ，外来・家庭のいずれでも高血圧の範ちゅうに入る例が38％，外来血圧のみ高い白衣高血圧が18％，外来は正常だが家庭血圧が高い仮面高血圧が23％，いずれの血圧も正常値を示すものが21％だった。
同会長は現在，約2万例の高血圧患者を対象とする前向き観察研究HONEST studyを進めており，降圧薬の投与を開始した症例で外来血圧と家庭血圧を測定し，心血管イベントの発症との関連を調べている。
同会長は同試験の意義について，現在の診療形態において家庭血圧をどう理解し臨床に組み込むか，示唆となる研究と位置付ける。
　
心血管イベントの予防のために，高齢者高血圧をどう治療すべきか。
最近，米国心臓病学会財団（ACCF）／米国心臓協会（AHA）指針は，80歳以上でもSBPは140mmHg未満とするが，忍容性を考慮して140～145mmHgも許容される。
同時にgeneal health conditionもサポートすべきとした。
同会長は，これは非常に重要なメッセージであるとして，「地域医療にとって切実な問題である超高齢者や要介護老人の降圧治療をどうするかなど，定量的なルールを明確にすべき問題は少なくない」と結んだ。

出典　Medical Tribune 2011.11.12
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女性HDL-C値と心房細動発症リスク

戯れ言たれる侏儒 — 2012-01-26T00:59:00+09:00

女性のHDL-C低値で心房細動発症リスクが有意に増大
東北大学循環器内科教授・下川宏明　
Circulation Journal編集長のコメント
大規模な健康診断データを利用した本研究において，HDL-Cの低値が女性でのみ，心房細動発症の危険因子であることが示唆されました。
LDL-C高値では逆相関も示唆されたことから，このcholesterol paradoxに関する今後の検証が期待されます。

脂質値と心房細動発症の関係は未確立
心房細動の患者数は2000年の時点で約72万人に上り，増加傾向は今後も続くと指摘されている。
そうした中，高血圧，糖尿病，心不全や冠動脈疾患が発症に関与することが明らかになり，血圧や血糖など動脈硬化性疾患危険因子の管理が，心房細動の発症予防にもつながることが分かってきた。
一方，脂質代謝に関しては心房細動発症との関係が十分に明らかにされていなかった。
そこで，新潟大学第一内科循環器学分野の渡部裕氏らは，住民健診のデータから脂質代謝と心房細動発症リスクの関係を検証した。
その結果，女性におけるHDLコレステロール（HDL-C）低値では心房細動発症リスクが上昇していた。
一方で，LDLコレステロール（LDL-C）高値では発症リスクが低下傾向にあるなど，脂質代謝全般での一貫した結果は示されなかった（Circ J 2011; 75: 2767-2774）。

LDL-C値では予想と相反する結果に
渡部氏らの調査は，新潟県内の住民健診に基づいたもので，県内約25万人の健診データのうち，1996～98年（登録時点）に空腹時血糖値を測定しており，それ以降2005年までに1回以上毎年連続して健診を受診した者を対象に解析した。
また，登録時点での心房細動既往例や，ペースメーカ植え込み例，脂質異常症治療薬服用例は除外した。
　
解析対象は2万8,449例で，平均年齢は59歳，女性が約65％（1万8,644例）を占めた。
追跡期間の4.5年間で265例（全体の0.9％）が心房細動を発症。年齢調整後の発症率は2.07/ 1,000人・年で，女性の1.39/1,000人・年に対して男性では3.28/1,000人・年と高率だった。
　
動脈硬化性疾患ガイドラインに準じた脂質基準値で心房細動発症率との関係を見たところ，総コレステロール（TC）値220mg/dL未満群に比べて 220mg/dL以上群では心房細動発症率が有意に低かった（P＝0.001）。また，LDL-C値140mg/dL未満群に比べて140mg/dL以上群では有意に発症率が低かった（P＝0.004）。
しかしLDL-C値については，降圧薬服用例や糖尿病，冠動脈疾患患者を除いた解析では有意差が示されず，LDL-C低値による心房細動発症リスクの上昇には他の危険因子も影響していることが示唆された。
同氏は，心血管疾患の危険因子として確立されているLDL-C高値が心房細動発症リスクにも関係すると推測していたが，結果はそれに反するものだった。
これまでの報告でもLDL-C値と心房細動発症リスクの関係について一貫した答えが得られていないため，同氏は，この解析のみから結論を導くことはできないと強調する。
しかし，ある程度確立した知見としてLDL-C低値と脳出血リスク上昇も示されていることから，「LDL-Cには適正値があり，高値がすべての心血管リスクの上昇に結び付いているわけではないのではないか」と考察している。

HDL-C値，女性で強い相関示すが男性で認めず
HDL-C値については，40mg/dL以上群に比べて40mg/dL未満群で有意に発症率が高くなっており（図），この両群間の差は，降圧薬服用例や糖尿病，冠動脈疾患患者を除いた場合にも認められた。
一方，トリグリセライド（TG）値については150mg/dL以上群と150mg/dL未満群で同等の発症率だった。

