葦の髄から循環器の世界をのぞく

きょうは高尿酸血症を勉強しました。

尿酸の専門家には失礼な言い方ですが、循環器領域では高脂血症の中の「中性脂肪」と同様に地味な領域でした。
中性脂肪はメタボリックシンドロームの概念の普及とともに一躍檜舞台に踊り出ました。
一方、高尿酸血症はCKDとともに表舞台に出たでしょうか。
しかし、CKDの中での高尿酸血症の位置づけは相変わらず地味です。
意義が今一つはっきりしないからです。
私の勉強不足のためか高尿酸血症がメタボリックシンドロームと関連があるといっても、どのような形で関与しているのかはっきりしません。

第72回日本循環器学会総会・学術集会ファイアサイドセミナ-
高血圧患者の臓器保護のために高尿酸血症をどう管理するか
尿酸は直接的に血管を障害することが近年の研究において明らかになった。
また高血圧に高尿酸血症を合併した場合，心血管イベント発症の危険性が増すことも判明しているため，心血管保護，腎保護の観点から高尿酸血症治療の重要性が高まっている。
　
座長は東京慈恵会医科大学腎臓・高血圧内科教授の細谷龍男氏。

演題1
心・腎・血管保護を目指して
尿酸トランスポーター制御による高尿酸血症の治療戦略―
鳥取大学大学院医学系研究科再生医療学部門 教授　
久留 一郎 氏
尿酸トランスポーター（URAT1）活性亢進から排泄低下型高尿酸血症が発症
高血圧患者は高尿酸血症を合併しやすいことが知られているが，その主因としては，腎臓からの尿酸排泄が低下するために生じる高尿酸血症（排泄低下型高尿酸血症）であると考えられている。

排泄低下型高尿酸血症の発症には，尿酸トランスポーター（URAT1）の活性亢進が密接に関係している。
URAT1は腎近位尿細管に局在し，尿酸の再吸収に関与していることが明らかになっている。
したがってURAT1の活性亢進は尿酸の再吸収を促進し，高尿酸血症の発症につながると考えられる。
久留氏は「高血圧では神経体液性因子の活性化やインスリン抵抗性がURAT1の活性を亢進し，それにより排泄低下型高尿酸血症が引き起こされる」と想定している。
同氏の検討では「高血圧に合併する高尿酸血症の65％は排泄低下型である」という。

高尿酸血症は腎・心血管障害の独立した危険因子
高尿酸血症が痛風発症の独立した危険因子であることはよく知られている。
最近では，これが腎障害の危険因子であることも明らかになってきた。
わが国の観察研究の結果からは， IgA腎症患者では血清尿酸値が7.0mg/dL以上，健常者では8.5mg/dL以上で，腎不全発症の独立した危険因子になることが示されている。また，台湾における介入研究の結果からは，高尿酸血症を治療すると，血清尿酸値が低いほど腎機能低下を抑制できることが示されている（図1）。

　
高血圧合併高尿酸血症は，さらに，心血管障害と密接に関連することも明らかになってきた。
複数の大規模な観察研究の結果を踏まえると，血清尿酸値が男性で7.5mg/dL以上，女性で6.2mg/dL以上になると，心血管イベントのリスクが高まることが示されている（図2） 。

URAT1はヒト血管内皮や平滑筋細胞にも発現
高尿酸血症による心血管障害の機序としては，尿酸が産生される際に発生する酸化ストレスと，尿酸そのものによる血管障害の2つの可能性が推測される。
このことを検証する目的で，久留氏は高血圧自然発症ラットを用いた実験を行った。
その結果，内頸動脈結紮により生じる内膜増殖が尿酸降下薬の前処置により抑制された。
また，血管平滑筋の培養実験において，添加した尿酸濃度に依存した増殖の促進が認められた。

最近ではURAT1はヒトの血管内皮や平滑筋細胞にも発現していることが報告されている。
またKangらはヒト血管内皮や平滑筋細胞のURAT1を介して尿酸の取り込みが亢進すると炎症が誘導されること，また，この炎症はURAT1阻害薬により抑制されることを示している。
同氏も，高尿酸血症群では正常尿酸群に比べて血管内皮機能が有意に低下しており，内皮機能と血清尿酸値との間には有意な負の相関が認められることを臨床でも確認している。
また，尿酸降下薬により血清尿酸値を低下させると，内皮機能は改善し，血清尿酸値の低下幅と内皮機能の改善には有意な正相関が見られることを認めている。
　
以上から同氏は「尿酸はURAT1を介して血管内皮や平滑筋細胞に取り込まれ，血管の炎症を惹起し，内皮機能障害から動脈硬化を促進することで心血管イベントに関与すると考えられる」と述べた。

