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PALLAS試験http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1109867について兵庫県立尼崎病院・佐藤幸人循環器科部長の解説で勉強しました。
「抗不整脈薬の多くは慢性心不全に見られる不整脈に対して漫然と使用すべきでない」という約20年前にCAST試験から得られた教訓の重みを再認識する内容です。
「慢然と抗不整脈薬を使用すべきでない」20年前の教訓を再認識
抗不整脈薬であるアミオダロンは有用性の高い薬剤ではあるが，ヨウ素に関連した甲状腺の障害，肺線維症などの多種多様な副作用が問題となってい る。dronedaroneは，アミオダロンの改良タイプとして開発され，ヨウ素を含まず水溶性であるために，甲状腺の障害，肺線維症などの副作用は示さ ないといわれている。アミオダロン，dronedaroneともに期待される効果は，
（1）心室性抗不整脈作用を介した突然死予防，
（2）上室性心房細動 患者における洞調律維持
―に分けられる。
ATHENA試験（N Engl J Med 2009; 360: 668-678）では，発作性心房細動患者において，dronedaroneはプラセボに比べ心血管イベントによる入院，心血管死を有意に減少させた。
また，この効果は経過中に持続性心房細動を発症した患者においても観察されたことにより，同薬の心拍数抑制効果，降圧効果，抗アドレナリン効果，抗致死性心室性不整脈効果が予想されたため，今回のPALLAS試験が行われた。
しかし，その結果は，持続性心房細動患者においてdronedarone投与は，脳卒中，心不全，心血管死の頻度を上昇させたという予想に反した ものであった。
しかも，プラセボ群との差は投与開始後1カ月以内から認められ，試験期間中さらにその傾向は顕著になっていった。
以前報告された，駆出率 （EF）35%以下の重症心不全患者において突然死予防を目的としたANDROMEDA試験（N Engl J Med 2009; 360: 668-678）では，dronedarone群で心不全が悪化し，かえって予後が悪化したと報告されている。
PALLAS試験では，対象患者が高齢で心不全合併も多かったため，今回のような結果につながったと思われる
1990年代初頭，CAST試験によりⅠ群抗不整脈薬は不整脈抑制効果を示すにもかかわらず，心機能抑制効果や催不整脈作用を介して，かえって突然死の頻度を高めることが報告された（N Engl J Med 1991; 324: 781-788）。
このため，抗不整脈薬の多くは慢性心不全に見られる不整脈に対して漫然と使用することは避けるべきと考えられている。
ANDROMEDA試験とPALLAS試験の結果を踏まえて，dronedaroneも同様に，心不全患者において突然死予防効果を期待して使用することは避けるべきであると考えられた
出典 MT Pro 2011.11.21
版権 メディカル・トリビューン社
＜関連記事より＞
dronedaroneの臨床試験が問いかける新規抗不整脈薬開発の課題
AHA 2011で発表のPALLAS試験などを山下武志氏が解説
心不全患者の割合によって全く異なる結果に
（1）アミオダロンと異なりヨウ素を含まないdronedaroneには高い忍容性と安全性が期待されていたが，心不全患者や永続性心房細動患者では予後が悪化していた。なぜこのような結果になったのか
ヨウ素を含まないことによって期待されるdronedaroneとアミオダロンの違いは，
（1）脂溶性が減少し半減期が減少する，
（2）アミオダロン特有の甲状腺機能障害や肺障害が減少する
―ことの2点であり，これ以外の安全性については不明な点が多い。
そして，今回の臨床試験結果を見れば，この 不明な点に1つの一貫性があることに気付く。
dronedaroneを用いてなされた一連の臨床試験の患者背景を知ればそのことを容易に理解できるはずで ある（表）。
（1）および（3）では心房細動の再発が有意に抑制され，心不全や催不整脈作用の増加あるいは死亡率の増加は認められなかった。
しかし，（2）と（4）ではともに心不全，催不整脈イベントが倍増し，その結果死亡率が有意に増加した。
つまり，心不全患者が含まれる割合によって全く異なる結果になっていることが重要だ。
