食塩感受性高血圧の治療に有力なターゲット、腎交感神経β2受容体―WNK4経路食塩感受性高血圧の発症には先天的な要因と後天的な要因が関与しているが、後天的な要因による機序に関する知見は断片的で体系化されていない。東京大学大学院医学系研究科腎臓･内分泌内科の藤田敏郎氏らは、交感神経系の亢進と腎におけるNa再吸収、血圧上昇をつなぐ“missing link”として、セリン―スレオニンキナーゼのWNK4の介在を証明。この経路におけるエピジェネティックな調節機序を明らかにした。6月20日までミラノで開催された第21回欧州高血圧学会（ESH2011）で報告した。
食塩感受性高血圧の発症を促す因子のひとつとして、腎交感神経活性の過剰な亢進があることは古くから知られていたが、その機序は長らく明らかになっていなかった。そうしたなか藤田氏らは、遠位尿細管におけるNa-Cl共輸送体（NCC）の働きがWNK4によって抑制されるとしたLiftonらの報告に注目。WNK4が腎交感神経活性亢進と血圧上昇をつなぐ“missing link”ではないかと推測し、その仮説の検証を試みた。
藤田氏の研究グループはまず、ノルエピネフリン負荷によってマウス腎におけるWNK4の発現が低下する一方、NCCの発現が上昇することを確認。また、β刺激 薬 イソプロテレノール（ISO）の投与により、圧-利尿曲線の傾きが低下することも併せて確認した。このことから、腎交感神経β受容体への刺激によって WNK4のダウンレギュレーションが起こり、これがNCCのアップレギュレーションをもたらす結果、Na再吸収が促進され、血圧上昇へとつながることが示 唆された。
続いて藤田氏らは、予め炭で処理して細胞表面のコルチコイドを除去したマウスの遠位尿細管細胞に種々の因子を添加し、 WNK4発現に及ぼす影響を調べた。その結果、ISO単独ではWNK4発現になんら影響を与えなかったが、デキサメタゾン（Dex）を加えた場合、発現量 は7割程度に低下した。さらに、ISOとともにDexを加えた場合の発現量は4割程度にまで低下した。
このことは、ISOはWNK4の 転写を直接調節するのではなく、Dex等の糖質コルチコイド類に応答するnGRE（negative glucocorticoid-response element）を介した転写抑制作用を増強することによってWNK4のダウンレギュレーションをもたらすことを示唆する。
糖質コルチ コイド受容体（GR）のsiRNAを導入してGRの働きを阻害した遠位尿細管細胞では、ISOを添加してもWNK4発現は抑制されなかった。また、GR ノックアウトマウスにISO負荷を加えた場合も、高血圧は誘発されなかったことから、腎交感神経刺激によるWNK4のダウンレギュレーションは、nGRE を介したエピジェネティックな修飾によるものであることが裏付けられた。
エピジェネティックな修飾機序には、DNAメチル化、ヒストン の化学修飾、RNA干渉（RNAi）によるものがある。ISOによるWNK4発現抑制の増強は、ヒストン脱アセチル化酵素のひとつであるHDAC-8遺伝子を変異させた細胞では見られなかったことから、ヒストンの修飾によるものと考えられた。また、DOCA食塩感受性高血圧ラットにヒド ロクロロチアジド（HCTZ）を投与するとNa排泄が促進されるが、この作用は交感神経β1受容体の選択的阻害薬では抑制されなかった一方、β2受容体の 選択的阻害薬投与時にはほぼ完全に抑制された。よって、NCCへの作用を司るβ受容体は、β1ではなくβ2だと考えられた。これらの結果により、腎交感神経活性の亢進によるβ2受容体刺激は、HDAC-8活性の低下によるヒストンアセチル化の促進というエピジェネティックな機序によって nGREを介したWNK4へのダウンレギュレーションを促進。NCC活性を高める結果、Na再吸収が促進され、食塩感受性高血圧の発症へとつながるというメカニズムが明らかになった。今回得られた知見は、腎交感神経のアブレーションによる難治性高血圧の治療の可能性を報じた2010年のEslerらの報告にも合理的な根拠を与えるものだ。藤田氏は、「腎交感神経β2受容体―WNK4経路は食塩感受性高血圧治療の有力なターゲットだ」と結論した。 （日経メディカル別冊編集） 出典 NM online 2011.6.24版権 日経BP社
＜自遊時間＞ 昨日（2011.6.28）の朝日新聞・朝刊に、音楽評論家の吉田秀和氏の「音楽展望」が掲載されていました。４月、東京銀座の王子ホールであった、女性クラシック歌手のフェリシティ・ロットの独唱会の感想をからめた相変わらずの心に沁みる名文。
思えば、芸術家、文学者といった類いの人々の場合、同じ大家といっても、広く大勢の人々に心から親しまれ、愛される人と、愛よりは尊敬の対象となる傾きの強い人とがある。漱石対鴎外のように。