URAT1阻害作用により腎・心血管保護作用も発揮するベンズブロマロン
高血圧患者の血清尿酸値の管理については，日本痛風・核酸代謝学会により「6-7-8の原則」（2002年）が提唱されている。
すなわち，痛風性関節炎の発症抑制を期待するのみならず，腎・心血管障害のリスクの減少も考慮するならば，血清尿酸値管理の目標は5.0~6.0mg/dLとし，尿酸値が7.0mg/dL以上8.0mg/dL未満であれば生活習慣を改善しながら経過観察し，8.0mg/dL以上になれば治療開始を考慮するというものである。
　
降圧薬のなかには血清尿酸値がわずかに下がる薬剤もあるが，これら単独で血清尿酸値の良好なコントロールを得ることは容易ではない。
そこで尿酸降下薬を併用することになるが，この場合は，前述のように高血圧合併高尿酸血症の65％は排泄低下型であることから，これを是正する作用のあるURAT1阻害薬ベンズブロマロンを用いることが望ましい。
　
ベンズブロマロンは臨床血中濃度でヒトのURAT1を強力に阻害し，尿酸の細胞内取り込みを抑制して，尿酸排泄を促進することが認められている（図3）。

最近の検討から，ベンズブロマロンは尿酸生成抑制薬であるアロプリノールに比べ，血清尿酸値の低下作用のみならず，血管内皮機能の改善作用にも優れることが示されている。
　
久留氏は「高血圧合併排泄低下型高尿酸血症の治療で腎・心血管障害のリスク軽減まで視野に入れるならば，ベンズブロマロンは第1に選択されてしかるべき薬剤といえる」と結んだ。

演題2
高血圧における高尿酸血症の実態と課題
独立行政法人国立病院機構九州医療センター高血圧内科 科長　土橋 卓也 氏
男性のみならず女性でも心血管疾患のリスクとなる高尿酸血症
土橋氏はこの10年来，自施設における高血圧外来患者の実態を，種々の臨床指標を用いて多角的に調査している。今回の発表で同氏は利尿薬および尿酸降下薬服用者を除く1,067例（男性461例，女性606例）を対象に，高尿酸血症の実態について解析した成績を報告した。
　
それによると，平均血清尿酸値は男性6.4mg/dL，女性5.0mg/dLで，7.0mg/dL以上の高尿酸血症を呈した例は男性の34.1％，女性の6.6％と，特に男性において高率であった。
しかし，疫学研究に基づき，血清尿酸値が心血管疾患に対するリスク閾値であると考えられている男性7.5mg/dL，女性6.2mg/dLの値を超える例は男性23.0％，女性16.0％と，女性においても決して少なくない頻度であることが示された。
　
1,067例の血清尿酸値の規定要因を多変量解析した結果では，尿酸クリアランス（CUA）が圧倒的に強い規定因子（partial r=?0.63）であり，次いで性別（男性であること），尿中食塩排泄量が大きい，年齢が若い，BMI値が高いなどの因子が関与していることが明らかになった。

メタボリックシンドロームを背景とする高尿酸血症も多い
 男性≧7.0mg/dL，女性≧6.2mg/dLを高尿酸血症とすると，高尿酸血症は男性157例，女性97例の計254例であった。
その背景因子を非高尿酸血症群と比較すると，年齢が若い，BMI値が高い，中性脂肪が高い，HDLコレステロール値が低い，血清クレアチニン値が高い，などの特徴を有していた。
さらに尿酸動態に関しては，尿酸産生量（EUA），CUA，CUA/Ccr比がいずれも低値であった。
　
また日本痛風・核酸代謝学会の「高尿酸血症・痛風の治療ガイドライン」に則り病型を診断すると，尿酸排泄低下型（CUA＜6.2mL/minあるいはEUA＜0.48mg/kg/h）が全体の92.1％を占めるという結果が示された。
　
土橋氏は「高血圧合併高尿酸血症患者は，他の代謝異常や臓器障害も有していることが示唆される」という。
そこで同氏は，ウエスト周囲径を測定した高尿酸血症患者287例について，メタボリックシンドローム（MetS）の頻度を検討した。
その結果，男性では39.3％，女性では18.2％がMetSであった。
また，MetSの有無別で高尿酸血症の頻度を見ると，男性MetS患者では50.0％，女性MetS患者では6.7％が高尿酸血症患者であった（図1）。

