メタボリックシンドロームモデルラットにおいてARBとCCBの併用は血管インスリン抵抗性を改善―脂肪細胞サイズ減少と抗炎症作用の相乗効果
Combination Therapy of an Angiotensin Receptor Blocker and a Calcium Channel Blocker Ameliorates Vascular Insulin Resistance in Metabolic Syndrome Model Rats Synergistically via a Reduction in Adipocyte Size and an Anti-Inflammatory Effect
アンジオテンシン受容体拮抗薬（ARB）とカルシウム拮抗薬（CCB）の併用療法がメタボリックシンドロームに有用な効果をもたらす機序については，まだ十分には検討されていない。
今回，末田氏らは，メタボリックシンドロームモデルラットを用いてARB・CCB併用療法の有効性について検討し，両剤併用により血管インスリン抵抗性が大幅に改善され，その機序としてp22phox関連酸化ストレスの減弱と内臓脂肪細胞サイズの縮小が相乗的に関与していることを明らかにした。
■SHRcpラットを用いARB・CCB併用と各単剤の血管への効果を比較
末田氏らは，メタボリックシンドロームのモデルとして肥満・高血圧自然発症ラットSHR/NDmcr-cp（SHRcp）を用いて検討を行った。
SHRcpラットを，
(1)プラセボ群
(2)カンデサルタン0.3㎎/㎏/日（ARB）群
(3)アムロジピン3㎎/㎏/日（CCB）群
(4)カンデサルタン0.3㎎/㎏/日＋アムロジピン3㎎/㎏/日（ARB＋CCB）群
の4群に分け，4週間の経口投与を行った。
血管インスリン抵抗性は，インスリン誘発内皮依存性血管弛緩反応を検査して評価した。
SHRcpラットにおいて，収縮期血圧はARB群，CCB群，ARB・CCB併用群のいずれにおいてもプラセボ群と比べ有意な低下を示した （p＜0.05）。
ARB群とCCB群での低下は同等であったが，ARB・CCB併用群では各単剤群よりもさらに有意に大きな低下を示した （p＜0.05）。
アセチルコリン誘発内皮依存性血管弛緩障害に対しては，SHRcpラットにおいてARB群，CCB群，ARB・CCB併用群ともに同様の改善を示した。
インスリン誘発内皮依存性血管弛緩障害に対しては，ARB群でプラセボ群と比べ有意な改善を認めたが（p＜0.01），CCB群では有意な変化は認められなかった。
興味深いことに，ARB・CCB併用群では，プラセボ群と比べ有意な改善を認めたほか，ARBあるいはCCB単剤群よりも大きな改善が認められ，ARB群との間に有意差が確認された（p＜0.01）（図1）
ARB・CCB併用は血管インスリン抵抗性に対して相乗的な効果を示した。この機序を検討するため，p22phoxの発現をウエスタンブロッティング法で評価したところ，SHRcpラットにおいて，ARBおよびCCB各単剤群よりもARB・CCB併用群でp22phoxの発現が有意に抑制されていた。このことから，p22phox発現亢進阻害によるp22phox関連酸化ストレスの大幅な減弱が機序として一部関与している可能性が示唆された。 p22phoxは，活性酸素種生成にかかわる細胞膜中の酵素NADPHオキシダーゼ（nicotinamide adenine dinucleotide phosphate-oxidase，Nox）の活性化に必要な蛋白質のひとつである。p22phoxは，細胞膜貫通型蛋白質であるチトクロームb558pのサブユニットであり，その発現亢進は酸化ストレス亢進をもたらし，内皮依存性血管弛緩反応の異常や血管障害の成因となることが示唆されている。 ■内臓脂肪細胞サイズの縮小と抗炎症作用が相乗的に作用 次に末田氏らは，代謝異常と血管インスリン抵抗性との関連を調べるため，肥満および炎症に対する各薬剤の効果を比較検討した。その結果，ARB・CCB併 用群ではSHRcpラットの肥大化した内臓脂肪細胞サイズの有意な縮小を認めたが，プラセボ群，ARB群，CCB群では有意な変化は認められなかった（図2）。 