これは，Ⅰ群抗不整脈薬が歩んだ歴史に似ている。dronedaroneはⅢ群薬に分類されるが，患者の予後という観点からはⅠ群薬と同様であるといえる。
発作性心房細動に比べ持続性心房細動，永続性心房細動はより進行した病態であり，一般的に患者の背景因子も悪化している。
背景因子が比較的単純な 発作性心房細動患者ではATHENA試験の結果が応用可能であるが，より背景因子が複雑となり，心房細動の合併症である心不全歴を有しやすい永続性心房細 動患者ではANDROMEDA試験の成績に近くなる。
これが，各種臨床試験の教えるところだろう。dronedaroneにはⅠ群薬と同等の陰性変力作用や催不整脈作用があると考えることが，患者アウトカムから見て妥当であろう。
“心臓電気生理学が必須”の“信仰”を棄却しないと抗不整脈薬の開発は難しい
（2）今回の結果からもうかがえる抗不整脈薬開発の難しさは何に起因するのか
「心房細動に対峙する」という根本的概念がまだ整理不十分だと考えられる。
これまでの長い歴史の中で，いまだ証明されていないにもかかわらず，心 房細動を治療するためには心臓電気生理学が必須だと信じられてきた。
これはSicilian Gambitの考えによく象徴されている。
そして今，これほどにネガティブ試験の山が10年以上にわたり連続的に築かれたのはなぜかを考えてみれば，その理由は単純だと思う。
それは，これ までのとらえ方の基本が間違っていたのではないかと考えるのが一番素直だろう。
これまでの長い「信仰」が棄却されない限り，抗不整脈薬の開発は難しいと感 じる。
心房細動は心電図を用いて診断されるため，単純に心臓電気生理学の異常がその原因だと考えられてきた歴史がある。
しかし，他の未知な原因が本質的 なものとして存在し，その結果として電気現象の異常が生じている可能性の方が高いのではないだろうか。
つまり，心電図は結果でしかなく，この場合，心臓の 電気生理学的異常を修正しようとしてもそれは表面的なものにならざるを得ない。
そしてこの考え方は，これまでの「心電図は一時的に正常化しても患者の予後 は改善しない」という一連の臨床試験の結果に符合しているように感じる。
新しい心房細動治療薬は，心臓電気生理学的異常以外の本質的な心房細動の原因に迫 る必要がある。
（3）臨床現場において，抗不整脈薬のさらなる開発のニーズはどの程度あるのか
現時点で，心房細動治療の主流は薬物療法からカテーテルアブレーションに大きく変化している。
カテーテルアブレーションの両翼が「抗不整脈薬」であり，「心拍数治療薬」であるという絵図は当分変わらないだろう。
それは，これほど多様化した，また著増した心房細動患者すべてにカテーテルアブレーションを応用することができないこともまた自明の理だからである。
その意味で，抗不整脈薬というツールが増加することはいつでも歓迎すべきだろう。
その際に必要な条件は，多様化した背景因子を有する心房細動患者 すべてで副作用発現が許容できるレベルであるということだろう。
心不全に限れば，心不全に安全に用いることができ，肺障害・甲状腺障害がない抗不整脈薬が あれば歓迎されるが，dronedaroneではそれを証明できなかったわけである。
Ⅲ群薬に分類されたdronedaroneは，実は患者の視点から見ればⅠ群薬とほぼ同様であるが，わが国では必要以上といえるほどにI群薬の選択肢が多い状況がある。
そのような点では，欧米とは異なる状況にあるのかもしれない。
「永続性心房細動患者に抗不整脈薬は不要」に同意
（4）論文のエディトリアルでは，永続性心房細動患者が抗不整脈薬を服用する必要はないと指摘されているが，この患者層への抗不整脈薬のニーズはあるのか。
永続性心房細動患者に対する心拍数調節治療は立派な1つの治療方針であり，β遮断薬を筆頭とする薬物治療は許容できる副作用発現率で，現 在も実地臨床で行われている。
そもそも，なぜ永続性心房細動で抗不整脈薬が必要なのか？ PALLAS試験の問いかけ自体が，まず問われるべきだろう。 （まとめ・田中 かおり）
出典 MT Pro 2011.11.21
版権 メディカル・トリビューン社
＜関連サイト＞
PALLAS試験
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があります。
ワルファリンを上回る心房細動の脳卒中予防効果を示したARISTOTLE試験を分析
