HDLコレステロールは数値とは独立して、その働きが動脈硬化に関連するCholesterol efflux capacity, high-density lipoprotein function, and atherosclerosis Khera AV, et al.
N Engl J Med 2011; 364: 127-135 http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1001689Cholesterol Efflux Capacity, High-Density Lipoprotein Function ... In Fight Against Heart Disease, Cholesterol Efflux Capacity May Be ... 執筆：甲谷 友幸 先生 栃木県厚生連 下都賀総合病院循環器内科
監修：苅尾 七臣 先生 自治医科大学内科学講座循環器内科学部門 主任教授
＜概要＞
マクロファージからコレステロールを排出するコレステロールの逆転送系は、HDLコレステロールの抗動脈硬化の作用機序として考えられている。本研究は、 健常者203名、冠動脈造影により冠動脈疾患を認めた442例と認めなかった351例について、マクロファージからコレステロールを排出する能力 （cholesterol efflux capacity）を評価した。
cholesterol efflux capacityと頸動脈内膜中膜複合体厚（intima-media thickness：IMT）との間には有意な逆相関がみられ、HDLコレステロール値で補正しても同様であった。また、cholesterol efflux capacityは冠動脈疾患の有意な負の予測因子で（1SD上昇あたりのオッズ比0.70、95%CI 0.59～0.83、p＜0.001）、HDLコレステロール値を補正しても同オッズ比は0.75（95%CI 0.63～0.90、p＝0.002）であり、さらにアポリポ蛋白A-I値を補正しても同様であった（同オッズ比0.74、95%CI 0.61～0.89、p＝0.002）。
さらに、少数例のサブ解析では、メタボリックシンドロームの患者で12週間のピオグリタゾン投与によりcholesterol efflux capacityの増強がみられたが（ベースラインとの比較：p＝0.02、プラセボとの比較：p＝0.04）、別の高脂血症の患者集団に対する16週間のスタチン（HMG-CoA還元酵素阻害薬）投与ではcholesterol efflux capacityの増強はみられなかった。
マクロファージからのcholesterol efflux capacityは、HDLコレステロール値とは独立してIMTや冠動脈疾患に強い負の関連を示すことが明らかにされた。 ＜なぜmust-readなのか＞ HDLコレステロールはマクロファージからコレステロールを排出し肝臓へ戻し、抗動脈硬化的に作用する。HDLコレステロールが「善玉コレステロール」と呼ばれる所以である。 低HDLコレステロール血症が心血管イベントに関連するのは周知の事実であるが、HDLコレステロール値を特異的に上昇させる試みは今までのところ困難であった。HDLコレステロール値を上昇させる薬剤として、コレステロールエステル転送蛋白（CETP）阻害薬が注目されているが[1]、2007年に CETP阻害薬（torcetrapib［開発中止］）投与により心血管イベントがむしろ増加したというセンセーショナルな結果となった[2]。一方で、 開発中の新しいCETP阻害薬anacetrapibの第III相臨床試験における安全性が昨年（2010年）報告されている[3]。 本研究では、HDLコレステロール値とは独立して、cholesterol efflux capacityがIMTや冠動脈疾患に関連することが示された。また、HDLコレステロール値はIMTとは直接の相関はみられなかった。マクロファージからのコレステロールを排出させる能力は、生理学的にLDLやHDLコレステロールレベルよりも直接的に抗動脈硬化に働くことが予想できる。低HDLコレ ステロール血症に対しては、単純にHDLコレステロールを増やすだけではなく、マクロファージからのコレステロールを排出させる能力を高めることが重要である可能性があり、今後の低HDLコレステロール血症への介入研究、とくにCETP阻害薬の薬理作用にとっては、本研究の結果は重要であろう。 スタチンの心血管イベント抑制における貢献は誰しも認めるところであるが、本研究ではスタチンは（症例数は少ないものの）cholesterol efflux capacityを改善はさせなかった。コレステロール代謝系での新しい概念によって、さらなる心血管イベントの抑制につながるのではないかと期待を抱か せる論文である。 文献 1）Brousseau ME, et al. N Engl J Med 2004; 350: 1505-1515. 2）Barter PJ, et al. N Engl J Med 2007; 357: 2109-2122. 3）Cannon CP, et al. N Engl J Med 2010; 363: 2406-2415.＜私的コメント＞
cholesterol efflux capacity（マクロファージからコレステロールを排出する能力）はどのようにして評価するのでしょうか。
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1001689#t=articleMethods
には以下のような説明がありました。
しかし、難しくて私にはよくわかりません。Assessment of Cholesterol Efflux Capacity
Cholesterol efflux capacity was quantified in blood samples from the cohort of healthy volunteers as described previously.This assay quantifies total efflux mediated by pathways of known relevance in cholesterol efflux from macrophages (i.e., ATP-binding cassette transporter A1 [ABCA1] and G1 [ABCG1], scavenger receptor B1, and aqueous diffusion).