降圧治療では尿酸値への影響を考慮して薬剤を選択
土橋氏らの施設の高血圧外来患者における血圧管理状況を見ると，日本高血圧学会による「高血圧診療ガイドライン（JSH2004）」が推奨している降圧目標値＜130/85mmHgの達成率は全体で34.0％，＜140/90mmHgまで閾値を上げても達成率は72.5％であった。
しかも，これら達成例の多くが，単剤ではなく多剤の降圧薬の併用例である。
　
3剤以上の降圧薬を用い，血圧コントロールに苦慮している症例の背景因子を検討すると，MetS型のプロファイルを持つことが多いことが示されている。
高血圧合併高尿酸血症でも，MetS型のプロファイルを持つものは血圧コントロールに苦慮することが想定されるが，そこで留意が必要なのが，降圧薬による高尿酸血症への影響である。
　
主要降圧薬の血清尿酸値に及ぼす影響については，長時間作用型Ca拮抗薬やACE阻害薬，α遮断薬，ARB（ロサルタン）は尿酸値を低下させ，利尿薬とβ遮断薬は尿酸値を上昇させることが知られている。
したがって，高血圧合併高尿酸血症における降圧治療では，まず，Ca拮抗薬やACE阻害薬，α遮断薬，ロサルタンなどを優先して選択するのが原則であるが，降圧目標の達成のためには少量利尿薬の併用も必要である。
この場合，血清尿酸値が心血管疾患のリスク閾値を超えるようなら，尿酸降下薬の使用を考慮することになる（図2）。

　
同氏は「尿酸降下薬の選択では，高尿酸血症が尿酸排泄低下型か尿酸産生過剰型かの病型分類を的確に行い，前者であれば排泄促進薬を，後者であれば生成抑制薬を選択することが重要である」という。
実際に同氏の検討では，生成抑制薬投与中で排泄低下が疑われた例において排泄促進薬のベンズブロマロンに切りかえたところ，UUA/Ucrの増加を伴った血清尿酸値の著明な低下を認めている。
前述の同氏の調査で，高血圧に合併した高尿酸血症の92.1％が排泄低下型であったことを考慮すると，ベンズブロマロンの有用性は極めて高いといえる。

利尿薬の有用性を踏まえて尿酸値も十分に管理する
降圧に対する利尿薬使用の有用性についてはALLHAT試験等で十分示されている。
Ca拮抗薬とACE阻害薬またはARBの併用でも十分な降圧が得られないとき，少量の利尿薬の併用が奏効することが多い。
しかしながら，利尿薬は脂質や糖，尿酸代謝に影響があるため，前述の高血圧合併高尿酸血症に対する降圧薬の選択では，最も臨床医を悩ませる問題となっている。
　
実際，高齢者の収縮期高血圧を対象に，利尿薬を基礎薬とした降圧治療の有用性を証明したSHEP試験において，尿酸値が1mg/dL以上上昇した群では，冠動脈イベントの発症リスクを抑制できないことが報告されている。
また，対象の多くで利尿薬が併用されたLIFE試験においても，ロサルタン群ではβ遮断薬のアテノロール群に比し尿酸値が0.5mg/dL低く，この尿酸値の差が両群間に見られた1次エンドポイントの差の29％に寄与していると報告されている。
　
土橋氏の施設でも，利尿薬の使用頻度は高血圧患者全体の9.5％，3剤併用症例に限っても27.8％にとどまっている。
　
利尿薬の使用に際してはマイナス面が強調されすぎる印象があるが，食塩摂取量の多い日本では血圧の厳格なコントロールのために少量利尿薬の使用が必要不可欠と考えられる。
利尿薬使用により尿酸値が上昇した場合は，病型にあった第一選択薬として排泄促進薬であるベンズブロマロンが適切と考えられる。
同氏は「今後, 高尿酸血症に対する介入試験を行い，心血管疾患予防を目的とした尿酸管理に関するエビデンスを確立する必要がある」と述べて講演を終えた。

出典　Medical Tribune　2008.6.19
版権　メディカル・トリビューン社

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メタボリックシンドロームで心房細動発症リスクが増大
心房細動の危険因子として加齢，男性，高血圧，糖尿病および肥満が従来知られている。
今回，新潟県の地域住民対象の前向きコホート研究「The Niigata Preventive Medicine Study」から，メタボリックシンドロームの因子が重積するほど心房細動の発症リスクは増大することがCirculation（2008; 117: 1255-1260）に報告された。

因子が重積するほど心房細動発症リスクが増大
このコホート研究は，20数年前から新潟県の健康診断事業の結果を収集，分析を行っている新潟県成人病予防協会の活動結果の一端であり，心房細動を発症していない地域住民2万8,449人を対象に，メタボリックシンドロームと心房細動との関連を検討したもの。
同シンドロームの診断には米国コレステロール教育プログラム（NCEP）-ATP IIIの診断基準に加え，糖尿病が心房細動の強い危険因子であることから，将来の糖尿病，冠動脈疾患，さらに死亡の予測感度と特異度を最大限にするために耐糖能異常（IGT）については基準値を100mg/dL以上に下げた米国心臓協会/米国立心肺血液研究所（AHA/NHLBI）の診断基準も用いられた。
　
その結果，同シンドロームはNCEP- ATP IIIでは3,716人（13％），AHA/NHLBIでは4,544人（16％）が診断された。平均観察期間4.5年の間に265人が心房細動を発症。
年齢と性を調整した多変量解析では，いずれの診断基準によっても同シンドロームと心房細動との有意な関連が確認され，心房細動発症に対するハザード比はNCEP-ATP IIIが1.88，AHA/NHLBIが1.61であり，また，因子が集積するほどハザード比は高く（図），心房細動発症リスクが増大することがわかった。