またARB・CCB併用群では，ARBあるいはCCB単剤群に比べ，内臓脂肪細胞のマクロファージ浸潤と腫瘍壊死因子-α（TNF-α）レベルが有意に抑制され，これらに対しても相乗的な効果が示された。このことから，ARB・CCB併用は肥満を相乗的に改善し，その結果として抗炎症作用を増強すると考えられる。 以上より末田氏は，ARB・CCB併用は，メタボリックシンドロームにおける血管インスリン抵抗性を相乗的に改善し，その背景にはp22phox関連酸化ストレスの減弱，内臓脂肪細胞サイズの縮小を介した抗炎症作用の増強などの機序が関与していると結論した。 （メディカルライター 坂井順子） ■監修者の自治医科大学内科学講座循環器内科学部門 苅尾七臣主任教授のコメント ARB・CCB併用療法の血管・脂肪細胞への相乗効果 本研究は，メタボリックシンドロームのモデルラットにおいて，ARB・CCB併用が酸化ストレスを減少させ，血管に対してはインスリン誘発内皮依存性血管弛緩反応を改善し，さらに脂肪細胞に対してはサイズを縮小させ，抗炎症性に働くことを示した。つまり，ARB・CCB併用は血管・脂肪細胞の両側面よりイ ンスリン抵抗性を改善することになる。 また，これらのARB・CCB併用の効果は，ARBあるいはCCBそれぞれの単剤治療よりも，有意に相乗的に増強することが示された。 これらの実験成績は，ヒトにおける高血圧患者を対象とした臨床研究から得られた成績と一致する。以前，我々はARBで治療中の高血圧患者を対象としたJCORE研究において，ARB・CCB併用の効果をARB・利尿薬併用と比較した。2群とも同程度に血圧レベルが低下したにもかかわらず，酸化ストレス指標である8-isoprostaneや高感度CRP，さらにインスリン抵抗性指標であるHOMA指数の改善はARB・CCB併用のほうが優れていた。 以上の実験ならびに臨床研究の結果から，ARB・利尿薬併用と同程度の降圧が得られた場合には，血管保護や糖代謝の面から考えると，ARB・CCB併用はよい組み合わせであるといえる。 引用文献 1) Am J Hypertens 2011;24(4):466-473 出典http://www.biomedisonline.jp/aha2011hl/?link=mail
＜番外編 その１＞シタグリプチンと血管内皮シタグリプチンの動脈硬化抑制作用 ＜番外編 その２＞［メディカル版］最新の話題 第34回日本高血圧学会 http://www.m3.com/news/GENERAL/2011/11/25/144956/?fullArticle=true ■高血圧治療と心不全治療は、前者は高血圧との、後者は低血圧との戦いという点で大きく異なるという。 このため、高血圧を基盤とした心不全の場合、後負荷を軽減するという意味では、ARBは有効でしかも使いやすい。だが、血圧が低めの心不全では、ARBやβ遮断薬は降圧効果が強く、使い難くなる。■心不全の重症度が増すほどレニン・アンジオテンシン（RAA）系やその他の多彩な血管収縮系のホルモン群、それに関連した酵素が活性化するため、アンジオ テンシンII（AII）の作用を抑制するだけでは不十分となる。ACE阻害薬は、AII合成抑制効果は弱いが、ブラジキニンの増加、それに引き続く一酸化 窒素（NO）の増強作用があり、その他の複数の酵素群にも干渉する。 ■ACE阻害薬の使い方では、海外では比較的高用量が使われている。国内では、血圧低下が心配になり、心不全の重症度に伴って投与量が減量されているケース が目立つが、心不全の重症度に伴い、増量すべきであると考えられる。その理由は、ACE阻害薬がAIIの合成を強く抑制できないことが、心不全ではむしろ 有利に働き、血圧をあまり下げることなく増量できる可能性があり、増強された多面的効果で心不全の病態に対抗できるためだ。■ACE阻害薬の空咳は、高血圧治療では高頻度に空咳が出現するが、心不全では極めて少ない。同剤は、心不全の予防薬としても期待も大きい。 ■アリスキレンの腎保護効果は、降圧剤の中で最も期待できる。■ACE阻害薬、ARBで尿蛋白が出現する患者に対してアリスキレンを投与すると、尿蛋白は減少する。