Each sample was run in triplicate, with a mean coefficient of variation of 4.3%. Values were normalized by dividing the efflux capacity of individual patients by the efflux capacity of a serum pool run with each assay.
Cholesterol efflux capacity in the coronary disease and pharmacologic-study cohorts was quantified with the use of a slightly modified method designed to increase throughput. J774 cells, derived from a murine macrophage cell line, were plated and radiolabeled with 2 μCi of 3H-cholesterol per milliliter. ABCA1 was up-regulated by means of a 6-hour incubation with 0.3 mM 8-(4-chlorophenylthio)-cyclic AMP. Subsequently, efflux mediums containing 2.8% apolipoprotein B–depleted serum were added for 4 hours. All steps were performed in the presence of the acyl–coenzyme A:cholesterol acyltransferase inhibitor CP113,818 (2 μg per milliliter). In a pilot study involving serum samples from 20 healthy volunteers, results from the original assay procedure and the modified method were strongly correlated (r=0.85).
Liquid scintillation counting was used to quantify the efflux of radioactive cholesterol from the cells. The quantity of radioactive cholesterol incorporated into cellular lipids was calculated by means of isopropanol extraction of control wells not exposed to patient serum. Percent efflux was calculated by the following formula: [(microcuries of 3H-cholesterol in mediums containing 2.8% apolipoprotein B–depleted serum−microcuries of 3H-cholesterol in serum-free mediums)÷microcuries of 3H-cholesterol in cells extracted before the efflux step]×100. All assays were performed in duplicate. To correct for interassay variation across plates, a pooled serum control from five healthy volunteers was included on each plate, and values for serum samples from patients were normalized to this pooled value in subsequent analyses. Additional studies that were performed to validate the measurement of cholesterol efflux capacity are described in the Supplementary Appendix.Cholesterol Efflux Capacity and Atherosclerosis
http://www.nejm.org/doi/full/10.1056/NEJMoa1001689#t=letters
（To the Editorを読むことが出来ます）
いずれにしろ、興味深い論文と思いました。HDLに関して測定値の高低だけで論じることが、これからは虚しくなりそうです。 読んでいただいて有り難うございます。コメントをお待ちしています。 その他「葦の髄」循環器メモ帖 http://yaplog.jp/hurst/（循環器専門医向き）ふくろう医者の診察室 http://blogs.yahoo.co.jp/ewsnoopy（一般の方または患者さん向き） 井蛙内科/開業医診療録（4）2009.10.16～http://wellfrog4.exblog.jp/井蛙内科/開業医診療録（３）～2009.10.15http://wellfrog3.exblog.jp/井蛙内科/開業医診療録（２）2008.12.10~http://wellfrog2.exblog.jp/井蛙内科/開業医診療録～2008.5.21 http://wellfrog.exblog.jp/ （内科医向き） 「井蛙」内科メモ帖 があります。
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