低HDLコレステロールも危険因子に
メタボリックシンドロームの各因子と心房細動発症との関係を検討すると，高トリグリセライド（TG）血症を除く，肥満，高血圧，低HDLコレステロール（HDL-C）血症，IGTがリスクを有意に増大させ，年齢・性を調整した発症に対するハザード比は肥満1.64，高血圧1.69，低HDL-C血症1.52，IGT1.44（NCEP-ATP III）/1.35（AHA/NHLBI）だった（図）。

また，NCEP-ATP IIIでは高血圧あるいは糖尿病の未治療患者での心房細動発症に対するハザード比が1.78だった。
　
同研究を実施した新潟大学第一内科（現・米バンダービルト大学内科学・薬理学）の渡部裕氏は「心房細動をいったん発症すると発症前の機能に回復させることはきわめて困難なため予防が重要であり，心房細動の危険因子を解明することが発症予防には必要」と述べている。

渡部裕氏らは，メタボリックシンドロームが心房細動の発症リスクを増大させること，また，メタボリックシンドロームの因子である高血圧や糖尿病，肥満だけでなく，低HDLコレステロール（HDL-C）血症も心房細動の危険因子であることを，地域住民対象の前向きコホート研究により明らかにした。

同氏らは，メタボリックシンドロームと心房細動の共通の病因である炎症と酸化ストレスに着目し，同シンドロームが心房細動の発症リスクを増大させるメカニズムについても迫っており，新たな治療アプローチが期待される。

シグナル伝達経路の活性化とメカニカルストレスが関与
メタボリックシンドロームの詳細な病態メカニズムはまだ明確ではないが，代謝，遺伝，環境要因が複雑に絡み合った状態と考えられている。
炎症と酸化ストレスは，こうしたプロセスに関連する共通の病因であり，心房細動の病因でもあるとされている。
　
今回の研究結果から，低HDL-C血症も心房細動発症リスクを増大させることがわかったが，このことは，高LDL・低HDL-C血症が心血管疾患の強い危険因子であり，全身の炎症と酸化ストレスに関与することからも裏づけられる。
一方，高トリグリセライド血症も発症リスクの増大に関与すると考えられるが，今回の結果では関与は認められず，そのメカニズムについては今後の研究課題であるという。
　
また，渡部氏らはこれまでの研究で，高血圧および肥満はより重症であるほど心房細動の発症リスクが高くなることを見出していることから，糖尿病や低HDL-C血症についても同様の関係が考えられる。
したがって，今回の研究でメタボリックシンドロームの保有因子数が多くなるほど，すなわち同シンドロームの病態が進行するほど心房細動のハザード比が高くなったことから，同シンドロームの病因とされる炎症および酸化ストレスの程度が強いほど，発症リスクは高くなると推察される。
これは，C反応性蛋白（CRP）値が高いほど発症リスクが高くなること，また，抗炎症薬や抗酸化薬が発症率を低下させたという他グループの研究からも示唆される。

こうしたことから，同氏は「メカニズムの1つとして，炎症と酸化ストレスに重要なシグナル伝達経路の活性化が関与していると推測される」と指摘する。
　
さらに，もう1つ考えられるメカニズムは，心房におけるメカニカルストレスである。
高血圧および肥満は心房の伸縮と拡張を引き起こし，その結果心房細動を発症しやすくすること，またメタボリックシンドロームは非弁膜症性心房細動患者の心房拡張に関係することが報告されている。
こうした器質的リモデリングは細胞内の電気生理学的変化をもたらし，結果的に心房細動を発症・持続させると考えられている。
発作中の速い心房速度は心房のリモデリングにより，頻繁で重症な発作を引き起こしうるが，これはいったん発症すると再発しやすい「AF begets AF」現象として知られている。
　
同氏は「メタボリックシンドロームが心房細動発症リスクを増大させるメカニズムとして，炎症と酸化ストレスに関与するシグナル伝達経路の活性化と心房のメカニカルストレスが考えられ，シグナル伝達経路活性度の正常化は動脈硬化性冠動脈疾患だけでなく心房細動の発症リスクも低減させることが示唆され，これは新しい治療アプローチとなる可能性がある」と期待を寄せる。

