葦の髄から循環器の世界をのぞく

第22回国際高血圧学会／第18回欧州高血圧学会における”リスクマーカー”に関する記事で勉強しました。

その１　高血圧発症リスクと各指標の関係
インスリンとレプチンはリスク増，アディポネクチンはリスク減
血清中の各指標と高血圧発症の関係を検討したナポリ大学（伊ナポリ）臨床・実験医学科のP. Strazzullo氏は，インスリンとレプチンのレベルおよびその経年的変化は高血圧発症リスクの上昇と，アディポネクチンのレベルは同リスクの減少と関係することを報告。
こうした相関は年齢やベースライン時の血圧とは独立して見られたという。

BMIやウエスト径で補正後，アディポネクチンのみ有意に相関
1994～95年（＝ベースライン時）にOlivetti Heart Studyに参加した正常血圧男性のうち，2002～04年に再検査を受けた490人（ベースライン時の平均年齢50.0歳）を対象とし，再検時に140/90mmHg以上または降圧薬服用を高血圧と定義した。
　
ベースライン時のSBPと血清レプチン濃度には有意な相関が見られ， DBPは血清インスリン濃度，血清レプチン濃度，血清アディポネクチン濃度それぞれと有意に相関した。
　
８年間の追跡期間中に227人（46％）は正常血圧のままだったが，273人（54％）は高血圧を発症。
ベースライン時の背景を比較したところ，高血圧群のほうが年齢は高く，SBP・DBPが高く，BMIも大きく，血清インスリン濃度と血清レプチン濃度も高く，血清アディポネクチン濃度は低く，これらはすべて有意であった。
　
そこで，ベースライン時における各指標のレベルにより四分位で分けて見たところ，血清インスリンと血清レプチンは濃度が高くなるほど高血圧発症率が有意に上昇し，血清アディポネクチンは濃度が高くなるほど発症率が有意に低下した。
　
年齢とベースライン時のSBPで補正し，ロジスティック回帰分析を行った結果，インスリンが対数変換値で1SD増加すると，高血圧発症リスクが22％上昇。同様に，レプチンでは21％リスクが上昇し，アディポネクチンでは19％リスクが低下した。
ただし，ベースライン時のBMIまたはウエスト径でさらに補正したところ，高血圧発症との間に有意な相関が見られたのはアディポネクチンだけとなった。
　
追跡期間中のインスリンとレプチンの増加は，年齢やベースライン時のSBPとは独立して，高血圧リスクの上昇と有意に相関していた。
また，アディポネクチンの増加も有意差こそ付かなかったものの高血圧リスクを減少させる傾向にあった。
その２　シスタチンC
メタボリックシンドロームの構成因子増えるほど上昇
血清シスタチンCは腎機能評価の指標だが，Mostoles病院（スペイン・マドリード）高血圧ユニットのL. Vigil氏は，高血圧患者ではメタボリックシンドロームの構成因子が増えるほど血清シスタチンC濃度も高かったことなどを報告した。

「Ｈｅａｒｔ　ａｎｄ　Ｋｉｄｎｅｙ　-　私たちの近くにあるもの」
制作　Ｈｅａｒｔ　ａｎｄ　Ｋｉｄｎｅｙ制作委員会
（シオノギ製薬　配布物）

＜診察椅子＞
こんなときはどうしたらいいんでしょうか。

薬疹かも知れない。
しかし服薬が必要な薬剤である。
場合によっては生涯にわたって服用しなければいけない。
腎障害があって将来服薬の継続が担保されない。
ＢＭＳとＤＥＳの選択はどちらがよいか。
ＰＣＩは急がなければならない。

自験例

６０歳・男性。
高血圧症、CKDで通院中でしたが、労作時に狭心症症状が出現。
不安定狭心症を疑い、ある大病院の循環器内科へ紹介しました。
（７／２６時点で　BUN33.8 Creat 1.35 　シスタチンC１.２１　 尿蛋白±　　eGFR ４０〜４５）
８/１５にCAGを病院で施行。
結果は３枝病変ということで後日PCIの予定という返書をいただきました。
CKDのため、造影剤の腎への負荷を軽減するために２〜３回に分けてPCIを行うこと、抗血小板剤のコンプライアンスをみるために２週間試験的に投与するとの内容でした。
投与開始後数日して、両手背や前腕の腫れと激しい掻痒感が出現したため、夜の時間外に当院を受診しました。
持参した薬剤情報書の投薬内容は
バイアスピリン１T、パナルジン（１００）１T、プレタール（１００）１T、アーチスト（１０）１T、ノルバスク（５）１T、コバシル（４）１T、アイトロール（２０）１T、シグマート（５）２T、メバロチン（１０）１T、ガスターD（２０）１Tと循環器系薬剤のオンパレード。
薬疹を疑うにしてもどの薬剤でも起こりそうで、コラボレーション（？）もありそうな処方です。
主治医をバトンタッチしたため、服薬の有無についてはコメントができません。
当院としてプレドニン（５）６T、アレグラ（６０）２Tを１日分のみ処方しました。
腎障害の患者にこれだけの薬剤。
造影剤より大きな負荷になっているかも知れません。

さてこんなケース。病院の担当医はどうするのでしょうか。

それから、抗血小板３剤の併用。
どれだけのエビデンスがあっての３剤処方でしょうか。
そして、はたして基金は通るのでしょうか。
腎障害患者へのDES,BMSのいづれかの選択。
このあたりも主治医（当面、病院の担当医が主治医）が迷うところだと思われます。

＜自遊時間＞
セララが発売されてそろそろ１年になります。
昨日、１周年記念シンポジウム（東京）の出欠の最終確認をMRが聞きに来ました。
連休でもあり、午前１０時からの開会というのつらいところです。
しかし、取材のため（？）頑張って出席することにしました。
 

＜セララ関連サイト＞
アルドステロン受容体拮抗薬
http://blog.m3.com/reed/20070828/1
セララ新発売
http://blog.m3.com/reed/20071113/1
新規降圧剤エプレレノン
http://blog.m3.com/reed/20080209/1

読んでいただいてありがとうございます。
コメントお待ちしています。
他に
ふくろう医者の診察室
http://blogs.yahoo.co.jp/ewsnoopy
（一般の方または患者さん向き）　
「井蛙内科/開業医診療録（２）」
http://wellfrog2.exblog.jp/?2008.5.21～
「井蛙内科/開業医診療録」～2008.5.21　
http://wellfrog.exblog.jp/　
 があります。

昨秋のエプレレノン（商品名セララ）の発売で「アルドステロン」は一定の盛り上がりがありました。
きょうは、「原発性アルドステロン症」を勉強しました。

アルドステロン研究の現在
http://blog.m3.com/reed/20080623/1
アルドステロン・ブレイクスルー
http://blog.m3.com/reed/20080704/1

原発性高アルドステロン症：まれだが診断と治療が重要
Primary Hyperaldosteronism: Rare, but Important to Diagnose and Treat

高血圧患者における原発性高アルドステロン症の有病率の推定値には、選択されない患者において20％にも及ぶものから1％に過ぎないものまである。

この研究では、20年間にギリシャのある高血圧診療所を受診した連続する患者1,616人を対象に、原発性高アルドステロン症の有病率を検討した。
患者はすべて治療抵抗性の高血圧（利尿薬1種類および他の薬物2種類でコントロールされておらず、自宅または自由行動下の血圧測定で確認された）であった。
すべての患者について、コントロールされた状況でアルドステロン／レニン比（aldosterone-to-renin ratio：ARR）および血清アルドステロン濃度を測定した。
両方の測定値が上昇していた患者338人に対し、塩負荷による抑制試験 および4日間のfludrocortisone試験を行い、原発性高アルドステロン症であるかを確認した。
原発性高アルドステロン症が確認されたすべての患者に対し、spironolactone単独療法を行い、血圧のコントロールに必要であれば他の薬剤を追加した。

患者182人（ARR高値の患者の53.8％、患者全体の11.3％）で、原発性高アルドステロン症が確認された。
これらの患者すべてにおいて、spironolactone単独療法開始後2～4週間以内に統計学的に有意な血圧低下が認められ、spironolactone単独（37％）または他の薬物との併用により、すべての患者で血圧の目標値が達成された。

コメント：
高血圧症例の約10％が治療抵抗性で、原発性高アルドステロン症が（この研究におけるように）それらの症例の約10％を占めるとすると、全体での有病率は約1％となる。
しかしそれでも、症例の発見は重要である。
というのも、原発性高アルドステロン症では、本態性高血圧と比較して標的臓器の障害のリスクがより高いと考えられ、また高アルドステロン症は治療が容易であるからである。
低カリウム血症は、感度も特異度も低い。ARRおよび血清アルドステロン値は非特異的であり、確定診断（例、場合によっては特定の降圧薬を中止後に、塩負荷による抑制試験を実施）は、費用がかかり、リスクを伴う可能性がある。
エディトリアル執筆者は、ARRおよび血清アルドステロン濃度が高値である患者、またはアルドステロン阻害薬の経験的な投与に反応しない患者は、専門施設に紹介するよう勧めている。

