拡張型心筋症発症のメカニズムに迫る知見がNEJM誌に掲載されました。以下は http://www.m3.com/news/THESIS/2012/02/20/11984/ に掲載された記事です。 拡張型または肥大型心筋症患者543人および対照者249人を対象に、サルコメア蛋白のタイチンをコードする遺伝子TTNの変異を次世代シーケンシングで解析。TTN変異の頻度は拡張型心筋症患者で有意に高かった。TTNの切断型変異は拡張型心筋症の一般的な原因であり、特発性拡張型心筋症の家族症例の約25％で起こることが示唆された。 Herman DS et al.Truncations of Titin Causing Dilated Cardiomyopathy.N Engl J Med 2012; 366:619-628. Background Dilated cardiomyopathy and hypertrophic cardiomyopathy arise from mutations in many genes. TTN, the gene encoding the sarcomere protein titin, has been insufficiently analyzed for cardiomyopathy mutations because of its enormous size. 拡張型心筋症と肥大型心筋症は多数の遺伝子の変異から生じる．サルコメア蛋白であるタイチンをコードする遺伝子 TTN は，巨大であるために，心筋症変異に関する解析は十分に行われていない．
Methods
We analyzed TTN in 312 subjects with dilated cardiomyopathy, 231 subjects with hypertrophic cardiomyopathy, and 249 controls by using next-generation or dideoxy sequencing.
We evaluated deleterious variants for cosegregation in families and assessed clinical characteristics.
拡張型心筋症患者 312 例，肥大型心筋症患者 231 例，対照 249 例において，次世代シーケンシングまたはジデオキシ法を用いて TTN の塩基配列を解析した．有害な変異体については家族内の同時分離を検討し，臨床的特徴を評価した．
Results
We identified 72 unique mutations (25 nonsense, 23 frameshift, 23 splicing, and 1 large tandem insertion) that altered full-length titin.
Among subjects studied by means of next-generation sequencing, the frequency of TTN mutations was significantly higher among subjects with dilated cardiomyopathy (54 of 203 [27%]) than among subjects with hypertrophic cardiomyopathy (3 of 231 [1%], P=3×10−16) or controls (7 of 249 [3%], P=9×10−14).
TTN mutations cosegregated with dilated cardiomyopathy in families (combined lod score, 11.1) with high (>95%) observed penetrance after the age of 40 years. Mutations associated with dilated cardiomyopathy were overrepresented in the titin A-band but were absent from the Z-disk and M-band regions of titin (P≤0.01 for all comparisons).
Overall, the rates of cardiac outcomes were similar in subjects with and those without TTN mutations, but adverse events occurred earlier in male mutation carriers than in female carriers (P=4×10−5).
タイチンの全長を変化させる固有の変異 72 個（ナンセンス 25 個，フレームシフト 23 個，スプライシング 23 個，大きなタンデム挿入 1 個）を同定した．次世代シーケンシングにより解析した被験者では，TTN 変異の頻度は拡張型心筋症患者（203 例中 54 例 [27%]）のほうが，肥大型心筋症患者（231 例中 3 例 [1%]，P＝3×10－16），対照（249 例中 7 例 [3%]，P＝9×10－14）よりも有意に高かった．TTN 変異は，40 歳超での浸透度が高い（＞95%）家族において，拡張型心筋症と同時に分離された（複合ロッドスコア 11.1）．拡張型心筋症に関連する変異はタイチンの A 帯に過剰発現していたが，タイチンの Z 板と M 帯の領域には存在しなかった（すべての比較において P≦0.01）．全体として，心臓転帰の発生率は TTN 変異の保有者と非保有者とで同程度であったが，男性の保有者では女性の保有者と比較して早期に有害事象が発生した（P＝4×10－5）．
Conclusions
TTN truncating mutations are a common cause of dilated cardiomyopathy, occurring in approximately 25% of familial cases of idiopathic dilated cardiomyopathy and in 18% of sporadic cases.
Incorporation of sequencing approaches that detect TTN truncations into genetic testing for dilated cardiomyopathy should substantially increase test sensitivity, thereby allowing earlier diagnosis and therapeutic intervention for many patients with dilated cardiomyopathy.
Defining the functional effects of TTN truncating mutations should improve our understanding of the pathophysiology of dilated cardiomyopathy.
TTN 切断型変異は，拡張型心筋症の原因として頻度が高く，おおよそで特発性拡張型心筋症の家族症例の 25%と，散発症例の 18%に発生した．TTN 切断を検出する塩基配列決定法を拡張型心筋症の遺伝子検査に組み込むことによって，検査感度が大幅に上昇する可能性があり，それによって多くの拡張型心筋症患者でより早期の診断と治療介入が可能になるはずである．TTN 切断型変異の機能的影響を明らかにすれば，拡張型心筋症の病態生理に関する理解が向上すると考えられる．
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1110186
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