生活習慣病管理が心房細動疾患リスクを低減
近年の人口の高齢化と生活習慣の変化により，心房細動，メタボリックシンドロームはともに増加傾向にある。
心房細動は脳梗塞のリスクとなるだけでなく，心疾患やすべての死亡リスクを増加させることがわかっている。
したがって，同シンドロームによる脳卒中の発症率や死亡率の上昇は心房細動が関連していることで一部説明できる。
　
日本の心房細動発症率は欧米に比べて約半分とされており，今回の研究では同シンドロームの場合で年間1,000人中3人前後とそうでない場合の1.5倍程度であった。
今後，日本でも生活習慣病と心疾患の増加，さらに高齢化に伴い患者が増加すると考えられる。
こうしたことを踏まえ，渡部氏は「臨床医は診療科を問わず，心房細動の危険因子である高血圧や糖尿病，肥満，さらにメタボリックシンドロームといった生活習慣病の管理が将来のさまざまな疾患リスクを低減させることを常に念頭に置いて診療に当たって欲しい」とメッセージを送っている。
 
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?perpage=1&order=1&page=0&id=M41210831&year=2008

出典　Medical Tribune 2008.5.22
版権　メディカル・トリビューン社

＜コメント＞
大規模臨床試験で心血管イベントを検討するのには心房細動の有無が解析やサブ解析として必要と思いました。
「心房細動」自体がエンドポイントとなっている場合もあると思います。
近々、心臓血管研究所の山下武志先生の「心房細動」関連の講演を聴きにいく予定です。
楽しみではあります。
 

＜ｍ3関連ニュース＞
■　エムスリー、欧州市場に進出
医療情報サイト運営のソネット・エムスリーは欧州市場に参入する。
このほどドイツで約4000万円を投じて現地企業と合弁会社を設立、年内にもポータル（玄関）サイトを立ち上げる。
医師など向けにウェブを通じて医薬品情報を提供し、製薬会社の営業活動を支援する。
5年以内に年間売上高20億円を目指す。
合弁会社のメドクォーター（ミュンヘン）はエムスリーが株式の30％を保有する。
現地の製薬会社から薬の情報を医師らに提供する事業を受注し、ウェブを通じて会員の医師らに医薬品の効き目や処方の仕方、副作用などを詳しく説明する。
医師の質問も製薬会社に伝えることで、ウェブ上で双方向のコミュニケーションを構築する。(07:00)
http://www.nikkei.co.jp/news/sangyo/20080529AT1D2604G28052008.html
■　ソネット・エムスリー、大手製薬会社と米国版「ＭＲ君」でがん領域の契約締結
「Ｍ３　Ｍｅｓｓａｇｅｓ」（米国版「ＭＲ君」）、がん領域で２社目の契約を締結
ソネット・エムスリー株式会社（本社：東京都港区　代表取締役：谷村　格　ＵＲＬ：　http://www.so-netm3.co.jp　以下、エムスリー）は、１００％子会社である米国のＳｏ－ｎｅｔ　Ｍ３　ＵＳＡ　Ｃｏｒｐｏｒａｔｉｏｎ（以下、Ｍ３　ＵＳＡ社）が、米国版「ＭＲ君」である「Ｍ３　Ｍｅｓｓａｇｅｓ」での２社目の契約を締結したことを発表します。
エムスリーの米国子会社であるＭ３　ＵＳＡ社は、同社１００％子会社であるＭＤＬｉｎｘ，　Ｉｎｃ．（以下、ＭＤＬｉｎｘ社）のウェブサイト上において提供する「Ｍ３　Ｍｅｓｓａｇｅｓ」（米国版「ＭＲ君」）サービスで、がん領域において２社目となる契約を締結しました。
２社目の企業に関しては、当初より２品目で「Ｍ３　Ｍｅｓｓａｇｅｓ」を利用することが決定しております。
また契約済みの２社は、いずれも、世界トップクラスの（双方とも世界売上ランキングトップ５位に入る）製薬会社です。
http://release.nikkei.co.jp/detail.cfm?relID=188390&lindID=1
＜コメント＞
ｍ３を利用しながら「ソネット・エムスリー株式会社」の実態をよく知りません。
どこから儲けが出ているのか。
ちょっと不思議ではあります。

読んでいただいてありがとうございます。
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他に
ふくろう医者の診察室
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（一般の方または患者さん向き）　
「井蛙内科/開業医診療録（２）」
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2008.5.21～

「井蛙内科/開業医診療録」　
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～2008.5.21

があります。

昨日の続きです。

松原
ARBは局所でAⅡあるいはATⅠ受容体の働きを抑制することで結果的に動脈硬化の進展や心血管系イベントを抑えているということですね｡
また、肥満者で高まっている交感神経系の活性化をARB
が抑制するとの報告もあり､RA系と肥満が､非常に密接な関係にあることは確かだと思います｡
ただ､このような報告は､残念ながらCASE-Jにしかなく､カン
デサルタン特有のことなのかという点も踏まえて､肥満者に対するARBの基礎と臨床データを集積することが今後の課題だと思います。

