葦の髄から循環器の世界をのぞく

昨日の
日本脂質栄養学会の回答を分析する　その1(1/2)
http://blog.m3.com/reed/20110116/_1_1_2_
の後半です。

ポイント3：浜崎氏の論文に対する批判と回答
私（私的コメント；以下「私」は山田先生）は，日本脂質栄養学会ガイドラインの関連論文とされた浜崎氏の論文に対して以下のように批判した。

（1）浜崎氏は日本動脈硬化学会ガイドラインに対して「LDL-Cの疫学調査が示されていない」として批判するが（計算式で換算可能であり），臨床的に理解しやすいのであれば疫学調査が示されている総コレステロール（TC）ではなく，LDL-Cを指標として用いても問題はない。

（2）同様に「TC 240～260mg/dLで総死亡率が一番低下しているにもかかわらずTC 220mg/dLに相当するLDL-C 140mg/dLを基準値にしている」として批判するが，粗死亡率よりも調整死亡率の方が大事であり，それだけで誤りとは断じることはできないであろう。

（3）「利益相反についての情報が公開されていない」として批判するが，日本内科学会が利益相反についての情報の開示の指針を出したのが2010年のことであり，それだけで2007年版である現在の日本動脈硬化学会ガイドラインが信用できないとはいえないであろう。

（4）「論拠となるデータの死亡者数が一けたである」として批判するが，同学会が注目したエンドポイントは心血管疾患イベント（その名も動脈硬化性疾患予防ガイドライン）であるから批判そのものが筋違いである。

（5）「食事療法の有効性を示すデータはない」として批判するが，浜崎氏の論文を関連論文として出しながら，日本脂質栄養学会ガイドラインに食事療法についての記載があるのは理解できない。

（6）「MEGA試験は真には二重盲検比較試験でなく，これをエビデンスとして採用すべきではない」として批判するが（私はMEGA試験を質が悪いなどとは思わないが），質の悪いエビデンスはエビデンスレベルを低いものとして扱うべきなのであって切り捨てるべきではない。切り捨てるのであれば，日本脂質栄養学会ガイドラインも二重盲検比較試験のみを取り扱うべきである。

（7）「欧米の研究結果をうのみにしてはならない」として批判するが，さまざまな臨床試験の中でどのような条件でガイドラインの作成に採用し，どのような条件で切り捨てるのか，についてのルールを日本脂質栄養学会は明示する必要がある。

これに対する浜崎氏の回答は以下のようなものであった。

（1）LDL-Cの疫学調査について
LDL-Cを悪玉とするならば，LDL-Cでのデータを（日本人で？）出してから（診療を，もしくはガイドライン作成を？）進めるべきである。

（2）TC 220mg/dLに相当するLDL-C 140mg/dLを基準とすることについて
冠動脈疾患死亡率で考えるより，総死亡率で考えた方が合理的である。

（3）利益相反の公開について
2004年にワシントンポスト紙にコレステロール介入に関しての疑義を訴える論文が掲載されたので，それ以降は利益相反情報が重要となっている。
浜崎氏自身も2007年からは公開している。

（4）論拠となるデータの死亡者数について
日本動脈硬化学会が根拠とする介入試験での死亡者数は一けたであるが，日本脂質栄養学会が根拠とする観察研究での死亡者数は例えば伊勢原市研究では2,989人である。
また，日本脂質栄養学会の主張は「高コレステロールでも介入は必要ない」との主張であり，その証明に介入試験などありえない。

（5）食事療法について
日本脂質栄養学会ガイドラインはリノール酸摂取の増加の問題に注目している。医療の現場で誤った食事指導が続けられていることに目を背けるべきでない。

（6）エビデンスレベルの明示について
エビデンスレベルよりも内容に問題があるかどうかが重要である。内容に問題があるならば採用しない方が安全である。
百歩譲って多くの問題を無視しても，MEGA試験からは「高脂血症患者が6年間に冠動脈疾患を生じる可能性が3％あり，スタチン服用により2％にまで減弱できる」としかいえない。
日本脂質栄養学会は観察研究も介入試験もともに対象として解析している。