Bruce Soloway, MD
Published in Journal Watch General Medicine July 22, 2008
Douma S et al. Prevalence of primary hyperaldosteronism in resistant hypertension: A retrospective observational study. Lancet 2008 Jun 7; 371:1921. (http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(08)60834-X)
Kaplan NM. Deja vu for primary aldosteronism. Lancet 2008 Jun 7; 371:1890. (http://dx.doi.org/10.1016/S0140-6736(08)60809-0)
http://www.nankodo.co.jp/JWJ/archive/JW08-0724-01.html

Journal WATCH Online 日本語版  2008 July 24

「Ｈｅａｒｔ　ａｎｄ　Ｋｉｄｎｅｙ　-　私たちの近くにあるもの」
制作　Ｈｅａｒｔ　ａｎｄ　Ｋｉｄｎｅｙ制作委員会
（シオノギ製薬　配布物）

＜関連サイト　その１＞
慢性腎疾患に対するアルドステロン遮断？
Aldosterone Blockade for Chronic Renal Disease?
アルドステロンは心筋に対して直接的な有害作用を示し、またアルドステロン遮断によって、心不全患者の罹患率と死亡率が低下する。
さらに少数のエビデンスであるが、慢性腎疾患患者に対するアルドステロン遮断の役割も示唆されている。

このデンマークの二重盲検クロスオーバー試験では、2型糖尿病、高血圧および顕性アルブミン尿を有する患者21人を、spironolactone（連日25mg）とプラセボをランダムな順に8週間投与するコースに割り付けた。
ベースライン時点で、すべての患者が利尿薬とアンジオテンシン変換酵素（angiotensin-converting-enzyme：ACE）阻害薬またはアンジオテンシン受容体遮断薬を服用していた。
大部分の患者はカルシウムチャネル遮断薬も服用していた。適格基準は、糸球体濾過率＞30mL/min/1.73m2と、血清カリウム値＜4.5mmol/L未満であった。

尿アルブミン値および24時間自由行動下血圧の平均は、spironolactone投与後がプラセボ期間終了後より有意に低かった（1.1g対1.6g/24時間、および132/67mmHg対138/71mmHg）。
アルブミン尿と血圧の個々の変化の大きさは相関していなかった。
1人の患者はspironolactoneの2週間投与後に重度の高カリウム血症（血清カリウム濃度7.1mmol/L）を起こしたため、分析から除外した。

コメント：
これらの所見が示唆しているように、アルドステロン遮断は糖尿病性腎症（おそらくは他の慢性腎疾患も含む）の治療に役立つかもしれない。
しかし、アルブミン尿と血圧におけるこれらの短期的な改善が持続するかどうか、またこれらによって臨床アウトカムが最終的に改善するかどうかを判断するには、より大規模な研究が必要である。
さらに、このような治療では致死的な高カリウム血症のリスクがあることから、きわめて慎重に監視する必要があろう。

Allan S. Brett, MD
Published in Journal Watch September 23, 2005

Rossing K et al. Beneficial effects of adding spironolactone to recommended antihypertensive treatment in diabetic nephropathy. A randomized, double-masked, cross-over study. Diabetes Care 2005 Sep; 28:2106-12.
http://www.nankodo.co.jp/JWJ/archive/JW05-0923-01.html
Journal WATCH Online 日本語版  2005 September 23

＜関連サイト　その２＞
もう1つのアルドステロン拮抗薬がLV機能障害患者に有益
Another Aldosterone Blocker Benefits Patients with LV Dysfunction

RALES研究は、重度のうっ血性心不全の治療におけるアルドステロン拮抗薬spironolactoneの役割を確立した（Journal Watch Sep 10 1999）。
今回、企業支援を受けた新たな国際研究で、研究者らはもう1つのアルドステロン拮抗薬eplerenoneについて検討している。

研究者らは、6,632人の患者を、心筋梗塞後3～14日の時点でeplerenoneかプラセボ投与にランダムに割り付けた。患者全員で心不全の臨床的徴候が認められ、左室駆出率（LVEF）が40％以下であり、ほとんどの患者がβ遮断薬とアンギオテンシン転換酵素（ACE）阻害薬あるいはアンギオテンシン受容体拮抗薬（ARB）の投与を受けていた。
血清クレアチニンレベルが2.5mg/dLを超えるか、血清カリウムレベルが5.0mmol/Lを超えている患者は除外した。

平均16ヵ月のフォローアップ期間中、全体の死亡率はeplerenone群のほうがプラセボ群よりも有意に低かった（1年間の推定死亡率、11.8％対13.6％）。もう1つのエンドポイントとした心血管系の原因による死亡あるいは入院も、eplerenone群で有意に頻度が低かった（26.7％対30.0％）。
重篤な高カリウム血症はeplerenone群でプラセボ群よりも有意に多く認められ（5.5％対3.9％）、重篤な低カリウム血症は有意に少なかった（8.4％対13.1％）。

コメント：
この試験は、LV機能が相当に障害を受けている患者でのアルドステロン拮抗薬の適応を広げる。
RALES研究の患者と比較し、この試験での患者はLVEFの平均がより高く（33％対25％）、β遮断薬の使用が多かった（75％対10％）。
さらに、今回の研究の患者は全員、虚血性心疾患を伴っていた（RALES研究の患者では半数のみであった）。spironolactoneはeplerenoneよりもかなり安価であるため、臨床家は最初にspironolactoneを使用し、いずれかの薬物を使用する際は、血清カリウムとクレアチニンを慎重にモニターするように、エディトリアル執筆者は提案している。
米国では、eplerenoneを心不全の治療に利用することはまだできない。

Allan S. Brett, MD
Published in Journal Watch April 18, 2003

Pitt B et al. Eplerenone, a selective aldosterone blocker, in patients with left ventricular dysfunction after myocardial infarction. N Engl J Med 2003 Apr 3; 348:1309-21.

Jessup M. Aldosterone blockade and heart failure. N Engl J Med 2003 Apr 3; 348:1380-2.
http://www.nankodo.co.jp/JWJ/archive/JW03-0418-03.html
Journal WATCH Online 日本語　2003 April 18

＜関連サイト　その３＞
原発性高アルドステロン症におけるアルドステロン／レニン比
Aldosterone-Renin Ratio in Primary Hyperaldosteronism
高血圧の原因として過少に診断されていると思われる原発性高アルドステロン症のスクリーニング検査として、アルドステロン／レニン比（aldosterone-renin ratio：ARR）が普及しつつある。
しかし、検査陽性については研究によってさまざまな定義がなされている。

香港のこのレトロスペクティブ研究では、原発性高アルドステロン症が疑われ（通常は高血圧に低カリウム血症が合併しているため）、病院の内分泌科に紹介された患者62人の結果を分析した。
最終診断は、外科病理、食塩水負荷検査、CT（コンピュータ断層撮影）所見および副腎静脈からの血液のサンプリングに基づいて行われた（すべての患者が全検査を受けたわけではなかった）。
ARRは一晩横臥した後、30分間座った後、4時間の自由行動の後に各患者について測定した。

原発性高アルドステロン症は最終的に45人の患者で診断された。
他の17人は本態性高血圧と推定された。ARRのすべての結果を再評価した後、30分間座った後の検査がスクリーニングとして受け入れ可能であると著者らは結論付けている。
ARRのカットオフ値を1ng/mL・時間あたり23.6ng/dLとした場合の感度が97％、特異度が94％であった。
カットオフ値を66.9とすると特異度100％となり、このカットオフ値を超える値を示した患者はすべて原発性高アルドステロン症であった。
ARRの中央値は、高アルドステロン症の患者では136.4、対照では5.6であった。

コメント：
この研究では、30分間座位の後のARRが66.9を超える場合原発性高アルドステロン症が確認され、一方、ARRが23.6未満の場合はほぼ確実に除外された。
これら2つのカットオフ値のあいだでは、診断を確認あるいは除外するために追加検査が必要であった。
他の重要な変数（たとえば使用する検査キットの性能、各研究での患者集団の差）があることから、原発性高アルドステロン症を診断する際には、経験のある医師に患者を評価してもらうのがもっとも良いと思われる。

Allan S. Brett, MD
Published in Journal Watch February 11, 2005
Source

Tiu S-C et al. The use of aldosterone-renin ratio as a diagnostic test for primary hyperaldosteronism and its test characteristics under different conditions of blood sampling. J Clin Endocrinol Metab 2005 Jan; 90:72-8.
http://www.nankodo.co.jp/JWJ/archive/JW05-0211-01.html
Journal WATCH Online 日本語版　　2005 February 11

＜関連サイト　その４＞
治療抵抗性高血圧を伴う糖尿病患者の原発性アルドステロン症
Primary Aldosteronism Among Diabetic Patients with Resistant Hypertension

いくつかの研究で、原発性アルドステロン症は臨床医が一般に考えるより二次性高血圧の原因としてよくみられることが示唆されている。
このEmory Universityの研究では、治療抵抗性高血圧（3種類以上の降圧薬を服用し、血圧が＞140/90mmHgであることと定義した）を伴う連続100人の糖尿病患者（平均年齢59歳）を同定し、原発性アルドステロン症についてスクリーニングを行った。
高血圧の平均持続期間は16年であり、患者の93％は黒人であった。