光山　
肥満になると脂肪細胞でアンジオテンシノーゲンの遺伝子発現が顕著に増えることが動物実験で明らかになっていますが、CASE -Jの成績をみて､その意味が理解できました。

松原
肥満者では、脂肪細胞に顕著に発現しているアンジオテ
ンシノーゲンの量と、血中のＡⅡ濃度がリンクしていないようです｡
ですから肥満者では組織レベルのRA系は亢進していると
考えてよいのでしょうか？

光山
組織系が亢進していることを明確に示した報告はありません｡
一方､遺伝性の2型糖尿病ラットの組織を観察すると､どの組織でも必ず酸化ストレスが亢進しています｡
ですから､肥満による酸化ストレスがAT1受容体を活性化している可能性も考えられます。

小室　
最近､リガンドに依存しない受容体の活性化が注目されています｡
実際､細胞膜の状態によっても受容体は十分に活性化します｡
したがって､酸化ストレスなどによって細胞膜の状態が変われば､ＡＴ1受容体が活性化する可能性がありますし､細胞内
シグナルレベルで作用することも考えられます。

光山
例えば､eNOSをノックアオトしたマウスは組織での酸化ストレスが亢進していますが､ARBが非常によく効きます｡
CASE-Jは､酸化ストレスなどによってＡＴ1受容体が機能的に亢進しているような状態にARBがよく効くことを示しているのかもしれませんね。

松原　
確かに､酸化ストレスによって活性化したＡＴ受容体をARBが抑制した､というシナリオは理解しやすいですね。

肥満を伴う高血圧患者さんへの降圧療法
光山
それでは今までのお話を踏まえて､肥満を伴う高血圧症患者さんの降圧療法について､ご意見をうかがいたいと思います。

小室　
肥満を伴う高血圧症患者さんは､心血管系イベントを発現しやすい病態にあり､そのイベント発現にはＡⅡあるいはAT1受容体が非常に深く関係しています｡
これらを抑制するカンデサルタンのようなARBをベースとした降圧療法は､より有効だと思います。

一方､肥満の無い高血圧症患者さんでも､心血管系イベントの発現にAⅡやAT1受容体の活性化が関与しています｡
したがって､肥満を伴わない高血圧症患者さんも､単に血管を広げるだけの降圧薬より､動脈硬化を進展させる原因となるＡⅡやAT1受容体の働きを抑えるARBを用いて高血圧治療を進めていくことは非常に意義があるでしょう。
 
ACC/ＡＨＡの慢性心不全診断治療ガイドライン2005では､肥満､高血圧､喫煙といったリスク因子をもっている患者さんには積極的にＡＲＢを投与することを推奨しています｡
また､ＥＳH/ESCガイドライン2007では､糖尿病がある方ではより早期からの薬物治療が重要であるとしています(図4)｡

わが国の中高年の多くは､このようなリスク因子を多数保
有しています｡
ひとつでもリスク因子がある高血圧症患者さんにはARBを投与する､このことが将来の心血管系ｲﾝﾄを防ぐことにつながります。

松原
JSH2004では､心血管系イベントの発現リスクとして｢肥満(特に内臓肥満)｣をあげ､それに対し、ARBやACE阻害薬等のRA系抑制薬による降圧療法を推奨しています｡
CASE-では､カンデサルタンが肥満を伴う高血圧症患者さんに第一選択薬になることを明らかにし､このガイドラインの正当性を示しました。
ＡＴ1受容体の存在が明らかになってから約18年が経過しましたが､ＡⅡやＡＴ1受容体の作用は､研究が進むほど､循環器系はもちろんのこと､血管系、内分泌系など広範囲に関与していることが明らかになってきています｡
ＡⅡは血圧を維持するために誕生したホルモンと言われていますが､肥満や臓器障害といったリスク因子をもつ患者さんには､非常に危険なホルモンであることが次々と明らかになっています。
CASE-Jの成績もそうですが､ＡⅡやＡＴ1受容体の基礎研究は､ARBの必要性と重要性をさらに深めることになると思います。

光山
そうですね｡
ＲＡ系抑制薬は臨床のエビデンスから新しいことがわかり､それが基礎研究を活性化し､さらに研究が進んでいくという経過をたどっています｡
心不全に対するRA系阻害薬の有効性など、まさに臨床研究で見出され､その後､ＲＡ系の研究が非常に活発になっています。
 
CASE-Jは､肥満を伴う高血圧症患者さんに対するカンデサルタンの有効性を､日本人を対象とした臨床研究で初めて明確にした試験です｡
ＣＡＳＥ-Jが、今後臨床でARBを使う上での指針となると共に､脂肪細胞におけるRA系の関与を研究する上でも重要なデータだと考えています。
Nikkei Medical 2007.10
版権　日経BP社

サルボ シルク『午後のテラス』
http://page17.auctions.yahoo.co.jp/jp/auction/v45885734?u=;artfolio11