（7）欧米の試験の解釈について
エビデンスレベルを設定すべき介入試験が日本にはMEGA試験しか存在しない。
日本脂質栄養学会は論文内容を精査して総合的に評価した結果について情報を発信するという方法を採用している。

上記に対する私の感想は以下のようなものである。
（1）について
日本人でLDL-Cについての疫学データが出るまで介入をしたり，ガイドラインを出したりしてはいけない，というのが浜崎氏の主張らしい。
これは理解できる考え方である。
しかし，例えは悪いが，悪性腫瘍に転じて考えてみると，「日本人での新規抗がん薬についての臨床試験結果が出るまで新規抗がん薬を使用してはいけない」という考えもあるが，一方で「欧米でのエビデンスを流用して使用を許可し，その後の市販後調査の結果を待って安全性を確保していく」という考え方もある。
どちらの考え方が正しくて，どちらの考え方が誤りである，と判定できる問題ではないと思う。
その上，スタチンの場合，安全性は確立していて，TCであれば疫学データはそろっている。
さらにEUの法律や米国の新聞に縛られない限り世界的に投与効果も確立しており，MEGA試験で日本人でもTCに対して介入をすることの意義は確立されている。
TCであれ，LDL-Cであれ，高値であればスタチンによって介入を行うことに問題はないように思える。
浜崎氏の考え方を誤りだとは思わないが，同氏が日本動脈硬化学会の考え方を誤りであるとすることには賛同できない。

（2）について
日本動脈硬化学会が心血管イベントをエンドポイントに据えたのに対して，日本脂質栄養学会は総死亡率をエンドポイントに据えた。これもどちらも誤りではない。
浜崎氏らの考え方を誤りだとは思わないが，同氏が日本動脈硬化学会の考え方を誤りであると断定することには，やはり賛同できない。

（3）について
日本動脈硬化学会が利益相反の情報をいつから公開すべきなのかは，利益相反の情報の公開がいつから社会的に求められるようになるのか，に従うべきである。
それは日本内科学会が指針を出した2010年だと思う。決して浜崎氏が情報公開した年によって左右される問題ではないし，新聞記事（しかも他国の新聞記事）によって縛られる問題でもない。
ちゃんとしたご回答をいただいたが理解不可能であった。

（4）について
日本動脈硬化学会が注目したのは心血管イベントであり，死亡者ではない。
日本脂質栄養学会が死亡者にこだわってガイドラインを作成することは誤りではないが，日本動脈硬化学会ガイドラインが死亡者だけにこだわったわけではなかったことを批判するのは誤りである。
なお，Steno2試験では，最初の介入直後の研究結果では心血管イベントにしか介入の効果は出ていなかったが，その後は介入をしないでいたのに死亡率に差異が出てしまった（N Engl J Med 2003; 348: 383-393，N Engl J Med 2008; 358: 580-591）。
このような効果のことを考えると，「心血管イベントに有意差があっても死亡率に差異がないからその介入に意味はなかった」と断じることはできないことが分かる。

ちなみに，浜崎氏の計算でも，MEGA試験からは100人を6年間治療して1人が救われるという解釈が可能とのことである。
同氏自身がnumber needed to treat（NNT）100で有効と解釈した治療を，不要と判定するのに「医療費」，「副作用」への言及だけで済むとは思われない。
スタチンによる介入によって医療費や副作用の点で利益を上回る不利益が生じる，という根拠が必要である。
「スタチン治療が不要である」という主張の証明には介入試験は必要ないとのことであるが，その言葉に理由が必要である。
ちゃんとしたご回答をいただいたが，はぐらかされた感がある。

（5）について
日本脂質栄養学会のガイドラインは死亡率にのみ着目したはずである。
よって，浜崎氏が「食事療法の有効性を示すデータはない」と自らの論文に記載している以上，同学会ガイドラインが，ω3脂肪酸やリノール酸摂取について記述することが奇異である，と私は述べた。
すなわち，この部分は同氏の論文の内容そのものではなく，同学会ガイドラインが抱える同氏の論文との矛盾について批判したつもりであった。この点については，まともな回答をいただけなかった。