患者34人はアルドステロン・レニン比の上昇（ここでは＞30と定義した）が認められ、その後に確認検査（塩類負荷後のアルドステロン測定）を受け、14人が最終的に原発性アルドステロンと診断された。
副腎画像診断の結果や治療に対する反応に関する情報は報告に示されていなかった。

コメント：
治療抵抗性高血圧で紹介されたこれらの糖尿病患者では、原発性アルドステロン症の有病率が14％ときわめて高いが、これは治療抵抗性高血圧として紹介された患者に関する他の研究と一致している（Journal Watch General Medicine May 1 2001など）。
プライマリケアの設定における原発性アルドステロン症の有病率（およびアルドステロン／レニン比の最適なカットオフ値）に関する大規模な研究があれば、有用であろう。
当面、臨床医は多剤療法に抵抗性の高血圧を有する患者で、この診断を考慮する閾値を低くすべきであろう。

Allan S. Brett, MD
Published in Journal Watch General Medicine July 26, 2007
Umpierrez GE et al. Primary aldosteronism in diabetic subjects with resistant hypertension. Diabetes Care 2007 Jul; 30:1699-703.
http://www.nankodo.co.jp/JWJ/archive/JW07-0726-05.html

Journal WATCH Online 日本語　2007 July 26

<追加・森下竜一先生のブログから>

恩師の退官③
http://blog.m3.com/yomayoi/20070310/1
（阪大・荻原先生の最終講義の写真が見れます）

日本医事新報の質疑応答の記事で「アルドステロン・ブレイクスルー」を勉強しました。

レニン-アンジオテンシン（Ｒ-Ａ）系はアンジオテンシノーゲンをレ二ンが分解して、アンジオテンシンⅠ（ＡⅠ）を生成し、このＡⅠにアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）が作用して生理活性を有するペプチドであるアンジオテンシンⅡ（ＡⅡ）を産生する系である。
ＡⅡはアンジオテンシンⅡ１型（ＡＴ１）受容体に作用し、血管収縮、Na貯留などの作用を発揮し、高血圧を生じる。
さらに、ＡⅡは血管のリモデリングにも関与し、心血管疾患発症・促進のための重要な因子であると考えられている。
この心血管病の発症や進展におけるＲ-Ａ系の重要性はＡＣＥ阻害薬、次いでＡＴ１受容体拮抗薬（ＡＲＢ）といったＲ Ａ系抑制薬が開発され、その臓器保護効果が証明されるに至って、広く認識されるようになったのである。
　　
一方、アルドステロンの産生はＡⅡによるＡＴ１受容体刺激に基づくアルドステロン合成酵素賦活化によって亢進する。
したがって、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系という呼称も用いられている（ただし、アルドステロンの産生刺激としてはＲ-Ａ系がすべてというわけではない）。
　　
アルドステロンは、古典的には細胞外液量やNa・Ｋ代謝を司るホルモンと考えられてきた。
すなわち、アルドステロンは主に腎集合管細胞に存在する鉱質コルチコイド受容体に結合して、NaチャネルやNa－Ｋ　ATPaseの発現を誘導して、Na再吸収およびＫ排泄を生じる。
これ以外のアルドステロンの意義については、近年までは注目されていなかったが、ここ数年で心血管疾患における独立した危険因子としての意義が再評価されてきている。
　　
アルドステロンは心血管障害を生じるが、そのメカニズムとしては、血管壁における細胞接着因子やケモカインの誘導に基づく炎症細胞の集積とフィブリノイド壊死、さらにはその後の線維化であることが示されている。

Ｒ-Ａ系とアルドステロンの関係について臨床的に注目されているのは、心血管障害における両者の役割である。
Ｒ‐Ａ系抑制薬にはアルドステロン・ブレイクスルーという現象が知られている。
すなわち、高血圧患者にＡＣＥ阻害薬またはＡＲＢを投与すると、初期にはＡⅡ低下に伴い血漿アルドステロン濃度も抑制されるが、長期投与を続けると約半年前後から血漿ＡⅡは変化しないにもかかわらず、アルドステロンのみが再上昇を認め、前値に戻るかそれ以上に上がるという。
　
これらはすべての患者に生じる現象ではなく、患者によってアルドステロン・ブレイクスルーが生じるものと、生じないもがある。
少数例の報告ではあるが、アルドステロン・ブレイクスルーが生じたものはＲ-Ａ系抑制薬に期待されるような心血管保護効果が認められず、このような患者に抗アルドステロン薬を投与すると、臓器障害の改善を認めたという報告がある。

 したがって、この領域の一部の研究者はＲ-Ａ系抑制薬の心血管保護作用はアルドステロンの抑制が大きいのではないかと提唱している。
これまでＡⅡの作用と思われていた心血管障害の発症進展の少なくとも一部に、アルドステロンか関与している可能性は高いと考えられている。

東京大学大学院医学系研究科分子循環代謝病学講座助教授
安東克之　先生

日本医事新報　No.4324　2007.3.10

ブラマンク  道と家  原画http://page15.auctions.yahoo.co.jp/jp/auction/t79076411

＜参考サイト＞
特別企画
座談会
アルドステロンブレイクスルー現象を考える
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?phrase=アルドステロンブレイクスルー&perpage=0&order=0&page=0&id=M4040401&year=2007&type=allround
■アルドステロンブレイクスルー現象とは、レニン・アンジオテンシン（RA）系抑制薬を投与している間に，いったん低下していた血漿アルドステロン濃度が再上昇し，投与前と同等以上のレベルになる現象である。たとえ良好な降圧管理ができていても，アルドステロンの分泌亢進が臓器障害をもたらすため，臨床上解決すべき課題となっている。
■アルドステロンの血管障害は比較的軽度と考えられていましたが，1990年代後半以降，低レニン性高血圧の代表である原発性アルドステロン症では腎臓や心血管系の臓器障害が強いこと，また本態性高血圧でもアルドステロンを抑制しきれない場合，予後に悪影響を及ぼすことがわかってきました。
■Staessenらが1981年に既にこの現象を報告しています1）。それによると，本態性高血圧患者にACE阻害薬を長期間投与したところ，血漿アルドステロン濃度はいったん低下するものの次第に上昇し，半年から 1 年後には投与前値よりも高値になったとし，この現象を"アルドステロンエスケープ"という言葉で報告しました。当時はほとんど話題にされませんでしたが，最近になって，アルドステロンの臓器障害とともに注目されてきました。ただし，"アルドステロンエスケープ"という言葉は，内分泌領域ではアルドステロンの腎ナトリウム貯留作用の減弱という意味で用いられるため，ACE阻害薬などの投与時にアルドステロン濃度が再上昇する現象は"アルドステロンブレイクスルー"と呼称し，区別するようになっています。
■心不全患者にACE阻害薬やARBを投与した場合，短期的，すなわち最初の 2 〜 3 か月までは，アルドステロンはアンジオテンシンIIの調整をきちんと受けます。しかし，長期になると，血漿アンジオテンシンII濃度とアルドステロン濃度はまったく相関しなくなるという報告があります。

特別企画

対談　アルドステロン抑制は降圧治療の有力な選択肢　ALDO 50th
−RAAS抑制が重要なポイント−
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?phrase=アルドステロンブレイクスルー&perpage=0&order=0&page=0&id=M3649341&year=2003&type=allround

特別企画
対談 　ALDO 50th
心臓における
アルドステロンの作用を考える
―アルドステロンをターゲットにした治療の重要性―
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?phrase=アルドステロンブレイクスルー&perpage=0&order=0&page=0&id=M3743281&year=2004&type=allround

特別企画
座談会
アルドステロンの心血管への作用を考える
〜アンジオテンシンIIとは独立した障害因子〜
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?phrase=アルドステロンブレイクスルー&perpage=0&order=0&page=0&id=M3725281&year=2004&type=allround
特別企画

座談会
心臓におけるアルドステロン抑制の重要性ALDO 50th
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?phrase=アルドステロンブレイクスルー&perpage=0&order=0&page=0&id=M3704261&year=2004&type=allround

特別企画
第77回日本内分泌学会学術総会サテライトシンポジウム3　ALDO 50th
Shedding New Light on ALDOSTERONE
心血管におけるアルドステロンの有害性とアルドステロンブロックの臨床的意義を考える
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?phrase=アルドステロンブレイクスルー&perpage=0&order=0&page=1&id=M3734301&year=2004&type=allround

特別企画
座談会
アルドステロン研究の最新の話題
─鍵はミネラロコルチコイド受容体の活性化抑制─
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?phrase=アルドステロンブレイクスルー&perpage=0&order=0&page=1&id=M3842601&year=2005&type=allround

第2部

第26回日本高血圧学会
アルドステロン
ARB長期投与でもアルドステロンエスケープ現象
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?phrase=アルドステロンブレイクスルー&perpage=0&order=0&page=1&id=M3647571&year=2003&type=allround