最大量のARBで降圧効果が不十分な症例に対して、アリスキレンを併用すると、さらなる降圧効果が期待できることも報告されている。■高血圧性臓器障害やイベントに対するリスク評価に対する中心血圧の応用は、その特性を十分に理解する必要がある。○利尿薬やβ遮断薬の投与では、上腕血圧は下がっても中心血圧は下がらない。 ○減塩は中心血圧の変化が大きい。○内臓脂肪の蓄積あるいは肥満では、上腕血圧測定の方が精度が高く、中心血圧測定は肥満に関連するリスクを過小に評価する可能性がある。○軽症候性脳血管障害のように、血圧の要因が強い臓器障害に関しては、中心血圧測定の精度は高い。○肥満や糖尿病、インスリン抵抗性も重要な成因となる動脈硬化や腎障害などでは、中心血圧は臓器障害との関連性において上腕血圧に劣る可能性がある ＜番外編 その3＞［医療費］ 薬局調剤費が医療費の伸びのもっとも大きな要因と分析 日医 http://www.m3.com/news/GENERAL/2011/11/21/144761/?fullArticle=true 読んでいただいて有り難うございます。コメントをお待ちしています。その他「葦の髄」循環器メモ帖 http://yaplog.jp/hurst/（「葦の髄から循環器の世界をのぞく」の補遺版）ふくろう医者の診察室 http://blogs.yahoo.co.jp/ewsnoopy（一般の方または患者さん向き） 井蛙内科/開業医診療録（4）2009.10.16～http://wellfrog4.exblog.jp/井蛙内科/開業医診療録（３）～2009.10.15http://wellfrog3.exblog.jp/井蛙内科/開業医診療録（２）2008.12.10~http://wellfrog2.exblog.jp/井蛙内科/開業医診療録～2008.5.21 http://wellfrog.exblog.jp/ （内科医向き） 「井蛙」内科メモ帖 http://harrison-cecil.blog.so-net.ne.jp/ （「井蛙内科開業医/診療録」の補遺版） があります。
心臓インターベンション医
放射線曝露に抵抗する防御反応が体内で促進
心臓カテーテル検査（以下，心カテ）を用いて治療を行う心臓病専門医（以下，心臓インターベンション医）は，一般の放射線科医と比べて年間2～3倍の電離放射線に被ばくするが，イタリア国立研究評議会（CNR）臨床生理学研究所（伊ピサ）のEugenio Picano所長らは「心臓インターベンション医では，低線量放射線に継続的に曝露されることにより，放射線の有害な影響に拮抗する作用と考えられる自発的な変化が細胞レベルで起こっていることが分かった」とEuropean Heart Journal（2011; オンライン版）に発表した。
こうした変化をエビデンスとして示したのは，今回の研究が初めてである。
アポトーシス感受性も亢進
今回の研究では，職業上定期的にX線にさらされている心臓インターベンション医10人において，血中のグルタチオンと過酸化水素（H2O2）濃度が上昇していることが分かった。
グルタチオンは抗酸化物質で，活性酸素種（ROS）による細胞損傷を防ぐ役割を果たしていると考えられており，H2O2はROSによる酸化ストレスの指標である。
これら化学物質の変化に加え，リンパ球では，細胞のアポトーシスの誘導に関与する酵素カスパーゼ-3の発現が亢進していた。
研究責任者のPicano所長は「心臓インターベンション医では，放射線被ばくのない人と比べ，H2O2濃 度が3倍に上昇していた。
これは，放射線による有害な変化が細胞レベルで増大していることを示している。
しかし，その一方でグルタチオンが約2倍に上昇していること，白血球のアポトーシス感受性が高まっていることは，こうした有害な変化に対する防御反応の促進を反映していると思われる。
細胞のアポトーシス 感受性亢進は，DNAが損傷し，がん細胞になりうる細胞を排除するための防衛機構と考えられる」と述べている。
有益か有害かはまだ不明
筆頭研究者でCNR食品化学研究所（伊アベリーノ）の上級研究員であるGian Luigi Russo博士は「心臓インターベンション医では，規制基準では“安全”と考えられている一定レベルの放射線への曝露が，複雑な生化学的適応反応や細胞適 応反応を誘発する可能性が示された。