この文章は以下の言葉で締めくくられている。
プログラムを歌い終えた
彼女は、アンコールにリヒャルト・シュトラウスの「あした」を私たちに向かって、私たちのために祈るようにして、音の一つ一つをゆっくり噛みしめながら、静かに歌っていた。
”あした、また、太陽が輝くでしょう・・・”
R. Strauss's song by Netrebko
"Morgen" Richard Strauss
Richard Strauss / Evelyn Lear, 1964: Morgen ("Tomorrow"), Op. 27, No. 4 - Text in German, ItalianDame Janet Baker - Strauss' Morgen
Elisabeth Schwarzkopf - Morgen - (Richard Strauß)
Fritz Wunderlich - Morgen
Edita Gruberova sings"Morgen!" by Richard Strauss
Jessye Norman - R.Strauss - Morgen
Christine Schäfer - Strauss: "Morgen!"
Morgen - Diana Damrau, Xavier de Maistre
Lotte Lehmann: "Morgen!" (R. Strauss)
Richard Strauss(1864-1949)
R・シュトラウス「あした」 作品27-4｜クラシック歌曲の森へ
Und morgen wird die Sonne wieder scheinen, そしてあした、太陽はふたたび輝き、
und auf dem Wege, den ich gehen werde,
私が行くことになる道の途上で、
wird uns, die Glucklichen, sie wieder einen
幸せにつつまれた私たちを、再びひとつにしてくれるでしょう。
inmitten dieser sonnenatmenden Erde . . .
太陽が生を吹き込む、この大地のただ中で...
Und zu dem Strand, dem weiten, wogenblauen,
そして青い波の打ち寄せる、広大な海岸へと
werden wir still und langsam niedersteigen,
私たちは静かに、ゆっくりと下りてゆくでしょう。
stumm werden wir uns in die Augen schauen,
私たちは何も言わずに、互いの瞳を見つめあうでしょう。
und auf uns sinkt des Glückes stummes Schweigen. . .
そして私たちの上には、言葉のない至高の幸せが降りてくるのです。
＜診察椅子＞「二子玉川」のことを「ニコタマ」 というそうですね。
ある日の診察中に、患者さんから「ニコタマ」という言葉が出ました。
私「ちょっと言葉の響きがへんですねえ」
患者さん「そう言われてみればたしかに・・・」
読んでいただいて有り難うございます。コメントをお待ちしています。 その他「葦の髄」循環器メモ帖 http://yaplog.jp/hurst/（循環器専門医向き）ふくろう医者の診察室 http://blogs.yahoo.co.jp/ewsnoopy（一般の方または患者さん向き） 井蛙内科/開業医診療録（4）2009.10.16～http://wellfrog4.exblog.jp/井蛙内科/開業医診療録（３）～2009.10.15http://wellfrog3.exblog.jp/井蛙内科/開業医診療録（２）2008.12.10~http://wellfrog2.exblog.jp/井蛙内科/開業医診療録～2008.5.21 http://wellfrog.exblog.jp/ （内科医向き） 「井蛙」内科メモ帖 http://harrison-cecil.blog.so-net.ne.jp/ があります