特別企画
座談会
アルドステロンは心疾患のリスクファクターか
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?phrase=アルドステロンブレイクスルー&perpage=0&order=0&page=1&id=M3751341&year=2004&type=allround

特別企画
AHA −American Heart Association−
心血管疾患の発症･進展におけるアルドステロンの作用　

−臨床的効果とエビデンスからみた将来性−
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?phrase=アルドステロンブレイクスルー&perpage=0&order=0&page=1&id=M3708281&year=2004&type=allround

＜番外編＞
心房細動へのワルファリンの積極的使用　　その３（３/３）
東京慈恵医大　谷口郁夫教授
日本医事新報　2007.10.13
■日本人の抗凝固療法は、欧米人よりも弱めにコントロールされる傾向にある。
■７０歳以上の症例でPT-INRが２.２を超えると出血合併症が増加することが報告されている。
■７５歳以上ではPT-INR１.６～２.６を目標とする。
特に７５歳以上以上の女性に対しては、出血傾向に要注意。
　（PT-INR２.０前後を目標に月１回測定）
　（日循学会作成ガイドライン）
■６５～７５歳のNVAF患者ではPT－インR２.０～３.０を目標とし、６５歳未満でもTIAの既往、高血圧、糖尿病、冠動脈疾患、心不全がれば、中等度リスクの合併としてワルファリンが勧められる。
■CYP2C9の遺伝子多型やワルファリンの標的分子であるビタミンKポキシド還元酵素複合体（VCORC1）遺伝子変異がワルファリンの動態に関係していることが最近判明した。
■遺伝的にワルファリン抵抗性の場合では５mg／日以上の高用量を必要とすることもある。

＜自遊時間＞　
きょうは7月4日。
昔はすぐに「アメリカ建国記念日」って浮かんだんですが、最近は年をとったせいかそんな感性は吹っ飛んでしまっています。
昼過ぎに思い出しました。

アメリカではとてもメジャーな休日で、夜には花火が盛大に上がるそうです。
ちなみに７月１４日はパリ祭ですね。。

アメリカ独立記念日
http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%A2%E3%83%A1%E3%83%AA%E3%82%AB%E7%8B%AC%E7%AB%8B%E8%A8%98%E5%BF%B5%E6%97%A5
パリ祭
http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%91%E3%83%AA%E7%A5%AD
http://www.paris-sai.com/

コメントお待ちしています。

他に
ふくろう医者の診察室
http://blogs.yahoo.co.jp/ewsnoopy
（一般の方または患者さん向き）　
「井蛙内科/開業医診療録（２）」
http://wellfrog2.exblog.jp/
2008.5.21～ 「井蛙内科/開業医診療録」　
http://wellfrog.exblog.jp/　
～2008.5.21
があります。

アルドステロン研究の現在―最近の研究成果―
アルドステロンは従来，単なる水・ナトリウム（Na）保持ホルモンと考えられてきたが，最近の研究では昇圧作用のほか腎，心，血管などの臓器障害への関与が明らかにされている。
そのため，「アルドステロンブロック」は臓器保護も期待できる高血圧の新たな治療戦略として注目を集めている。
ここでは，第30回日本高血圧学会を機に来日したアルドステロン研究の第一人者Gordon H. Williams氏と4人の若手研究者によるディスカッションのハイライトを紹介する。

司会：
安東 克之 氏　東京大学大学院医学系研究科分子循環代謝病学講座准教授
出席者（発言順）：
Gordon H. Williams 氏　Professor of Harvard Medical School, and Brigham and Women's Hospital
西坂 麻里 氏　九州大学病院循環器内科
一色 政志 氏　東京大学大学院医学系研究科腎臓･内分泌内科
下澤 達雄 氏　東京大学医学部附属病院検査部講師

安東　
本日は，アルドステロン研究を担う若手研究者の発表をもとに，Williams先生とディスカッションを進めたいと思います。僭越ながら，私から発表をさせていただきます。

エプレレノンの早期一過性投与が，食塩によって誘導された高血圧治療および腎障害進展抑制に有効
安東　
正常血圧でアルドステロンの上昇が見られる方は，将来的に高血圧になっているという報告があります（図 1）。

そこで，早期のアルドステロン増加が高血圧，ひいてはそれによる心血管/腎合併症の進展に寄与している，との仮説を検証するため，選択的アルドステロンブロッカーであるエプレレノンの高血圧発症早期の一過性投与による降圧効果および腎障害の進展抑制について検討しました。
　
高食塩食（8％）を与えたDahl食塩感受性ラット（以下，Dahlラット）を，薬剤非投与群，エプレレノン群，ヒドララジン群に分け，通常食塩食（0.3％）ラットを対照群としました。
高食塩食は6?16週に与え，薬剤は4~10週に投与しました。
　
エプレレノン群では非投与群に比べ収縮期血圧が低下し，投与中止後も降圧効果は持続しました。
一方，ヒドララジン群では著明な降圧効果が見られたものの，投与を中止すると血圧は上昇に転じました。
　
尿蛋白は薬剤非投与群に比べ両薬剤投与群とも有意に減少しましたが，エプレレノン群はヒドララジン群よりも低下しました。薬剤中止後は，エプレレノン群では対照群と同等の尿蛋白レベルが持続したのに対し，ヒドララジン群では増加し，非治療群と同程度になりました。
血清クレアチニンは，尿蛋白とほぼ同様の傾向を示しました。
　
以上により，食塩感受性高血圧におけるエプレレノンの早期投与は，食塩によって誘導された高血圧の治療および腎障害進展抑制に有効であることが示唆されました。
　
また，エプレレノンによる早期治療について，食塩非負荷の脳卒中易発症性高血圧自然発症ラット（SHRSP）でも類似の予備的試験を行っています。
SHRSPに6週間エプレレノンを投与して尿蛋白を見たところ，降圧効果は対照群とほぼ同等にもかかわらず，投与中は蛋白尿が減少しました。
しかし，投与中止14週後には対照群と同じ値まで戻っていました。

Williams　
初期段階での臓器障害の進行度を推測すると，DahlラットとSHRSP，2つの検討を簡単に比較することはできません。
ただ，Dahlラットで得られた降圧効果がSHRSPで見られなかった点は考えさせられます。
これはDahlラットの血圧上昇がSHRSPとは別の機序である可能性を示唆するものです。
また，SHRSPの検討は治療開始前に高血圧未発症でも，ある程度の障害は進んでいる可能性があります。

西坂　
Dahlラットでの検討を，食塩低負荷で行っていますか。エプレレノンに対する反応の違いによって尿中Na排出量が異なる可能性があると思います。
これらのラットにおいて尿蛋白レベルと尿中Na排出量の変化が相関しているのか，気になるところです。

安東　
残念ながら，尿中Na排出量は測っていません。
食塩負荷量2%，4%などで比較すれば，さらに興味深い知見が得られるかもしれません。

一色　
最近 ，TROPHY（Trial of Preventing Hypertension）試験において前高血圧に対するARBの降圧延長効果が報告されました。
安東先生のデータはこの試験の結果とよく似ているようですが，その点はいかがでしょうか。

安東　
Dahlラットにおいて，ARBで同様の実験も行っています。ARB投与中は尿蛋白が減少していますが，中止するとこの効果は消失してしまいます。
腎保護に関しては，エプレレノンとARBで作用メカニズムが異なると思います。

臓器障害の抑制にはMRの阻害が重要
安東　
では次に，下澤先生の検討データを発表していただけますか。

下澤　
われわれは，高血圧における臓器障害ではミネラロコルチコイド受容体（MR）の活性化が重要との仮説のもと，検討を行いました。
　
高食塩，低食塩を負荷したラットにアンジオテンシンII（AII）を追加したところ，アルドステロンは低食塩と比べ高食塩負荷ラット群で有意に低下しましたが，コルチコステロンは低食塩，高食塩負荷どちらも大きな変化がありませんでした。
この結果から，高食塩負荷ラットではMRに対するアルドステロンの影響が小さいと考えることができます。
　
酸化ストレスは低食塩＋AII負荷と比べ，高食塩＋AII負荷ラットで有意に亢進していました。
また，高食塩＋AII負荷ラットでは心拡張能の低下が認められ，同時に脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）の遺伝子発現が亢進しました。
また，MRの下流にあるナトリウム?水素イオン交換輸送体（NHE-1）が亢進しており，拡張不全とMR活性化との関連性が示唆されました。
高食塩＋AII負荷ラットにエプレレノンを投与したところ，心機能が改善され，MRの活性化も抑制されました。
　
MRは酸化ストレス（高グルコース負荷）のみでは活性化されず，コルチコステロン/アルドステロンあるいはコルチコステロンを追加すると有意に活性化されました。
この活性化はエプレレノンにより抑制されましたが，グルココルチコイド受容体阻害薬のRU486では抑制されませんでした。MRは高い酸化ストレス下でコルチコステロンにより活性化されると推察されます。
　
以上より，高食塩負荷ラットではアルドステロンが低濃度でも酸化ストレスが高いため，MRが活性化され拡張不全を来すと推察されます。
臓器障害の抑制にはアルドステロン合成よりもMR活性化の抑制が重要だと結論しました。