新規抗凝固薬導入時の注意点も再確認
3月に新規抗凝固薬ダビガトラン（抗トロンビン薬）が発売されてから約半年が経過した。
心房細動患者6万4,000例余りに使用されているが，重篤な出血性副作用が81例，薬剤との因果関係が否定できない死亡も5例報告された（8月11日時点）。
そのような中，第33回欧州心臓病学会（ESC 2011）ではARISTOTLEの報告があり，apixaban（Ⅹa薬）が有効性・安全性ともにワルファリンを上回り，注目を集めた。
そこで，国立病 院機構大阪医療センター臨床研究センターの是恒之宏センター長と心臓血管研究所（東京都）の山下武志所長に試験結果の背景分析や，新規抗凝固薬導入時の注 意点をあらためて解説してもらった。
綿密な用量設定が奏効
ARISTOTLEでapixabanの有効性・安全性評価がワルファリンを上回った背景として，是恒センター長，山下所長はともに綿密な用量設定を挙げる。
試験における用量設定は，通常が5mg錠を1日2回であるが，
（1）80歳以上
（2）体重60kg以下
（3）血清クレアチニン （Cr）1.5mg/dL以上
—のうち2項目が当てはまる場合は，1回量を半量の2.5mgに減量することとなっている。
山下所長は「出血リスクが高い患者で出血を予防する手段が講じられていたことが，大出血の発生抑制につながった」と分析する。
脳出血は有意に抑制しながら脳梗塞については差がなかったことから，「リスクを増やさずに効果を最大限に引き出した用量設定だったのではないか」（山下所長）としている。
加えて是恒センター長は1日2回投与であるため，1回投与の場合よりも最大血中濃度の上昇が抑えられて出血リスクが最小で済んだ可能性を挙げる。
消化管出血の増加も見られなかった。
さらに同薬は腎排泄が25％と少ないことから，「薬剤選択の幅が広がったことを意味する」と両氏は口をそろえる。
抗血小板薬との併用は慎重にすべき
Apixabanを用いた試験としては，ワルファリンとの比較試験の前に，ワルファリン回避例でのアスピリンとの比較試験（AVERROES）も行われ ている。
2試験の結果から，apixabanの大出血はアスピリンと同程度でワルファリンよりも有意に少なく，脳卒中予防効果はワルファリンより優れてい た。
また，抗血小板薬との併用は慎重にすべきことも明らかになった。
apixaban群の大出血率は，アスピリン群との比較で1.4％/年，ワルファリン群との比較では2.1％/年と異なっていたが，「アスピリンとの比較試験ではアスピリン併用はないが，ワルファリンとの比較試験では約30％で併用されていた。それにより大出血が増加した」（山下所長）と考えられるからだ。
3剤併用ではさらに注意が必要だ。
ARISTOTLEにおいてクロピドグレルとの併用は2％未満だったが，apixabanを用いた急性冠症候群の第Ⅲ相試験では，大出血事象のため早期中止となっている。
これらの結果から，同所長は「3剤併用は行うべきでなく，2剤併用も可能な限り避けた方がよいことを教えてくれた」とまとめた。
心房細動の脳卒中予防＝腎機能を診る時代に
治療薬の進化によって，出血リスクの低減は期待できるのか。是恒センター長と山下所長は，
（1）あくまでも臨床試験で得られた結果であって実臨床は別
（2）どの抗血栓薬も適切に使用しなければリスクを伴う—という意見で一致している。
是恒センター長は「臨床試験は，経験豊富な医師が厳格に調整する，いわば優等生の治療によるもの。安全なイメージが先行して市販後に適切に使われないと，出血事故につながる」と注意を促す。
山下所長はこれまでの出血性事象の報告について「ワルファリンの時代が長く続いたために，“心房細動の脳卒中予防＝腎機能に注意”という図式がなかった。
新しい時代の抗凝固療法に，まだ十分に適応できていない」と指摘する。
新規抗凝固薬はクレアチニンクリアランス30mL/分以下の患者には用いることができない点を再確認する必要があると強調した。
患者の出血リスクを把握することや出血があった場合の連絡網を確認することが求められる。
ARISTOTLE試験
対象
脳卒中危険因子を1つ以上有する18歳以上の非弁膜性心房細動患者
デザイン
二重盲検ランダム化比較試験（39カ国1,034施設）。apixaban 5mg×2回/日（出血高リスク患者は半量に）とワルファリン群をダブルダミーで比較