（6）について
どのようなルールでエビデンスを採択し，どのようなルールでエビデンスを不採択とするか，が明示されない限り，読者はそのガイドラインの作成過程を理解できない。
少数の人間が密室の中で「内容を見て」，「総合的に」採択論文を決定するという方法は，「結論を先に出しておいて，それに見合う論文を採択し，合致しない論文を採択しなかった」という解釈も可能である。
そのような方法で作成されているガイドラインは社会からの信用を得難いであろう。

（7）について
上記と同じ。

浜崎氏の主張は，「介入は不要との証明には介入試験などありえない」と記載する一方で，「日本脂質栄養学会は観察研究も介入試験もともに，対象として解析している」と記載したり，「エビデンスレベルを設定すべき介入試験が日本にはMEGA試験しか存在せず」と記載する一方で（もちろん，これを同氏は貧弱なエビデンスと表現しているが），「日本にはスタチンを勧めるエビデンスがない」と記載したり，と1つ1つの事象に対してのスタンスが一定していない。せっかくご回答をいただいたのだが，同氏が何を言いたいのかが釈然としなかった。

ポイント4：日本脂質栄養学会への注文
私は，日本脂質栄養学会に対して以下のような注文を出した。

（1）MEGA試験を真には二重盲検比較試験でないという理由でエビデンスとして採用しない以上，日本脂質栄養学会は二重盲検比較試験を実施し，「LDL-Cが高い方が長生きする」という仮説を検証すべきである。

（2）その試験によって仮説を証明するまでは日本脂質栄養学会はガイドラインを撤回すべきである。

（3）撤回ができないならば，現段階でエビデンスの採用ルールと採用されたエビデンスのレベルを明示すべきである。

（4）他学会と意見の異なるガイドラインを発表するからには，患者に混乱が生じないように最大限の配慮をすべきであった。

（5）ガイドラインと名の付くものを出すからには，もう少し分かりやすく診療についての指針を記載すべきであった。

これに対する浜崎氏および奥山治美氏の回答は以下のようなものであった。

（1）二重盲検比較試験の実施について
（浜崎氏の回答）日本脂質栄養学会のガイドラインではLDL-Cに対する介入が不要であることを述べているので，LDL-Cを高めることで長寿になることを検証する必要はない。
（奥山氏の回答）（山田の？）責任転嫁である。（山田が？　日本動脈硬化学会が？）日本動脈硬化学会ガイドラインの誤りを認めないなら，その根拠を明らかにすべきである、

（2）ガイドラインの撤回について
（浜崎氏の回答）日本脂質栄養学会はLDL-Cを高めることで長寿になることを検証する必要はなく，故にそれまでの間にガイドラインを撤回する必要もない。
（奥山氏の回答）（山田が？　日本動脈硬化学会が？）日本動脈硬化学会ガイドラインの誤りを認めないならば，その根拠を示すべきである。

（3）エビデンスの明示について
（浜崎氏の回答）日本脂質栄養学会のガイドラインではLDL-Cに対する介入が不要であることを述べているので，エビデンスの採用ルールを明らかにする必要はないし，エビデンスレベルを示す必要はない。
（奥山氏の回答）記載なし。

（4）患者の混乱に対する配慮について
（浜崎氏の回答）日本動脈硬化学会はかつて混乱を避ける目的でガイドラインを改訂しなかった（高コレステロール血症の基準値を挙げなかった）。
混乱を避けることを理由にガイドラインを変更しないのは本末転倒である。
（奥山氏の回答）記載なし。

（5）臨床指針としての具体性の欠如について
（浜崎氏の回答）記載なし。
（奥山氏の回答）記載なし。

上記に対する私の感想は以下のようなものである。

（1）について
（浜崎氏に対して）「介入をすべきである」ということを示す観察研究と介入研究のメタ解析がある（Lancet2007; 370: 1829-1839，Lancet2010; 376: 1670-1681）。
「介入の必要がない」という結論を出すには，現在日本脂質栄養学会が手にしている観察研究のほかに介入研究の結果が必要であろう。
介入に対する非介入の非劣性を示す必要がある。
「介入の必要がない」という主張であれば介入試験の必要性はない，ということの理由が分からない。