　
さらに，男女別で脂質値と心房細動発症リスクの関係を見たところ，女性ではHDL-C 40mg/dL未満群のハザード比（HR）が2.86で40mg/dL以上群に比べて有意なリスク上昇〔95％信頼区間（CI）1.49～5.50〕が示されたが，男性ではHR 1.35（95％CI 0.77～2.38）で有意差は示されなかった（表）。

　
渡部氏は，HDL-C値の低下に伴う心臓への悪影響や，抗炎症薬やスタチンによる心房細動の進展抑制の報告もあることから，今回の解析で示された HDL-C低値と心房細動発症リスク増大の関係については，ある程度一貫性のある成績であると考察している。
ただし，脂質値と心房細動発症の関係については不明な点も多く，今回の調査はあくまでも1つのコホートで示された結果であり，治療介入がリスク低下につながるかどうかは新たな知見が必要と慎重な解釈を促している。
出典　 Medical Tribune 2011.12.22
版権　メディカルトリビューン社

＜私的コメント＞
このサイトhttp://mtpro.medical-tribune.co.jp/mtnews/2011/M44511021/で紹介された「研究者の横顔」もちょっといいですね。

アンジオテンシンⅡタイプ1受容体ワクチン

戯れ言たれる侏儒 — 2012-01-25T00:35:00+09:00

SHRで降圧効果と腎保護作用を確認
アンジオテンシンⅡ（AⅡ）ワクチンの効果を検証する第Ⅱa相試験の結果が2008年にLancetに報じられ，特に早朝から日中での有意な降圧効果が明らかになった。
しかし，降圧作用の機序や腎障害に対する効果など不明な点が多い。慶應義塾大学腎臓内分泌代謝内科（伊藤裕教授，篠村裕之准教授）のグループは，AⅡタイプ1（AT1）受容体ワクチンの高血圧自然発症ラット（SHR）への効果を検証。
降圧効果だけでなく，腎保護作用も確認。
3回接種で約半年間効果が持続することが判明したと，同グループの畔上達彦氏が第34回日本高血圧学会〔会長＝自治医科大学内科学講座循環器内科学部門・島田和幸教授（同大学病院長）〕で報告した。

3回接種が至適，効果は約半年持続
検証は，AT1受容体ワクチンの降圧効果と腎保護効果の解析，至適接種回数と降圧の機序，同ワクチンの長期効果の3局面で行った。
　
まず，AT1受容体第2細胞外ループの181～188アミノ酸にシステインを付加し，キャリア蛋白質KLHと結合させた。さらにフロイントアジュバントを加えて，AT1受容体ワクチンを作製。
また，無処置のSHR以外の全群に，18～21週齢にかけてNO合成酵素阻害薬L-NAMEを投与，高血圧・腎症モデルとした。
これらのSHRを，L-NAMEのみ投与のコントロール群，4週齢，6週齢，8週齢にワクチンを皮下接種したワクチン群，KLHのみ接種したvehicle群，ヒドララジン投与群，カンデサルタン投与群の5群に分けた。
降圧薬は，ワクチン接種群と同等の血圧を維持するよう用量を調節した。
　
SBPは，9週齢以降，コントロール群，vehicle群と比べてワクチン群，降圧薬投与群では有意に低下した（P＜0.05）。
尿蛋白は，コントロール群，vehicle群で著明に増加したが，ワクチン群，カンデサルタン群で抑制された。
ヒドララジン群では，上記2群と同等の血圧を維持したが，尿蛋白抑制効果は認められなかった。
また，糸球体スリット膜蛋白ネフリンとポドシンの発現を蛍光免疫染色で検討したところ，ワクチン群とカンデサルタン群でいずれの蛋白質も発現量が有意に増加していた。
　
次いでワクチン接種回数を1，3，6回とし，降圧効果と抗体機能を評価。1回接種では有意な降圧効果は得られず，3回接種群で10週齢以降に血圧が有意に低下。
6回接種でもほぼ同等の結果が得られた。
抗体価も3回接種，6回接種でほぼ同等の良好な上昇を示した。
抗体機能を評価するため，vehicle 群，ワクチン群の尾静脈からAⅡを投与したところ，vehicle群では注射後著明に血圧が上昇したが，ワクチン群では血圧上昇は抑制された。
ラットの培養血管平滑筋細胞にvehicle群の血清IgG，ワクチン群の血清IgGをそれぞれ添加した後，AⅡを投与した実験では，ワクチン群の血清IgG投与でのみ，細胞増殖に関与する細胞外シグナル調節キナーゼ（Erk）のリン酸化が抑制された。
　
ワクチン群とvehicle群を約1年にわたり追跡した結果，ワクチン群の降圧効果は接種後約半年間持続し，抗体価は10～14週齢でピークに達した後，半年～1年で漸減した（図）。

畔上氏は一連の実験結果から，「AT1受容体ワクチンにより，高血圧だけでなく腎障害の予防効果も期待できるのではないか」と述べた。
出典　Medical Tribune 2012.11.24
版権　メディカル・トリビューン社