また，そうした反応により抗酸化防御が改善され，これら医師の体内で増大したROS濃度とのバランスが保たれていることも示唆された」と述べている。
さらに「こうした変化が適応上の有益な変化であるのか，それとも臨床的に重要な有害な変化の前兆であるのかはまだ明らかではない。なぜならDNA損傷や酸化ストレス，アポトーシス感受性の増大は，さまざまな疾患の発症に関与しているからだ」と指摘している。
線源近傍という作業環境が要因
職業上，電離放射線に曝露される人口は，軍人を除いても世界中で約2,300万人と多く，うち約700万人は医療従事者であるが，代表的なものとして心臓インターベンション医のX線被ばくや核医学者のγ線被ばくなどが挙げられる。
過去20年間に心カテの施行件数は増加してきており，それに伴い心臓イン ターベンション医が放射線に曝露される機会も増えている。
米国の心カテ施行件数は，1993年の245万件から2006年には460万件へと増加しており，欧州でも同様の傾向が見られる。
Picano所長によると，こうしたカテーテルインターベンションを施行された患者は，1回当たり胸部X線撮影300～5,000回に相当する大量のX 線を浴びる可能性がある。
経皮的冠動脈インターベンション（PCI）や心臓ラジオ波焼灼術による平均被ばく量は，胸部X線撮影750回分に相当する。
心臓インターベンション医の職業的被ばく量は放射線科医の3倍相当で，1人当たりの年間被ばく量が胸部X線撮影250回分に達しているのは，放射線源の近傍で 作業しなければならないという職業環境が原因である。
生涯リスクの推算にはまだ不明瞭な点もあるが，30年間従事することにより，約100人に1人ががん を発症するほど，生涯リスクが増大するという。
意識付けで被ばく量は90％削減可能
今回の研究では，心臓インターベンション医10人と放射線被ばくのない医療従事者10人を比較した。
前者の放射線曝露量は，着用している放射線バッジから入手し，そのデータに基づいて生涯予想被ばく量を算出した。
また，血液を採取し，グルタチオンとH2O2の血中濃度，さらに分離したリンパ球のカスパーゼ-3活性を調べた。
Russo博士は「今回の知見は，臨床的にも科学的にも示唆に富んでいる」とコメントしている。カテーテル処置室に「放射線を防ごう」という風潮が根付 いていれば，同じ治療行為を行っても，医師や他のスタッフ，患者の被ばく量を90％削減できることが示されていることに言及。「したがって，心臓インター ベンション医は，被ばく量を最小限にとどめるよう日常の業務であらゆる努力を払うべきである」と指摘している。
また，「心臓インターベンション医は，慢性的な低線量被ばくの影響を調べるのに適した特異な集団である」と説明している。
イタリアでは現在，この問題を 検討するHealthy Cath Lab研究という大規模研究が進行中であるという。
同博士は「同研究は“心臓インターベンション医による心臓インターベンション医を対象とした心臓イン ターベンション医のための研究”で，慢性的な低線量被ばくのがんまたは非がんに関する影響を解明することを目的としている」と述べている。
さらに「優秀な心臓インターベンション医は，救命のための放射線を恐れるべきではないが，それと，放射線に対して認識不足なことや無頓着であることとは全く異なる」と付け加えている。
認識を高め防御手段を講じるべき
ヨハネス・グーテンベルク大学医療センター（独マインツ）心臓医学部門のThomas Münzel教授とTommaso Gori博士は，同誌の付随論評（2011; オンライン版）で，今回の研究の限界として
（1）小規模研究であること
（2）関連機序に関する洞察が不完全であること（3）BMIの差
（4）他の心血管危 険因子に関する情報が欠落していること
—などを指摘している。
その一方で，興味深い研究であるとして「心臓インターベンション医の体内では，放射線による 酸化ストレス（より正確には放射線ストレス）が起こりやすいが，幸いにもそれに拮抗する抗酸化防御が働くようだ」と述べている。