臓器障害予測に家庭収縮期血圧最大値が有用診察室における収縮期血圧（SBP）最大値は脳心血管イベントの強力な予測因子として注目されているが，外来血圧値が必ずしも患者本来の血圧を反映していない側面も指摘されている。岩国市医療センター医師会病院（山口県）総合診療科の松井芳夫科長らは，より正確で臨床応用しやすい家庭血圧でこの関連性を検討。家庭SBP最大値は平均値とは独立した左室重量指数（LVMI）および頸動脈内膜中膜複合体厚（IMT）の関連因子で，高血圧性臓器障害の予測能を向上させるとHypertension（2011; 57: 1041）に報告した。 外来血圧で注目された最大SBPの意義外来SBPの変動性が脳卒中リスクと強く関連することをRothwell PMらが報告したのはつい昨年のことだ（Lancet 2010; 375: 895-905）。中でも外来SBP最大値は平均値とは独立した脳心血管イベントの危険因子であり，外来SBP最大値が持つ意義に高い注目が集まった。 ただ，外来血圧には（1）安定した測定が行いにくい（2）日常的なモニタリングが現実的でない―など，高血圧患者のリスク管理指標として臨床応用するには長期間を要するため，手間がかかるといった問題がある。 そこで松井科長らは，測定のコンプライアンスが得やすく，かつ，高血圧性臓器障害との関連が外来血圧より強いといわれる家庭血圧に着目。山口県内で進行中のコホート研究から，高血圧未治療の連続356例（平均年齢66.6歳）のデータを分析し，高血圧性臓器障害との関連を分析した。 家庭血圧の測定は自動記録装置を用いて14日間連続，朝と夜に15秒間隔・3回連続で行った。＜私的コメント＞この内容からは、自動記録装置がどのような機器であるかがイメージできません。24時間の測定ではなく「朝と夜に15秒間隔・3回連続」の測定での「家庭収縮期血圧最大値」ということなら「1日のうちの最大の収縮期血圧値」とは全く別のものになってしまいます。「朝と夜」という表現もあいまいです。タイトルを最初に見た時には、1日の中の最大の収縮期血圧値と早合点してしまいました。 最大血圧値は最も高かった3回連続測定値，平均血圧値は 14日の全測定の平均値と定義。エンドポイントはLVMIおよび頸動脈IMT，尿中アルブミン／クレアチニン比（UACR）とした。
血圧高値の有無によらずSBP最大値とLVMI，IMTは有意に相関
その結果，家庭SBP最大値はLVMI，頸動脈IMT，UACRのいずれとも有意に相関することが確認された。
特にLVMIおよび頸動脈IMTについては，相関係数が家庭SBP平均値より有意に高く（順にP＝0.008，P＜0.001），家庭SBP最大値が平均値より鋭敏な指標になることが示唆された （図）。
血圧変動 ただしUACRに関しては，有意ではないものの家庭SBP最大値より平均値の相関係数が高くなっていた（P＝0.65）。「それほど障害を受けていない腎臓は血圧自動調整能を有するため，血圧変動の影響は受けにくいのではないか」と松井科長は分析する。 ＜私的コメント＞発表者のこのコメントからは、「家庭SBP最大値の高い群」＝「血圧変動が大きい群」と解釈出来ます。
しかし、これも今ひとつわかりづらい。
多変量解析では家庭血圧高値の有無で対象を2群に分けて解析を行ったが，家庭SBP最高値とLVMIおよび頸動脈IMTとの関連は家庭正常血圧の患者群でも有意に認められた。 家庭SBP最大値の臓器障害予測能に関する解析では，左室肥大と頸動脈硬化症の有無で検討したところ，外来SBP平均値と家庭SBP平均値に家庭SBP 最大値を加えることで有意に予測能が向上することが確認された。ただし，アルブミン尿の予測については家庭SBP最大値の付加的価値は認められなかった。 また，血圧変動の大きさ（家庭SBP最大値と平均値の差）について各種パラメータとの関連を検討したところ，年齢，高血圧罹病歴，外来SBP平均値のほ か，上腕・足首脈波伝播速度（baPWV）で直線的に関連することが分かり，加齢に伴う動脈壁硬化の進行が血圧変動性と密接に関連していることが示唆され た。 同科長は「家庭SBP最大値が持つ意味を，降圧薬を服用していない集団で明らかにできた意義は大きい」として，今後，臨床応用が可能な指標になりうる家庭SBP最大値のカットオフ値の検討を家庭SBP平均値のレベルを考慮した上で行っていく予定だ。 出典 Medical Tribune 2011.6.23版権 メディカル・トリビューン社
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最近、恥じ入るような症例を経験しました。時系列的に紹介させていただきます。
症例 女性 77歳
全国規模の大規模病院（ベッド数800床台）の糖尿病の治療のために内科（代謝・内分泌）外来へ通院中。
その他、脊柱管狭窄症として他の病院の整形外科へ通院中。
当院へは（主治医が処方してくれないということで）脊柱管狭窄症に対するリマプロスト アルファデクス（商品名 オパルモン）の処方を希望して通院中（一定の効果あり）。血糖値は200mg/dl前後。HbA１cは7%前後とのこと。
RI 朝12単位、夕6単位
5月に経口糖尿病剤に変更になったとのこと。
アマリール（１）２錠、グリコラン（250）３錠