Williams　
アルドステロンは低値でもMRを活性化させる可能性があるので，アルドステロンの影響が小さいかどうかは議論の余地があります。
また先生は，アルドステロン単体では心機能にどのような影響を及ぼすとお考えですか。

下澤　
マウスでの検討から推察すると，アルドステロンのみでは心への影響を確認できません。
高食塩負荷のうえでアルドステロンを投与すると心機能障害を起こします。

Williams　
私もそう思います。ポイントは，アルドステロン単体と心血管疾患の直接的な関連性を導くのは困難ということです。
先生の場合は酸化ストレスに注目しており，その点は正しいと思います。
　
また，低食塩負荷ラットで酸化ストレスが抑制されていた点に興味があります。
この理由や機序を導き出すのは難しいですが，別の視点から考えると，アルドステロンやAIIの機序を探るヒントにもなりそうです。

アルドステロンブロックは可能な限り早い段階での実施が望ましい
安東　続いて，西坂先生からお願いいたします。

西坂　
治療抵抗性高血圧（RH）の割合は30?40%と高く，高血圧の重症度が上がるに従って原発性アルドステロン症の併発頻度は高くなります。
また，ACE阻害薬使用患者で検討されたCONSENSUS試験（Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study）の報告によると，死亡群は生存群に比べてベースラインのアルドステロン値が有意に高いことがわかっています〔Swedberg K, et al: Circulation 82（5）: 1730-1736, 1990〕。
さらに，レニン?アンジオテンシン系（RAS）阻害薬投与時にもアルドステロンが増加する「アルドステロン・ブレイクスルー現象」に留意する必要があります。
　
まず，アルドステロンをブロックするエプレレノンの降圧効果ですが，日本にはSarutaらがまとめた降圧データがあり，用量依存的な降圧効果が認められています（図 2）。

　
心血管疾患の改善に関する報告で代表的なのはRALES試験（Randomized Aldactone Evaluation Study）です。
同試験では，アルドステロンブロックにより，全死亡率がプラセボに比べ30%低下しました〔Pitt B, et al: N Engl J Med: 341（10）: 709-717, 1999〕。
アルドステロンブロックにより，内皮機能の指標である血流依存性血管拡張反応（FMD）や左室肥大（LVH）の改善も報告されています〔Farquharson CA, Struthers AD: Circulation 101（6）: 594-597, 2000; Pitt B, et al: Circulation 108（15）: 1831- 1838, 2003〕。
　
エプレレノンは，L-NAME/AIIで処置された食塩負荷動物における心傷害スコアの改善が報告されています。
また同じ検討では，低食塩負荷のみの群においても心傷害スコアの改善が認められました（図 3）。

この結果に関連して，われわれは血圧が同程度かつアルドステロンが高値の患者で尿中Na，つまり塩分摂取量が少ないほどFMD，LVHの障害の程度が軽微であることも明らかにしています。
　
総じて，RH患者などのアルドステロン過剰状態の特徴として(1)腎機能障害が多い
(2)24時間血圧値が高い
(3)白衣高血圧が少ない
(4)内皮機能障害が多い
(5)左室肥大が多い
(6)閉塞性睡眠時無呼吸
が多いとされています。
これらはいずれも心血管リスクであることから，RASのみならずアルドステロンも早期に抑制することが重要です。
加えて，アルドステロン過剰状態においては特に，塩の摂取が心血管疾患の重要な因子であることが示唆されました。

Williams　
今後は，アルドステロン過剰発現や薬剤への反応性の違いなどについて，遺伝子解析による検討を進めるのが望ましいですね。
例えばアドレナリンβ2受容体で，ある遺伝子型を持つ低レニン性高血圧においては，アルドステロンレベルが少し高いのです。そのようなわずかな変化から，新たな知見が生まれる可能性があると思います。

西坂　
患者のDNAを保存していますが，遺伝子解析は今後の検討課題です。

下澤　
アルドステロンやMR拮抗薬に対するレスポンダー/ノンレスポンダーは存在するでしょうか。
また，その背景には遺伝子レベルの違いがあるとお考えですか。

Williams　
アルドステロンが作用を発現するのはMRを介してのみなので，遺伝子レベルではアルドステロン合成酵素を考慮に入れていません。
MRの遺伝子レベルでの違いに注目しています。

エプレレノンは，ATP誘導性NO産生に対するアルドステロンの作用を阻害する
安東　
最後に，一色先生からデータを発表していただきます。

一色　
アルドステロンは血管拡張作用を有するとする報告がある一方で，収縮阻害作用を持つとする報告もあります。
われわれのグループが着目したのは，アルドステロンの急性作用の生理学的な意義を解明することです。
そこでわれわれは，急性のアルドステロン処置における血管内皮機能，特に血管内皮での一酸化窒素（NO）産生への影響をラット大動脈リング標本で検討しました。
　
その結果，急性アルドステロン処置はアセチルコリンで誘導された血管弛緩を用量依存的に増強し，エプレレノンはその血管弛緩増強を抑制しました。
一方，ニトロプルシドナトリウム（SNP）による血管弛緩はアルドステロンの影響を受けなかったことから，アルドステロンの作用は主に内皮細胞側の因子に規定されることが示唆されました。
　
また，ウシ大動脈内皮細胞でNO産生に対する検討を行っています。
それによると， ATP（10μM）は内皮型NO合成酵素（eNOS）をリン酸化（pho-Ser1179。Ser1179はヒトのSer1177）させましたが，急性アルドステロン処置（10分）がこのeNOSリン酸化を有意に増強しました。
加えて，エプレレノンとホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）阻害薬のLY294002はこの作用を阻害しています。
また，長時間（20時間）のアルドステロン処置をすると，リン酸化増強効果は消失しました。
　
以上により，アルドステロンは血管内皮においてリガンドによるNO産生を増強しますが，その機序はMR，PI3Kを介するものであることが明らかとなりました。
そして，エプレレノンはアルドステロンの増強作用を抑制すると考えられます。

Williams　
インキュベーション時間が10分では，アルドステロンの効果を見るには不十分かもしれません。
ただ，10分で相違を見出せる可能性もゼロではないでしょう。
その点において，お示しのデータは示唆に富んでいます。

安東　
このモデルで酸化ストレスの検討を行えば，アルドステロンの作用の変化を評価できる可能性がありますね。

一色　
はい。興味深いトピックで，さらにその機序を検討する必要があると思います。

安東　
たいへん有意義なディスカッションができました。Williams先生，最後にひと言お願いします。

Williams　
私も若い研究者と素晴らしいアイデアを共有できたことに満足しています。
今後はヒトを対象にした研究を推進してほしいと思います。

http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?perpage=1&order=1&page=0&id=M41230461&year=2008

出典　Medical Tribune　2008.6.5
版権　メディカル・トリビューン社

＜コメント＞
最近、安東克之先生の講演を聴きました。
CARTER試験を実質的にやられた方のようです。
しばしば「うちの藤田は・・・」といってみえたことが印象的でした。
考えてみれば、会社でも対外的には、上司でもこのような表現が一般的です。
何だかとても、意気込みが感じられ好感を持ったことを覚えています。
何でも筑波大で一緒に研究してみえたとのことです。
記憶違いでなければ、群馬大でも研究してみえたようですので永井良三先生とも接点があったのかも、と略歴を聞いていて思いました。

経緯はどうでもいいといってしまえばそれまでですが、研究者のにとってよき指導者との「出会い」は大切なことと思います。

このことは研究に限ったことでは勿論ありませんが。

安東克之
http://plaza.umin.ac.jp/~niken/%88%C0%93%8C%8D%8E%94V.html
分子循環代謝病学講座

http://plaza.umin.ac.jp/~kid-endo/a-3-13.html

腎障害合併高血圧患者におけるL/N型Ca拮抗薬の抗蛋白尿効果
シルニジピン投与の位置づけの再考を－－CARTER研究
http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/gakkai/jsn2008/200806/506689.html
腎障害合併高血圧患者におけるL/N型Ca拮抗薬の抗蛋白尿効果
シルニジピン投与の位置づけの再考を・・・CARTER研究
東大腎臓・内分泌内科の安東克之氏は、昨年Kidney International誌に掲載されたCARTER試験のデータを紹介し、慢性腎臓病（CKD）治療におけるCa拮抗薬の位置づけの再考を促した。
少なくとも腎保護作用に関してはL型Ca拮抗薬とL/N型Ca拮抗薬は別の薬剤と考えるべきだという。
6月1日、第51回日本腎臓学会のLate Breaking Clinical Trialsにおいて発表した。

CARTER（Cilnidipine versus Amlodipine Randomized Trial for Evaluation in Renal Disease）は、すでにレニン・アンジオテンシン（RA）系阻害薬を服用している腎障害合併高血圧患者において、シルニジピンとアムロジピンの尿蛋白抑制作用を比較した無作為化試験である。