また，心臓インターベンション医自身が認識を高め防御手段を講じるべきであることと，さらなる研究が必要である点に関してRusso博士らに賛同。
「電離放射線の影響はまだ完全には理解されておらず，心臓インターベンション医は患者，同僚，また自身においても，あらゆるリスク低減策を講じる必要がある。 現代の画像診断技術は目覚ましく，また複雑で長時間にわたるインターベンション手技を成功させた後には相当な自己充実感が得られるのは確かだが，これらと 手技の費用，臨床的有用性，リスクとの間でバランスを図ることが重要で，中でも長時間放射線に曝露される術者のリスクについては注意を払う必要がある」と述べている。
出典 Medical Tribune 2011.11.17
版権 メディカル・トリビューン社
＜一口メモ＞
カルシウム拮抗薬とグレープフルーツの相互作用
かなり強い
ムノバール（一般名フェロジピン）、バイミカード、アダラート
強い
カルブロック、カルスロット、バイロテンシン
やや強い
ベラパミル、ランデル、ペルジピン
少ない
アムロジン、ヘルベッサー
（ベニジピン？）
ロスバスタチン vs. アトルバスタチン，プラーク退縮を直接比較同等の“前例のない”大きな効果，AHA 2011で発表のSATURN試験強化スタチン療法による動脈硬化進展抑制の検証において，初のスタチン間比較が実施された。このロスバスタチンとアトルバスタチンのプラーク退縮効果を検証したSATURN試験の 結果を，第84回米国心臓協会年次集会（AHA 2011：11月12～16日，オーランド）において，米クリーブランドクリニック臨床研究センターディレクターのStephen Nicholls氏が発表した。その結果，症候性冠動脈疾患患者への24カ月間の最大用量投与により，標的冠動脈のプラーク容積率（PAV）がともに有意に減少した。両薬間の効果に差は見られなかった。同氏は「至適なLDLコレステロール（LDL-C）値やHDLコレステロール（HDL-C）値を可能とする最大用量の強化スタチン療法において，高い忍容性と前例のない高頻度かつ大きなプラーク退縮が示された」と述べた。この成績は，N Engl J Med 2011年11月15日オンライン版に同時掲載された。 20％以上の狭窄有する冠動脈疾患患者に最大用量のスタチンを投与 SATURN試験は，北米，欧州，南米および豪州の208施設が参加した二重盲検ランダム化比較試験（RCT）だ。 対象は血管内超音波法 （IVUS）で冠動脈に1カ所でも20％以上の狭窄が認められた症候性冠動脈疾患患者。
LDL-C値の登録基準は，4週間以上のスタチン服用中の場合で80mg/dL超，それ以外ではLDL-C 100mg/dL超と設定された。
2008年1月〜09年6月にかけて1,578例が登録され，1,385例がランダム化割り付けされた。
まず，試験用量の半量で忍容性とLDL- C 116mg/dL未満の達成を確認する2週間のスクリーニング期間が設けられ，その後に，ロスバスタチン40mg群（R群）とアトルバスタチン 80mg（A群）に割り付けられ，104週間の投薬期間を経て再びIVUSが施行された。
割り付けが行われた1,385例のうち346例（25％）はIVUSの未実施などにより脱落したため，R群520例，A群519例の計1,039例が解析対象となった。
標的冠動脈プラーク退縮率は同等，全プラーク容積はロスバスタチンでより大きく減少
対象患者の平均年齢は57歳で，男性が約4分の3，BMI中央値は30％弱，高血圧7割程度，糖尿病15％程度，スタチン使用歴は6割程度だった。
他の治療薬としては抗血小板療法が98％に行われており，β遮断薬が6割程度，ACE阻害薬は4割強，アンジオテンシンⅡ受容体拮抗薬（ARB）は 15％程度に投与されていた。
登録時点のLDL-C値は両群ともに約120mg/dLだった。
試験終了時の脂質値は，LDL-C値がR群62.6mg/dL，A群70.2mg/dLとR群で有意に低く（＜0.001），HDL-C値はR群 50.4mg/dL，A群48.6mg/dLとR群で有意に高かった（P＝0.01）。
そのため，LDL/HDL比はR群1.3，A群1.5とR群で有意に小さかった（P＜0.01）。