6/16「昨夕から体中が痛い感じ」「今朝からのどがつっぱって苦しい」「胸が苦しい」といった、ややもすると不定愁訴とも思える症状で午前10時に来院。
さらに「何となく脈が遅い」と言う。
とりあえず心電図をとってみました。
目についたのはⅢ、aVF誘導のST上昇とⅢ誘導でのQ波。
残念ながら当院では今までに一度も心電図検査は行っていません。
従って以前の心電図と比較することは出来ません。
わずかに2006.12の健診で「心電図異常なし」という事実だけです。
糖尿病の治療を行っている病院での心電図もわかりません。
以下は今回の心電図。
急性下壁心筋梗塞を疑う所見ですが、もしそうだとしても昨日の発症とするにはQ波の発現が早過ぎます。
四肢誘導 
胸部誘導
１、Ⅱ、Ⅲ誘導
胸部レントゲン写真 異常なしSpO2 97% 脈拍数 54／分Rapicheck H-FABP 陽性！ 心筋トロポニンやCK を含めた血液検査を行いましたが、残念ながら結果や翌日になってしまいます。
消化器症状などの胸痛のない下壁梗塞はしばしばあります。
そのため発症時間が特定出来ないケースも稀ではありません。
徐脈もあることから、まず急性下梗塞だろうと、糖尿病で通院中の病院へ紹介状を書き入院を依頼しました。
バイタルもよく、当院へは一人で自家用車で来院されていたので自分で運転して病院へ向かっていただきました。
さて、その翌朝（2011.6.17）。
入院となれば、病院から返書がFAXで届きます。
返書が届いていないので、気になってご本人の家に電話しました。
本人いわく「血液検査で異常なく、心エコーでも動きがよいので明日でも明後日でもいいから循環器内科の外来を受診しなさい」と言われたとのこと。
どうやら、入院は必要ではないという判断だったようです。
しかし、電話の会話の中で「今朝からフラフラするので血圧を測ったら７０しかない」ということを聞き出しました。
すわ「右室梗塞による低血圧で補液が必要か」と気をまわした私は、「これからすぐに病院に行って、是非入院をお願いしなさい」と指示しました。
相前後してFAXで届いた当院から提出した血液検査の結果を以下のごとし。
AST ３０、ALT ３５、LDH ２２６、CK ７２、CRP ４.７７（３＋）
WBC ７３００（軽度の左方移動を伴う）、心筋トロポニンT ０.０１３（〜０.０１４）
CRP以外は見事に期待（？）を裏切るものでした。
診察中の１１時頃に報告種がFAX で届きました。（日付は2011.6.16となっており、帰宅の指示を出した担当医）
以下、要約。
■「自分の鼓動を強く感じるような状態で、その脈がゆっくりであったため心配となったこと」「胸部絞扼感は自覚しないこと」「受診時には全く症状は消失」
（ → 本人は私に対してより、的確に担当医に話している。要するに、しっかり問診している！！）
■心電図は洞調律でST変化は認めない。
■トロポニンTは陰性。2時間フォローしたCK／CKMBは変化なし。（ → あのH-FABP陽性はなんだったのか？！）
■心エコー上、局所壁運動低下なし。収縮良好。弁膜症なし。心不全所見なし。
■以上よりACSの可能性は低いと判断し、帰宅させた。 さて、その後しばらく本人とは音信不通となりました。
6/21 の午前中の診察中に本人から電話あり。
「その後、ペースメーカーを首から入れられて（temporary PM）、その後に胸にペースメーカーが入った（permanennt PM）とのこと。やっと歩行許可が出たのでお電話さしていただきました」という内容。
思わぬ展開にびっくりしました。
同日の午後、２回目のFAXが入りました。
■診断名 ①洞不全症候群 ②完全房室ブロック
■6／16 救急受診時も接合部調律もしくは完全防室ブロックでしたが、脈拍安定しており帰宅されました。
（私的コメント； 回答書は同じドクターが書いています。初回の文面では洞調律と記載。私の紹介状に先入観を持たれたのか、初回では完全にACSの否定のための検査とその結果の記載でした。帰宅させた理由も前回とも違って書かれています。）
■ 翌日の外来では、高度徐脈となっており、即日入院となりました。入院後も、やはり虚血を示す所見は認めませんでした。
■6/21 DDDペースメーカー 植え込み。
■6/28 が依頼再診予定で、虚血の関与を否定すべく検査を予定。
回答書を見て思わず冷汗が・・・。診察中でしたが、早速心電図をナースに出してもらって見直してみました。
６／１６の心電図で ST変化とQ波に気を取られてP波がない（sinus arrest or SA block）ことを見落としていたのです！。
（房室接合部の中央部にペースメーカーがある場合で、逆伝導性Ｐ波はＱＲＳ波に重なって認められない。）
病院の医師も「洞調律」と書いて来たわけですから、その時点ではどうも見落としていたようです。