対象は、RA系阻害薬を2～3カ月以上服用するも血圧が130/85mmHg以上、かつ現在Ca拮抗薬を服用していない20～80歳の腎障害患者339例で、シルニジピン5～20mg/日群（179例）とアムロジピン2.5～7.5mg/日群（160例）に無作為割り付けされた。
腎障害は「蛋白尿≧300mg/g・Cr」としたが「血清クレアチニン3.0mg/日以上」の患者は除外されている。

試験開始時に投与されていたARB、ACE阻害薬の内訳は、両群で有意差はなかった。
　
1年間の追跡期間中、血圧の推移は両群で同等であり、最終的にシルニジピン群が133.1/75.6mmHg、アムロジピンが134.5/77.9mg/日まで低下した。

しかし試験開始1年後の蛋白尿/クレアチニン比の変化率は、シルニジピン群では-14.4％の低下が見られたが、アムロジピン群では+13.9％であり、両群間には有意差があった。また「試験前の尿蛋白の高低」「年齢」「性別」「試験終了時130/85mmHg未満達成の有無」で分けたいずれのサブグループで比較しても、シルニジピン群ではアムロジピン群と比較し蛋白尿の有意な減少が認められた。

安東氏はCKDにおける降圧治療の第一選択はRAS阻害薬であるが、第二選択薬としてCa拮抗薬を投与する場合にはL/N型Ca拮抗薬が抗蛋白尿効果に優れるとした。
またRAS阻害薬とL型CCBもしくは利尿薬の最新の併用スタディを引用し、「CARTER試験の結果を踏まえ、L/N型Ca拮抗薬をどのように位置づけるか、今後の課題である」と述べた。

なお、コメンテーターの名大腎臓内科学の松尾清一氏はCARTER試験の結果を、腎臓におけるCaチャネルの分布と交感神経活動に対する作用の違いから解説した。
また高血圧治療ガイドラインも引用し、シルニジピンは唯一N型チャネルを抑制するCa拮抗薬として記載されていることも示し、今後抗蛋白尿作用だけでなく、腎機能の予後に対する長期の影響も検討すべきだろう」と述べた。

＜自遊時間＞
胸部・腹部大動脈瘤を合併した７０代男性の高血圧患者にセララ５０ｍｇ１錠を追加投与しました。
１か月後来院され「乳首が何だかチクチクする」といわれました。
タナトリル投与してすぐに、変な咳が出るといった女性の方も最近みえました。
体調も変になるということで、薬を1日おきに減らして結局３回のみの服用で飲めないということで自分で中止されました。
とにかく患者さんは正直です。
自分で薬の勉強をするでもなく、副作用がきちんと把握できるのです。

「スーパーのことが一番わかるのはパートのおばさんである」という話を聞いたことがあります。
現場を知らない社長さんには分かりません。
医療のことは、現場を知らない厚労省の○○官僚にはわからないのと同じです。

副作用について、薬剤師、MRなどには本当は分からないのです。
今まで、副作用についてMRを通して学術によくコンタクトをとってきましたが、考えてみれば変なことをしてきたものです。

読んでいただいてありがとうございます。
コメントお待ちしています。

他に
ふくろう医者の診察室
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（一般の方または患者さん向き）　
「井蛙内科/開業医診療録（２）」
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2008.5.21～ 「井蛙内科/開業医診療録」　
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～2008.5.21
があります。

昨日の続きです。

特別企画
座談会
Old Wine in New Bottles
―アルドステロンブロックの臨床的意義とそのターゲット患者像に迫る―

エプレレノンの腎臓への有用性が期待されるが，カリウム上昇に注意すべき
伊藤　
続いて，佐藤先生から腎臓についてお話をいただきます。  

佐藤　
日本高血圧学会の高血圧治療ガイドライン2004（JSH2004）では，腎機能障害を合併した高血圧症例において厳格な血圧（130/80 mmHg未満）とアルブミン尿（糖尿病性腎症：アルブミン/クレアチニン＜30mg/g，非糖尿病性腎症：蛋白/クレアチニン＜200mg/g）のコントロールが重要と位置付けています。
　
近年，慢性腎臓病（CKD）は末期腎不全への進展とともに心血管疾患の大きな危険因子であることが明らかになってきました。
日本腎臓学会もCKD対策に積極的に取り組んでおり，2007年にCKD診療にかかわるすべての医師が何をなすべきかについて，腎臓専門医サイドからの提言として「CKD診療ガイド」を発表しました。
　
われわれは以前より，高血圧も含めたCKD対策として，アルドステロンをターゲットにする必要性を報告してきました。
例えば，ACE阻害薬投与中の糖尿病性腎症患者さんにおいて，アルドステロン・ブレイクスルー群は非ブレイクスルー群に比べアルブミン尿が有意に高いことを報告しました。
そして，アルドステロンブロックをすることで有意なアルブミン尿の減少を認めました。
これからの腎臓専門医には，アルドステロンブロッカーを上手に使うことが求められると思います。
　
Kidney Disease Improving Global Outcomes（KDIGO）でも，日本腎臓学会の「CKD診療ガイド」でも，推算糸球体濾過量（eGFR）でCKDを分類しています。
そのなかで，いわゆるハイリスク群，CKDの危険因子（高血圧，糖尿病，メタボリックシンドローム）を有する状態がこの分類のなかに入っていることが大切だと考えています。
エプレレノンは，ハイリスク群の高血圧症例においては優れた降圧が期待されます。
臨床データでは，エプレレノンで血圧が下がったレスポンダー群とノンレスポンダー群でK値を比べると，両群に有意差は認められないという報告があります〔Levy DG, et al: J Clin Endocrinol Metab 89（6）: 2736-2740, 2004〕。
また，エプレレノン50mg，100mgはK値を大きく上昇させないとのデータ〔Weinberger MH, et al: Am J Hypertens 15（8）: 709-716, 2002〕もあり，腎機能さえ保持されていれば，エプレレノンのK値上昇に対するリスクは腎機能が低下している場合に比べ，かなり軽減されるのではないかと思います。
また，低レニン性高血圧でも降圧効果は減弱しないという，ある意味ではカルシウム拮抗薬の特徴も持った薬剤と言えるでしょう。
　
一方，CKDステージ1以降の場合は，K上昇に十分注意し，糖尿病性腎症もしくはクレアチニンクリアランス50mL/分未満の症例への投与を避け，腎専門医が慎重に使う必要があると思います（図 3）。

ディスカッション
優れた降圧と臓器保護への期待を抱かせるエプレレノン
伊藤　
では，ディスカッションに移ります。エプレレノンの降圧効果は，組織でのアルドステロン作用の亢進や食塩摂取量と密接な関係がありますね。

吉村　
最も重要な論点です。
食塩を摂取すると副腎からのアルドステロンはやや低下しますが，組織のアルドステロンは亢進すると私たちは考えています。
エプレレノンは，循環中のアルドステロンの作用のみならず組織のアルドステロンの作用もブロックすると考えています。もちろん，今後詳細な研究が必要です。

伊藤　
佐藤先生は，エプレレノンの腎外での降圧機序についてどのようにお考えですか。

佐藤　
エプレレノンは，ほんのわずかですが血液脳関門を通過します。
したがって，中枢を介した降圧作用も否定できません。
実際，ラットでは，アルドステロンの昇圧機序はほとんど中枢を介したもので説明がつきます。
　
しかし，ヒトの場合，アルドステロンがどの程度中枢を介して昇圧しているのか，はっきりしていません。
私は，エプレレノンの降圧効果は血清K値と平衡しないことから，少なくともヒトの場合，主要な降圧効果は腎臓を介するものではないと考えています。
脂溶性が高いこと，血中半減期が4～6時間にもかかわらず，24時間降圧が持続することから，血管壁のミネラロコルチコイド受容体をブロックする効果がかなり大きいのではないかと考えています。

伊藤　
アルドステロンの腎外作用は降圧に留まらず，臓器保護とも関連します。
その際，アルドステロンとアンジオテンシンII（A II）のどちらが悪影響を及ぼすのでしょうか。

吉村　
これまでA IIに注目が集まっていましたが，私は，症例によってはアルドステロンの影響が大きいと考えています。

佐藤　
腎では両方とも問題であり，アルドステロンブロックはRAS阻害薬と同様，腎保護が期待できます。
ただ，基礎実験で高食塩とA IIによる腎障害および蛋白尿は，A IIをそのままにしていてもアルドステロンブロッカーで有意に改善するという報告があります。
高食塩時のA IIによる腎障害は，かなりのところアルドステロンを介しているのかもしれません。

伊藤　
では，エプレレノンはどのような症例への使用が望ましいか，それぞれの立場からもう一度ご説明をお願いします。

吉村　
心肥大や心不全を合併している症例，すなわちBNPが高い高血圧患者さんにはよい適応です。

佐藤　
軽度の腎障害を合併した高血圧患者さんへの使用は，併用薬の影響も考慮しながら腎専門医がK値に十分注意して使用すべきと考えます。
また，腎障害のない糖尿病，メタボリックシンドロームなど食塩感受性の高血圧を示す症例にもよいと思います。