<参考>　

CASE-J 
Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan
http://www.ebm-library.jp/circ/doc/html/c2002499.html
まず驚きは，candesartan群とamlodipine群の降圧薬併用薬剤の違いである。
candesartan群の方が明らかに多くの降圧薬を併用していることが明らかになったことの意味は大きい。
すなわちcandesartanは他の薬剤をたくさん併用しなければamlodipine群と同等の降圧が得られないことを証明しているのである。
またエンドポイントの内訳をあらためて見直してみると，candesartan群が優位なのは狭心症，TIAといった客観性に乏しいエンドポイントばかりであり，脳卒中などの客観性のあるエンドポイントはむしろamlodipine優位に傾いているのである。
狭心症やTIAが試験薬群に優位という傾向は JIKEI- HEART試験でも同じように認められ，ここに企業支援によるPROBE法の問題点が明瞭に浮かんでくるのである。
またトライアル初期から中期にかけてcandesartan群の方の脱落例が明らかに増えており，candesartan群はハイリスク症例で早期にイベントを起こしていることを示している。
このような試験ではtime to eventまでの期間を比較するべきであり，その意味ではamlodipine群の方がcandesartan群よりもハイリスク症例のイベント発症をより先送りさせることができたことを示している。
amlodipine群の方が治療中の血圧が低かったことが早期のイベント発症抑制に効果があったと考えられる。
本試験のプロトコールの最大の欠点は，2000年の日本のガイドライン（JSH2000）にあわせて年齢別に試験開始基準や降圧目標値を分けている点であり，いまでは世界的には全く通用しない考え方である。
（以上桑島先生のコメントの抜粋です。相変わらず一刀両断です。）
 

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最近になって肥満者の病態形成にRA系が深く関与していることがわかって来ました。
きょうは肥満高血圧患者に対するARB処方の意義について勉強しました。

なぜ肥満を伴う高血圧症患者さんの治療にARBが選択されるのか？

光山勝慶先生（司会）　　熊大
小室一成先生　　　　　　千葉大
松原弘明先生　　　　　　京府医大

心血管系イベント発現に対する肥満の関与
光山
肥満は､高血圧､糖尿病､慢性腎臓病などの発症と密接に関連すると同時に､BMIが高くなるほど脳･心血管系イベントによる死亡率､さらに全死亡率が高くなることが知られています(図1)。

そこで､まず､肥満が心血管系イベントの発現にどのように関与しているかうかがいましょう。

小室
正常な脂肪組織からは､さまざまなアディポサイトカインが産生･分泌され､糖･脂質代謝､動脈壁の恒常性維持に重要な役割を果たしています｡
一方、肥満者にみられる肥大化した脂肪細胞は､RA系を活性化させるアンジオテンシノーゲンや､交感神経系を活性化させるレプチン､血栓形成を亢進させるＰＡI-1などの産生･分泌を亢進し､逆に抗動脈硬化作用を有するアディポネクチンの産生を抑制するなど動脈壁の恒常性に対する､アディポサイトカイン産生のアンバランス状態を形成します(図2)。

さらに､本来は肥満でなくても､ＲＡ系や交感神経系が活性化されている場合では､インスリン抵抗性が惹起され肥満となるケースも多いのです。

つまり､肥満そのものが､動脈硬化を容易に形成するなど､心血管系イベントの発現因子になると同時に､肥満になる方はＲＡ系や交感神経系が活性化しているために心血管系イベントを発現しやすい状態になっているということです。

光山
最近､肥満の方は､動脈硬化の原点とも言うべく､炎症や酸化ストレスが亢進している状態であることがわかってきましたね。

松原
肥大化した脂肪細胞に多数のマクロファージの浸潤が認められることからも､肥満者では炎症が亢進した状態であることがわかります｡
また､脂肪細胞から分泌されるTNF-αやＰＡI-1などの炎症性サイトカインは､いずれも血管内皮細胞を傷害します。
特にTNF-αはインスリン抵抗性のkey factorであり、しかも心血管系で酸化ｽﾄﾚｽを亢進させるので､動脈硬化巣の形成を促進します。

小室　
実際､肥満者はCRPが高値を示す例が多いので､おそらくIL-６のような炎症性サイトカインが大量に放出されてCRP値が高くなっている可能性があります。

ＢＭＩが高いほどカンデサルタンの有効性が高い理由
光山
なるほど､肥満者は脂肪細胞から分泌されるアディポサイトカインのアンバランス状態により酸化ストレスや炎症反応が亢進している｡
また､ＲＡ系や交感神経系も活性化している｡
だから脳･心血管系イベントが発現しやすい状態にあるということですね。
それでは､例えばARBでＲＡ系を抑制するとイベントの発現は抑制されるのでしょうか？