（奥山氏に対して）日本脂質栄養学会はガイドラインに対するパブリックオピニオンを募集していた。
故に，私は同学会にも介入試験実施の必要性を指摘した。
それが，（山田の）責任転嫁であると指摘されるのはどういうことであろうか。
同学会になんらかのクレームを付けると，その個人がなんらかの責任を負わねばならないとする解釈には，なんらの論理も存在しない。
また，私のスタンスは，「日本動脈硬化学会の結論が正しいのか，日本脂質栄養学会の結論が正しいのか，真実は神のみぞ知る。
われわれは観察しえた事実をのぞき窓にして真実を推測するしかない。
事実からどのように推測するかという方法論が大切である。
しかし，ガイドラインの作成に当たって採用した手法については両者で異なっており，日本動脈硬化学会の思考過程は理解ができるのでその勧告には従える。
日本脂質栄養学会の思考過程は理解ができないのでその勧告には納得がいかない」というものである。
私のような脂質栄養学や動脈硬化学の専門家でない人間でも理解できるように記述するのはガイドライン作成者側の責任だと考える。

（2）について
（浜崎氏に対して）上記のように日本脂質栄養学会に介入試験を実施する責任がないとすることは理解ができない。

（奥山氏に対して）私は日本脂質栄養学会ガイドラインの問題を指摘したのみである。
なぜ，それに対する回答において日本動脈硬化学会ガイドラインの問題点を述べるのであろうか？　「日本動脈硬化学会ガイドラインに問題があるから日本脂質栄養学会ガイドラインの問題は無視できる」にはなんらの論理も存在しない。

（3）について
（浜崎氏に対して）上記のように日本脂質栄養学会に介入試験を実施する責任がないとすることは理解ができない。

（4）について
（浜崎氏に対して）確かに，日本動脈硬化学会が混乱を理由に基準値を変更しなかったことが事実とすれば（同学会に所属していない私にはそれを確認するすべがないが），それは科学的にはおかしいことである。
しかし，混乱が生じるという不利益と基準値を変更することの利益とをてんびんにかけて不利益のほうが大きいのであれば，実地臨床（医療）の現場としては変更に慎重であってもよいであろう。
しかし，日本脂質栄養学会のガイドラインには，混乱の不利益は間違いなくあったものの，臨床上の利益はなかった。
医学（日本医学会）と医療（日本医師会）とが日本脂質栄養学会ガイドラインを否定しているということを認識していただきたい。
混乱の責任を負うのはに日本脂質栄養学会である。

（5）について
（浜崎氏，奥山氏に対して）日本脂質栄養学会ガイドラインに具体的な臨床指針の記載がなかったことへの批判に対して回答がなかったことは，それに対しては言葉の返しようがなかったということであろうか。
「科学者」である前に「臨床医」であることを自負する私であれば，「お前の指針は臨床的に具体性に欠ける」などと言われることが最も腹立たしいことである。
「お前の研究は科学的に正当性に欠ける」よりも悔しいことである。
なぜならば，私の研究が誤っていても目の前の患者は傷つかないが，私の臨床指針があいまいであることは目の前の患者の不利益になるからである。この指摘に明快な回答をいただけなかったことは，このガイドラインの記載者の実地臨床に対する経験やプライドのレベルを反映しているように思う。

総括：この不毛な議論にぜひ自ら終止符を
日本脂質栄養学会のガイドラインにはJ-CLEAR，日本動脈硬化学会，日本医学会・日本医師会と多くの組織が批判をしている。
私からの個人的批判も含めてまとめると，以下のような点が抽出される。

（1）観察研究のみで結論を出してはいけない。
（2）根拠となる論文は信ぴょう性のあるもの（査読のあるもの）に限定しなくてはいけない。

これらの批判に対する日本脂質栄養学会の回答のスタンスは，以下のような点で一貫しており，これこそがまさに日本脂質栄養学会ガイドラインの問題点である。

（1）観察研究のみで結論を出してよく，日本脂質栄養学会は介入試験の必要性を感じない。
日本脂質栄養学会に介入試験をやれという個人や組織が介入試験の責任を負うべきだ。
（2）査読のある論文よりも新聞記事や欧州の法律や出版社の発行する単行本の方が価値がある。