一方，高感度C反応性蛋白（hsCRP）中央値はR群1.1mg/L，A群1.0mg/Lと，A群で有意に低かった （P＝0.05）。
1次評価項目は，IVUSにより求められる標的冠動脈のPAV変化率で，R群の1.22％縮小に対してA群では0.99％縮小と両群間で差はなかった（P＝0.17）。
しかし，両群ともベースラインに比べて有意な退縮が示された（表）。
Nicholls氏は「スタチンが用いられた試験の中でも最も大きい退縮率であった」と述べた。
一方，2次評価項目の全プラーク容積（TAV）のベースラインからの変化は，A群4.42mm3減少に対してR群では6.39mm3の減少と，R群の方が有意に減少していた（P＝0.01）。
なお，1次評価項目でPAV縮小が認められた患者は全体の3分の2に上り，その頻度はR群が68.5％とA群63.2％を上回ったが，有意差はなかった（P＝0.07）。 最大用量の強化スタチン療法でも3分の1で動脈硬化が進展 観察期間に発生した主要心血管疾患イベント（MACE）は，R群7.5％，A群7.1％とともに低かった。
副作用として，肝機能異常を示すALTの3×正常値上限（ULN）がA群2.0％に対してR群0.7％，蛋白尿がR群3.8％に対してA群1.7％と両群間に有意差が認められたが，全般に低率だった。
HbA1cの変化も両群で0.1％以下にとどまった。
脂質値の変化に違いは認められたものの，PAV変化率は両群同等であったことから，Nicholls氏は「いずれの強化スタチン療法でも前例のないプラーク退縮作用と高い忍容性が認められた。 しかし，3分の1の患者では動脈硬化が進展していたことから，さらなる抗動脈硬化治療の模索が必要といえ る」と結んだ。
指定討論者でノースウエスタン大学フェインバーグ予防医学教授のDarwin R. Labarthe氏は，1次評価項目と2次評価項目の結果に一貫性がない点や，割り付けの4分の1が脱落した点を挙げ，2剤の違いについて今回の成績から 臨床効果の違いを示すことはできないと指摘した。
出典 MT pro 2011.11.17
版権 メディカル・トリビューン社
＜私的コメント＞
昨日の診療終了後。
たまたまファイザーのMRさんがSATURN試験の結果の説明に来ました。
iPadで発表内容を、見せてくれたのですが一見アトルバスタチンに比較してロスバスタチンが有利な結果でした。
RCTということでバイアスはないものと思われますが、スポンサーはアストラゼネカのようです。
＜自遊時間 その１＞
ルイ・ダゲールは写真を発明した人とのことです。
ノーベル賞は物理学賞、化学賞、生理学・医学賞、文学賞、平和賞の6部門がありますが「物造り」の部門がありません。
じょの中の平和賞は本来ノーベルの遺志で作られたものですが、非常に軽い人（？）も受賞しています。
該当者がない年には無理に受賞者を選ばないでこういった飛行機、自動車、コンピューターなどの「物造り」の人に光りをあてていただけないものでしょうか。
もっともノーベル賞は1901年からですから、ルイ・ダゲールは受賞できなかったでしょうが。
スティーブ・ジョブズ氏なども「人類のために最大たる貢献をした人々」ということでは、立派な該当者かも知れません。
こんなことをふと思った次第です。
＜自遊時間 その２＞
定期購読の医学雑誌の継続更新の季節となりました。
私は長年「週刊・日本医事新報」を大学生協で定期購読して来ました。
ご存知のように４月から模様替えをして、内容も随分若い先生向きに変わりました。
いわゆる「ハウツー物」が増えました。
これを良しとするかどうかは購読者が決めることです。
私はモデルチェンジしてからのこの雑誌に個人の読み物として毎週777円を投資する価値はない、と判断しました。
来年から購読中止する旨、生協に電話をしました。
すっきりしたような後ろ髪を引かれるような複雑な心境です。
＜ちょっと気になるサイト＞
ウィキペディア創設者ジミー・ウェールズからのお願い
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/mtpronews/1111/1111016.html