小室　
繰り返しになりますが､肥満者では､肥大化した脂肪細胞からアンジオテンシノーゲンなどが異常に放出されます｡
それにより活性化された､血管･心臓・脳･腎臓などの局所RA系をARBが抑制しているのです｡
同時にARBは､肥満の病態そのものを改善して､間接的に心血管系イベントを抑制することも期待できます。

想像の域を出ませんが､CASE-Jの結果は､カンデサルタンが脂肪細胞に直接作用して､肥大化した脂肪細胞を小型化したことにより得られた可能性も考えられます(図3)｡

さらに､CASE-Jでは､カンデサルタンが肥満者の糖尿病の新規発症をほぼ半減させています｡
このことは､カンデサルタンがインスリン感受性を改善することを意味しており､それが､イベントの抑制につながると期待されます｡
平均観察期間３.２年という短期間であったにも関わらず､CASE-Jでカンデサルタンが肥満者のイベント抑制を認めたのは、脂肪細胞に存在するＲＡ系や血管･心臓など局所
RA系の活性化を抑制したことによると考えています。

Nikkei Medical 2007.10

版権　日経BP社

<コメント>

図１の日本人の肥満度別の全死亡率は男女ともにBMI22前後になっています。

１９９１年の少し古いデータではありますが、きれいなデータでびっくりします。

最近のデータでnadirがもう少し高いところ（BMI）にあるのを、外国のデータですが見ました。

体重と全死因死亡率
http://wellfrog.exblog.jp/8233407
やや過体重（25～30）のほうが好結果 全死因死亡率の有意な低下に関連

田崎広助「富士」リトグラフ　
http://page18.auctions.yahoo.co.jp/jp/auction/w21589577

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（一般の方または患者さん向き）
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2007/11/12(月)No.C000008のケアネット・コムで勉強しました。

内容は糖尿病患者にはＭｅｔｓの概念に対する考慮はほとんど要らず、糖尿病および合併する高血圧のコントロールに集中すればよいといった内容です。 

日本画　植田一穂「風景」F15号
http://page17.auctions.yahoo.co.jp/jp/auction/v37857650?u=;ga_vision2004
 

2型糖尿病患者における大血管および細小血管障害に対するメタボリックシンドロームの影響
―　United Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS) 78

最近のUnited Kingdom Prospective Diabetes Study (UKPDS)の解析から、2型糖尿病患者において、National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III（NCEP-ATP III）、WHOまたはInternational Diabetes Federation(IDF)の基準により診断したメタボリックシンドロームは、大血管疾患のリスクには関連するが、細小血管障害のリスクには関連しないことが示された。
本研究は、新規2型糖尿病患者5,102例の追跡研究（追跡期間の中央値は10.3年）であるUKPDSのデータを解析した。

食事療法による3ヵ月の導入期間経過後 NCEP-ATP III、WHO、IDF、またはEuropean Group for the Study of Insulin Resistanceの各々の基準に従い、メタボリックシンドロームを診断したところ、その割合は、それぞれ61%、38%、54%、24%であった。

これらの基準によりメタボリックシンドロームと診断された患者では、メタボリックシンドロームのない患者と比較し、心血管疾患のリスクは、それぞれ1.33（95％信頼区間1.14～1.54）、1.45（95％信頼区間1.26～1.66）、1.23（95％信頼区間1.07～1.42）、1.31（95％信頼区間1.10～1.57）倍に増大していたが、細小血管障害のリスクに同程度の増大は認められなかった。

メタボリックシンドロームは肥満を背景に、血圧高値、脂質異常、耐糖能障害からなる複合疾患概念である。

メタボリックシンドロームは高血圧や糖尿病などの診断が確立する前から診断され、強力な高血圧や糖尿病の自体や心血管疾患の発症リスクになることが知られている。

本研究の新規性は、それ自体が強力な心血管リスクである糖尿病がすでに確定している患者において、メタボリックシンドロームがプラスアルファーのリスク増加にどの程度、インパクトを与えるかを明らかにした点にある。

その結果、2型糖尿病患者において、メタボリックシンドロームにより23－45％程度の心血管イベントのリスク増加がみられるが、細小血管障害のリスクにはほとんど関連がなかった。

したがって、糖尿病自体のリスクは、メタボリックシンドロームのリスクをほとんど覆い隠すほど強力なものであることが示唆される。

特に、細小血管合併症のリスクには、糖尿病自体の存在がきわめて重要であることが示唆される。

したがって、糖尿病患者のリスク減少には、細小血管障害に対する血糖コントロールと、大血管疾患に対する血圧コントロールなどの具体的薬物療法がはるかに重要なのであろう。

（自治医科大学 循環器科 教授　苅尾七臣）
http://www.carenet.com/news/cardiology/newsnow/det.php?nws_c=1094

Cull CA et al. Circulation. 2007; 116: 2119-2126.