伊藤　
内分泌の立場から申しますと，血中ホルモンを測定したうえでの治療が望ましいですね。
　
エプレレノンは新ジャンルの降圧薬であり，組織で発現したアルドステロンをブロックすることで優れた降圧と臓器保護を実現しうる可能性がある薬剤という結論になります。

http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?perpage=1&order=1&page=0&id=M41180401&year=2008

出典　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｔｒｉｂｕｎｅ　2008.5.1
版権　メディカル・トリビューン社 

他に
「井蛙内科/開業医診療録」　
http://wellfrog.exblog.jp/　
ふくろう医者の診察室
http://blogs.yahoo.co.jp/ewsnoopy
（一般の方または患者さん向き）　

があります。

鳴り物入りで発売されたセララ。
今回のタイトルのようにまさしく新しいボトルに古いワインです。
耳タコのような気もしますが新知見もあるかと思います。
ちょっと勉強してみました。

特別企画
座談会
Old Wine in New Bottles
―アルドステロンブロックの臨床的意義とそのターゲット患者像に迫る―
2007年，新規降圧薬エプレレノン（セララR）が発売された。エプレレノンは選択的アルドステロンブロッカー（SAB）であり，高血圧治療のみならず心・腎といった臓器保護にもその有用性が期待される。
　

今回は内分泌・心臓・腎臓を専門とするアルドステロン研究の第一人者にご参集いただき，座談会を開催。エプレレノンの降圧効果，心・血管・腎への影響の観点からお話を伺った後，エプレレノンに適した高血圧患者像，処方の留意点などについてディスカッションをしていただいた。

司会
伊藤 裕 氏　慶應義塾大学腎臓内分泌代謝内科教授
出席者（発言順）
吉村 道博 氏　東京慈恵会医科大学循環器内科主任教授
佐藤 敦久 氏　国際医療福祉大学三田病院内科教授

エプレレノンは低レニン性の高血圧でも優れた降圧を示す
伊藤　
アルドステロンの作用機序が明らかになるに従って，アルドステロンブロックが衆目を集めています。
まず，内分泌専門の私から高血圧治療におけるエプレレノンの意義をお伝えしようと思います。
　
私は高血圧治療において内分泌的なアプローチが重要だと考えて，臨床でもレニン，アルドステロン，心房性・脳性ナトリウム利尿ペプチド（ANP・BNP）を測定して病態を判断しています。
高レニン―低ANPは血管収縮因子が影響している高血圧，逆に低レニン―高ANPでは原発性アルドステロン症（PA）合併など用量依存型の高血圧です。
　
最近では，PAや治療抵抗性高血圧（RH）が注目を浴びています。
日本内分泌学会はアルドステロン―レニン比（ARR）とアルドステロン値を指標としてPAの実態を把握しようとしています。
また，ARRやアルドステロンが高値でPA，特発性アルドステロン症（IHA）に該当しない群を「アルドステロン関連高血圧（AAH）」と呼称するグループもあります。
AAHはIHAと同様に治療抵抗性であるとされています。
　
Sarutaらの報告によると，SABであるエプレレノンは本態性高血圧症例に対して用量依存性に血圧を下げます（図 1）。

また，同薬はレニン活性に関係なく降圧効果を示すと報告されています。
これは，高レニンではアルドステロン亢進，低レニンでは体液貯留型のためアルドステロンの作用が強まることと，脳，心臓，血管など組織でのアルドステロン作用の増強が原因と考えられます。
そこでわれわれはプロレニン，プロレニン受容体に注目した検討をしています。

プロレニンは通常，プロセグメントの切断によりレニン活性を獲得するのですが，プロレニン受容体に結合するだけでもシグナルが伝達されます。
そこで，Ichiharaらはプロセグメントのデコイを阻害薬として，プロレニン受容体の役割を糖尿病性腎症（低レニン）のラットで検討したところ，デコイ投与で腎障害が抑制されました。

つまり，低レニンでもプロレニン受容体への結合を介してレニン―アンジオテンシン系（RAS）とRASとは独立したチロシンリン酸化経路の2経路が活性化され，糖尿病性腎症が悪化することを示唆しました（図 2）。

さらに，Kaneshiroらはヒト（プロ）レニン受容体トランスジェニックラットにおいて，プロレニン受容体が活性化されている状況下でRASとは独立した系の作用を見たところ，血中アルドステロンが有意に上昇していました。
つまり，プロレニン受容体が活性化するとRASを介さない形でアルドステロンが亢進する可能性を示唆しました。
したがって，高血圧患者さん，特にRHやPA，AAHの症例でアルドステロンを直接ブロックする意義は大きいと思います。

エプレレノンの心肥大への影響
伊藤　
では次に，心血管の観点から，吉村先生にご説明いただきます。 

吉村　
食塩摂取量が少ない方ほど血圧が低いのはよく知られていますが，わが国の食塩摂取量は生命維持に最低限必要な量をおよそ8gほどオーバーしていると思います。
また，RALES（Randomized Aldactone Evaluation Study）試験，EPHESUS（Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Study）試験によってアルドステロンブロックが生命予後を改善することが示されましたが，その機序は未だ不明です。
しかし，私は食塩との関係が深いと考えています。
　
心不全の病態生理から考えると，レニン―アンジオテンシン―アルドステロン系の亢進，交感神経の亢進，食塩の過剰摂取はきわめて重要な因子です。
また，ANPやBNPは食塩を媒体としてアルドステロンと拮抗する関係にあり，この関係は心不全の機序で重要な要素だと私は考えています。
　
動物実験により，アルドステロンは副腎と微量ながら組織からも産生されることが示されています。
組織のアルドステロンが臓器障害にどれだけ影響するかは，今後の検討課題ですが，私はヒトの高血圧心，心不全心でもアルドステロンが心臓から発現することを報告しました。
心臓からのアルドステロンはBNPより早い時期に発現しているのではないかと考えています。
　
全身の細胞に対するアルドステロンの作用については不明な点が多いのですが，少なくとも私たちの実験系からは，ごく早期には細胞保護作用があるのではないかと思います。
例えば，細胞が高浸透圧にさらされたときなど，アルドステロンは一瞬ではありますが細胞脱水を防ぐ作用があると考えています。
この作用は，ナトリウムイオンを細胞内に入れることにより浸透圧を整え，水を細胞内に入れることで起きる現象です。
しかし，この一見よさそうな作用は，すぐに細胞内のカルシウムイオン濃度の上昇を引き起こし，細胞肥大に進行します。
　
エプレレノンは，in vitroのデータで後者の細胞肥大を抑制します。
機序としてアルドステロンの過剰なgenomic effectを抑制するためだと考えています。
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?perpage=1&order=1&page=0&id=M41180401&year=2008

出典　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｔｒｉｂｕｎｅ　2008.5.1
版権　メディカル・トリビューン社
 

特別企画

第11回日本心血管内分泌代謝学会学術総会ランチョンセミナー

高血圧の日常診療と新規降圧薬エプレレノン

緒言
アルドステロンはレニン‐アンジオテンシン‐アルドステロン系（RAAS）の最下流に位置しており，水分保持やナトリウム（Na）の貯留などに関与するホルモンとされてきた。
しかし，最近は各種臓器障害に関与する心血管系リスクホルモンとしても注目され，循環器疾患における研究が再び盛んに行われている。 　

そのようななか，第11回日本心血管内分泌代謝学会学術総会ランチョンセミナー「高血圧の日常診療と新規降圧薬エプレレノン」が開催され，国立病院機構京都医療センター 内分泌代謝臨床研究センター内分泌研究部長の成瀬光栄氏が登壇。
選択的アルドステロンブロッカーであり，高血圧治療で新規承認を得たエプレレノンの降圧効果から臓器保護まで，新薬の意義をさまざまな観点から解説した。
なお，座長は福井大学第三内科教授の宮森勇氏が務めた。 

アルドステロンは心・腎を障害する
成瀬氏はまず，アルドステロンが臓器障害をもたらす機序について触れた。
アルドステロンの影響として，まず腎などの上皮組織への作用を介する水・Na貯留，高血圧，低カリウム（K）血症による臓器障害が挙げられる。
それらに加えて，最近では心筋肥大・線維化，血管内皮障害，血管の炎症といった非上皮組織への直接的な障害作用もあるとされる（図 1）。

原発性アルドステロン症（PA）の172例で検討したところ，臓器障害は55％で認められ，そのなかで左室肥大は80％であり，この頻度は本態性高血圧症やクッシング症候群などと比べて明らかに顕著であった。
さらに，PAの患者では予後の悪い求心性心肥大が多いという。 　

アルドステロンの臓器障害作用が注目されたのはRALES（Randomized Aldactone Evaluation Study）試験である。
標準治療（ACE阻害薬＋ループ利尿薬±ジゴキシン）群と比べて，従来のアルドステロン拮抗薬を上乗せ投与した群では心不全患者の生存率が30％上昇した〔Pitt B, et al: N Engl J Med 341（10）: 709-717, 1999〕。
この結果は，アルドステロンがPAのように高値でなくても，循環器疾患での臓器障害に関連していると認識させたのである。
しかし，従来のアルドステロン拮抗薬は長期使用に際して女性化乳房の副作用が問題視されていた。 　