そして，今回の私あての回答で浜崎氏は 「日本脂質栄養学会は（中略）その（エビデンスの）内容の客観性，合理性などを問題としている」と述べた。
客観性，合理性を判断することに対して日本脂質栄養学会は方法論を明らかにしておらず，完全に主観であると思う。
その客観性，合理性の判断にこそ客観性がないのである。

すなわち，今回の回答で明らかになったことは，以下の問題点である。

（3）ガイドラインの作成に当たって採用するエビデンスは，客観的に（一定の方法で）収集するものではなく，主観的に（内容で判断してから）収集すればよい。

主観的に内容を見て収集するから，「観察研究だけで構わない」，「新聞記事でも構わない」というスタンスが成立するのである。

残念ながら日本脂質栄養学会のこの考え方を支持する組織・人はいないであろう。
そして，そのような考え方をしている限り，日本脂質栄養学会と第三者との議論は不毛である。
日本脂質栄養学会は日本動脈硬化学会への公開質問書の中の質問20で，「日本独自のガイドラインを共同でつくりませんか？」と呼びかけた。
しかし，結論に至るまでの過程において客観性を担保する準備のない集団は他の集団と科学的な共同作業をすることは不可能ではなかろうか。
日本動脈硬化学会との共同ガイドライン作成のお気持ちがあるならば，まずは日本脂質栄養学会の中で（策定委員会とは独立して）ガイドラインの検証作業をなさってみてはいかがであろうか。

日本脂質栄養学会が今後，科学的に正当に発展されることを祈念してやまない。
そして，この不毛な議論にぜひ自ら終止符をお打ちいただきたくお願い申し上げる。

出典　MT Pro 2011.1.13
版権　メディカルトリビューン社

＜自遊時間＞
文藝春秋の新年号と２月号、さらには週刊文春の2011.1.20号に近藤誠氏の「抗がん剤は効かない」という内容の記事が掲載されています。

文藝春秋・新年号　
「緊急レポーと氾濫するがん特集では触れられないタブー　抗がん剤は効かない」
文藝春秋・2月号　
「大反響論文を徹底討論『抗がん剤は効かないのか』　患者代表・立花隆、近藤誠に質す」
週刊文春・2011.1.20号
「月刊『文藝春秋』近藤論文にがん専門医が『問題あり』『抗がん剤』は効かないは本当か！？」

文藝春秋社としては、何回も特集が組めて売り上げ増に貢献していることと思われます。
同慶の至りです。

近藤誠氏の文藝春秋記事「抗がん剤は効かない」への反論
http://community.m3.com/doctor/showMessageDetail.do?boardId=4&topicListBoardTopicId=155279&messageId=1540626&messageRecommendationMessageId=1540626&F=rm
（循環器領域からは外れますが、侃々諤々の興味深い論争が展開されています）

ちょうど今回の「コレステロール論争」を想起させる論争になっています。
共通点は一つの学会という同じ土俵で議論されていないところです。
少し違うのは近藤氏が自分自身のデータは持ち合わせていないというところでしょうか。
しかしよく考えてみたら、山田先生はもちろんのこと動脈硬化学会や独自のデータがあるわけではありません。
インフルエンザワクチン論争も同じような図式です。
いずれにしろ学会で発表せずにいきなり一般の人に向けて自分の考えを公表するのはある種の「反則技」ではないでしょうか。

その他
「葦の髄」循環器メモ帖 http://yaplog.jp/hurst/
（循環器専門医向き）
ふくろう医者の診察室　http://blogs.yahoo.co.jp/ewsnoopy
（一般の方または患者さん向き）　
井蛙内科/開業医診療録（4）2009.10.16～
http://wellfrog4.exblog.jp/
 井蛙内科/開業医診療録（３）～2009.10.15
http://wellfrog3.exblog.jp/
井蛙内科/開業医診療録（２）2008.12.10~
http://wellfrog2.exblog.jp/
井蛙内科/開業医診療録～2008.5.21
http://wellfrog.exblog.jp/　
（内科医向き）
「井蛙」内科メモ帖　
http://harrison-cecil.blog.so-net.ne.jp/ 　

があります。