結果
中央値1.8年の追跡の結果，intention-to-treat解析で，脳卒中・全身性塞栓症の発生がapixaban群 1.27％/年，ワルファリン群1.60％/年でハザード比（HR）0.79，95％信頼区間（CI）0.66～0.95，非劣性評価P＜0.001，優 位性評価P＝0.01。
大出血の発生が順に2.13％/年，3.09％/年でHR 0.69，95％CI 0.60～0.80，P＜0.001。全死亡が3.52％/年，3.94％/年でHR 0.89（P＜0.047）。
投与脱落例25.3％，27.5％（NEJMオンライン版）
出典 Medical Tribune 2011.9.22
版権 メディカルトリビューン社
＜関連サイト＞
新規抗凝固薬はワルファリンへの優位性が必要
ARISTOTLE試験
ARISTOTLE（循環器トライアルベース）
http://circ.ebm-library.jp/trial/doc/c2004793.html
堀 正二先生のコメント
心房細動患者に対する直接Xa因子阻害薬apixabanの第III相大規模臨床試験（ARISTOTLE試験）の結果は，warfarinに対する非劣性のみならず，優越性を示す良好な内容であった。
有効性エンドポイント（脳卒中および全身性塞栓症）を21%抑制すると同時に大出血のリスクを31%抑制し，層別解析において日本を含むアジア・太平洋地域住民における有効性も安全性も優れた結果を示唆したことはさらに歓迎すべき成績であった。
本試験によって，トロンビン阻害薬（dabigatran）およびXa因子阻害薬（rivaroxaban，apixaban）の心房細動患者における心原性塞栓症の予防効果が明らかにされ，これらの新規抗凝固薬がいずれもwarfarinの欠点を克服しているのみならず，その有効性においてもwarfarinを超える成績が得られたことは，抗凝固療法の新しい時代の幕開けを確信させた。
これらの新規薬剤の比較については，3試験間の試験デザイン，患者背景（CHADS2スコアなど），薬剤投与方法（用量・用法），warfarin群のTTRなどの差異があるため単純比較は困難であり，2剤間の突合試験を待たねばならないが，共通して明らかになったことは，これらの新規抗凝固薬がwarfarinに比し，頭蓋内出血を著明に抑制している一方，本来期待される虚血性脳卒中 （脳梗塞）の抑制は弱く，有効性のかなりの部分が出血性脳卒中の抑制によることである。
これは，warfarinが頭蓋内出血・出血性脳卒中を特異的に増加させていたことによるのかも知れないが，新しい抗凝固薬が有効性と安全性においてwarfarinより特段に優れた薬剤ではないことを銘記する必要があろう。
井上 博先生のコメント
Xa 阻害薬のアピキサバンが，塞栓症リスクを1つ以上もつ心房細動患者の脳卒中，全身性塞栓症の予防においてワルファリンよりも優れており，かつ出血性合併症が少ないことが示された。
さらには，死亡リスクもワルファリンに比べて低かったことは注目すべき結果である。
これまでは心房細動塞栓の予防（経口薬）に ワルファリンしか手段がなかったが，直接抗トロンビン薬に加えてXa阻害薬の有効性が示され，我々の選択肢が大きく広がった。
＜記事加筆しました＞
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「葦の髄」循環器メモ帖 http://yaplog.jp/hurst/
（循環器専門医向き）
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（一般の方または患者さん向き）
井蛙内科/開業医診療録（4）2009.10.16～
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井蛙内科/開業医診療録（３）～2009.10.15
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井蛙内科/開業医診療録（２）2008.12.10~
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井蛙内科/開業医診療録～2008.5.21 http://wellfrog.exblog.jp/
（内科医向き）
「井蛙」内科メモ帖
があります。