このような背景から，より選択的なアルドステロンブロッカーの必要性が高まり，開発されたのがエプレレノンである。同薬の特徴として，ミネラロコルチコイド受容体（MR）への選択性が非常に高く，グルココルチコイド受容体や性ホルモン受容体に影響を与えない点が挙げられる。
成瀬氏は「EPHESUS（Eplerenone Post-AMI Heart Failure Efficacy and Survival Study）試験において，エプレレノン（25?50mg/日）での女性化乳房の発現頻度はプラセボより多くはないと報告されている」と述べた〔Pitt B, et al: N Engl J Med 348（14）: 1309-1321, 2003〕。

エプレレノンは用量依存的に降圧効果を示す
次に成瀬氏は，エプレレノンの降圧効果について説明。
エプレレノン50mg/日，100mg/日またはプラセボを 8 週間投与した結果，エプレレノン群では拡張期血圧でそれぞれ5.1，6.9 mmHg，収縮期血圧で6.8，9.7 mmHg低下していることが示された（図 2）。

ここで成瀬氏は，アルドステロンの昇圧機序について
(1)腎のMRを介する水・Na貯留と体液量の増加，
(2)血管壁に対する直接作用による血管収縮，
(3)中枢神経を介する交感神経活性の亢進，
以上 3 つの機序が報告されていると述べた。
エプレレノンはそのいずれをも介して降圧効果を示すことが考えられるが，詳細はまだ判明していないという。 　

さらに成瀬氏は，アルドステロンブロックが臓器保護へ与える影響について言及。
EPHESUS試験では，急性心筋梗塞後の左室機能不全および心不全患者6,632例を標準治療〔ACE阻害薬，アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB），利尿薬，β遮断薬など〕に加えてアルドステロンブロックを行うことで，標準治療のみの群に比べ総死亡リスクが15％有意に低下した〔Pitt B, et al: N Engl J Med 348（14）: 1309-1321, 2003〕。 　

また， 別の報告では，左室肥大を合併した高血圧患者において左室心筋重量に対するアルドステロンブロックの影響を検討している。
それによると，レニン - アンジオテンシン系（RAS）の抑制でもアルドステロンブロックでも，ともに左室心筋重量が減少したが，両者の併用でさらなる重量減少が見られ，腎保護においても同様の結果を示した〔Pitt B, et al: Circulation 108（15）:1831-1838, 2003〕。
これらの臓器保護を示す報告が研究者から注目を浴びていると言える。 　
特にRALES，EPHESUS試験では，RASの抑制を行った患者であってもアルドステロンブロックが心保護を示したことから，成瀬氏は「RAS阻害薬を投与していても，ブロックすべきアルドステロンが存在していると解釈できる」とまとめた。

RAS阻害薬投与中のアルドステロン・ブレイクスルー現象に留意
アルドステロンはRAASの最下流に位置するホルモンである。
機序から考えると，RAASの上流に作用するRAS阻害薬を投与すればアルドステロンも抑制できるはずであるが，必ずしもそれで充分でないことが示唆されている。
その疑問に対し，成瀬氏はRAS阻害薬投与中に起こる「アルドステロン・ブレイクスルー現象」を解説した。 　

1981年，ACE阻害薬投与によるRAASへの影響を検討したところ，アルドステロンは投与後半年以上で増加傾向を示すことが報告された。
そこで成瀬氏らは，高血圧自然発症ラットを用いて，ARBで同様の現象を検討した。
その結果，ARB投与により，開始時と比べ 8 週齢までは血中アルドステロン濃度は有意に低下したが，12週齢以降は有意差が得られなかった。
また，血中アンジオテンシンII（AII）値が有意に上昇していたことから，ARBにより内因性のAIIが賦活されることが明らかとなった（図3）。

成瀬氏はこの現象を「アルドステロン・ブレイクスルー現象」と命名した。 　

では，アルドステロン・ブレイクスルー現象の機序としてどのようなことが考えられるのか。
A II受容体にはタイプ 1（AT1）とタイプ 2（AT2）が知られており，AT1はアルドステロン分泌促進や血圧上昇作用，AT2は血圧低下作用があるとされる。
しかし，Tanabeらはヒトの副腎ではAT1とAT2の両者が発現しており，双方ともアルドステロン分泌を促す作用があることを突き止めた。
つまり，副腎においては，ARBによりAT1がブロックされても，ARBにより増加した血中A IIがAT2に結合してアルドステロンが分泌されてしまい，AT2を介したアルドステロン・ブレイクスルー現象が起こっていると考えられる。
実際に，ARB投与で同現象を認めた群，認めなかった群を比較すると，認めた群では投与開始時と比べ左室重量指数の有意な減少は見られなかった。

臨床では高K血症に注意RAS阻害薬との併用も慎重に 　
続いて成瀬氏は，実地臨床でエプレレノンを使用するうえでの留意点を詳述した。
エプレレノン（25?400mg/日）の副作用として高K血症が注意喚起されており，禁忌項目として血清K値5.0 mEq/L以上，高K血症を誘発するおそれのある病態である微量アルブミン尿または蛋白尿を伴う糖尿病患者，中等度以上の腎機能障害〔クレアチニンクリアランス（Ccr）50mL/分未満〕，重度の肝機能障害，K製剤，K保持性利尿薬投与中  が挙げられている。
つまり，エプレレノンは腎保護作用を示唆する報告があるものの，臨床で血清K値が上昇する可能性があるため禁忌となっている。
その意味で，アルブミン尿を生じる前段階での同薬投与による有用性が注目される。
また，低K血症の患者には，一度K製剤などを中止してから投与するといった対処が必要である。 　

ただ，エプレレノン単剤（25～100mg/日）投与後に血清K値5.5 mEq/L以上となった症例はプラセボとほぼ同等であり，別の報告では，エプレレノン（50?100mg/日）における血清K値の変動幅は0.2mEq/L未満であった。 　

加えて，併用注意としてACE阻害薬，ARBが挙げられている。
ARBとエプレレノンの併用は臓器保護の観点から有効性が期待できるが，同時に高K血症を惹起してしまう可能性があるので注意を要する。

アルドステロンが低値でもエプレレノンの投与は有効 　　　選択的アルドステロンブロッカーであるエプレレノンだが，レニン値やアルドステロン値の高低が効果と関係あるのだろうか。
成瀬氏は，レニン活性別にエプレレノンとARBの降圧効果を検討したデータを示した。
それによると，エプレレノンはレニンの値に関係なく優れた降圧を示したが，中～低レニン型の症例で特に有効であった。
低レニンでは循環血漿量が多いため，アルドステロンが高いと推測される。
しかし，レニン，アルドステロン双方が抑制されているDahl食塩感受性ラット心不全モデルにおいても，エプレレノンは心筋肥大，線維化を抑制するとのデータがある。
成瀬氏は「エプレレノンを投与する際には，アルドステロンが高値である必要はない。　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　MRが活性化されていれば，エプレノンの有効性が期待される」と述べた。

MRに拮抗することで，コルチゾールの影響も阻害 　　　成瀬氏は，MRに関連してコルチゾールに言及した。
慢性心不全患者の生存率とコルチゾール/アルドステロンの関連を検討した研究では，コルチゾール/アルドステロン＝低/低が最も生存率が高く，次いで低/高，高/低，最も生存率が低かったのが高/高であった。
また，コルチゾールと関連が深いクッシング症候群でも，心不全の比率が高いとの報告がある。
ハイドロコルチゾンをラットに投与して遺伝子発現を検討した研究では，アルドステロンブロックによりコルチゾールで発現したBNP，III型コラーゲン，誘導蛋白であるgadd45を抑制したが，グルココルチコイド受容体ブロッカーではBNPのみ抑制した。
このことから，成瀬氏は「コルチゾールがMRを介して心臓に影響を与えている。
ひいては，線維化を引き起こす原因になりうる」と解説した。 　

最後に成瀬氏はRAASとエプレレノンの適応について，高アルドステロン（低レニン，高レニンともに），低レニン・低アルドステロンの状況下において有効性が期待できるとしたうえで，「未治療の軽症・中等症高血圧，治療抵抗性高血圧，心保護を期待する場合，MRが活性化された高血圧の症例に特によい適応がある（表）。
ただし，血清K値の上昇には留意してほしい」と総括した。

Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｒｉｂｕｎｅ 2008年2月7日
版権メディカル・トリビューン
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?perpage=1&order=1&page=0&id=M4106441&year=2008

  米田整弘『情景トスカーナ』
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＜コメント＞
最近は少ないと思いますが、降圧利尿剤（サイアザイド、非サイアザイド）にスピロノラクトンを併用する手法が流行（？）しました。多くはカリウム保持を狙った処方でした。
多くの先生方が知りたいのは従来のアルダクトンとセララの降圧効果の比較です。
不思議とこの比較をみかけないような気がするのですが気のせいでしょうか。
同等ならなーんだということになってしまいそうです。

もっともセララは副作用が少なく、かつ容量依存性に降圧効果が出るようなので比較する意味もないかも知