ディバイダーをあててみましたが、RR間隔は実に一定で脈拍数もきっちり50／分でした。
「目から鱗」の思いでしたが、その後急速に悪化したのは何故だったのでしょうか。
以上、冗長に書きましたが問題点、疑問点、反省点をちょっと整理してみます。
①sinus arrest + AV junctional(idionodal) escape rhythm
＜参考＞
以前は、補充収縮の発生部位として房室結節が重視されていたが、近年は房室結節の自動能は少なく、ヒス束および冠静脈洞 (coronary sinus) の細胞のペースメーカー活動が重要な役割を持つことが明らかとなった。
心電図所見のみから、補充収縮ないし補充調律の発生部位を、房室結節，冠静脈洞部、ヒス束などと特定することは困難であるため、これらの部位の包括的な名称として房室接合部性 （A-V junctional) という言葉が一般的に用いられている。以前は結節性補充収縮 (AV nodal escaped beat, nodal escape) や結節性補充調律（ーrhythm）と呼ばれていたが、近年、この言葉はほとんど用いられなくなった。
出典 http://www.udatsu.vs1.jp/escape.htm
この原因は一体何で、そして何時から起こったのでしょうか。
右冠動脈の末梢枝が酵素の上昇を来さない程度の小梗塞を起こして洞停止を起こしたという報告例はないのでしょうか。もとも確認するのは困難かも知れませんが。
洞結節枝 sinus node arteryが洞房結節および房室結節も血行支配しているのですが、洞房結節がそもそも虚血に晒されやすいのか否なのか、洞停止の原因は変性なのか虚血なのか私にはわかりません。
もし右冠動脈に微小梗塞が起こったなら（こういったことが実際に起こりうるかどうかもわかりません）permanent PMIの適応でしょうが、迷走神経刺激によるものならtemporary PMIでよいことになります。
②当院でのH-FABPが 陽性だったのは何故でしょうか？心筋トロポニンTとの乖離は時間的なものでしょうか？
③炎症反応が陽性だったのは何を意味するのでしょうか？
しっくり来ないことばかりです。
教訓（自戒）
①心電図は先入観にとらわれずきちんと落ち着いてみること。
②外来患者で通院中の方で生活習慣病の方、特に心疾患のリスクファクターのある方（高血圧、脂質異常症、糖尿病など）は最低、年に一度は心電図（可能な負荷心電図）をとろう。
Idionodal escape rhythm is a not uncommon manifestation of myocardial infarction,particularly inferior wall myocardial infarction. This is because inferior wall myocardial infarction is often associated with disorders of the S-A node, thereby keading to sinus arrest,sinusu bradycardia or S-A block.Leo Schamroth;The Electrocardiology of Coronary Artery Disease
この有名なText BookのOsler先生の引用はちょっと痺れます。
The value of experience is not in seeing much, but un seeing wisely.
William Osler
＜番外編＞
女性 39歳
昨日たまたま健診で来院されました。
動悸などの症状は全くありません。
四肢誘導
胸部誘導
V1のみピックアップ。
その他「葦の髄」循環器メモ帖 http://yaplog.jp/hurst/（循環器専門医向き）ふくろう医者の診察室 http://blogs.yahoo.co.jp/ewsnoopy（一般の方または患者さん向き） 井蛙内科/開業医診療録（4）2009.10.16～http://wellfrog4.exblog.jp/井蛙内科/開業医診療録（３）～2009.10.15http://wellfrog3.exblog.jp/井蛙内科/開業医診療録（２）2008.12.10~http://wellfrog2.exblog.jp/井蛙内科/開業医診療録～2008.5.21 http://wellfrog.exblog.jp/ （内科医向き） 「井蛙」内科メモ帖 http://harrison-cecil.blog.so-net.ne.jp/ があります
with 
ACEIs. 
