葦の髄から循環器の世界をのぞく

北里研究所病院糖尿病センター・山田 悟先生の「日本脂質栄養学会の回答」に対する見解の記事で勉強しました。

山田先生本人が書かれた記事に対して、ややもすると感情的とも受け取られかねない「日本脂質栄養学会」の回答にあくまでも冷静に論理的に（反論ではなく）分析されています。
 

不毛な議論に終止符を！ 私の記事に対する日本脂質栄養学会の回答を分析する
問題の背景：日本脂質栄養学会から公式回答，ポイントは4つ
昨年（2010年）9月に日本脂質栄養学会が「長寿のためのコレステロールガイドライン」を発表し，その後の騒動になったことは記憶に新しい。

＜参考＞
長寿のためのコレステロール ガイドライン
http://wwwsoc.nii.ac.jp/jsln/guideline/guideline-abstractPDF.pdf
日脂質栄養学会コレステロールガイドライン　その1
http://blog.m3.com/reed/20101015
日脂質栄養学会コレステロールガイドライン　その2
http://blog.m3.com/reed/20101016
日本脂質栄養学会GLに日本動脈硬化学会が反論
http://blog.m3.com/reed/20101018
日本脂質栄養学会の再反論を考察する
http://blog.m3.com/reed/20101113
日本脂質栄養学会の再反論
http://blog.m3.com/reed/20101114
日本脂質栄養学会の公開質問書
http://blog.m3.com/reed/20101222
日本脂質栄養学会が個人的見解に反論
http://blog.m3.com/reed/20110106/1

この日本脂質栄養学会ガイドラインに対する私（私的コメント；以下「私」は山田先生）の批判（「検証・日本脂質栄養学会コレステロールガイドライン」）に対して，日本脂質栄養学会からの回答が昨年12月27日付で公表された。
一個人の意見に対する同学会の公式な回答としては最初のものであり，大変ありがたく拝読させていただいた。
率直なところ，議論がかみ合っていない（かみ合わせていただけなかった）のであるが，その内容をご紹介し，あらためて感想を述べたい。

ポイント1：スタチンを用いたRCTの取り扱い
私はスタチンによるコレステロール低下療法の意義について，以下のように認識している。

スタチンについては1993年ごろからさまざまな心血管疾患の保護効果が証明され，最近では「強力もしくは多量スタチン」vs.「標準的もしくは標準量スタチン」の比較か，「スタチン＋プラセボ」vs.「スタチン＋実薬」という新規コレステロール低下薬のスタチンへの追加という形式で研究がなされることが一般的となった。

新規コレステロール低下薬のスタチンへの追加については，例外的にエイコサペンタエン酸（EPA）は有効性を証明したものの（Lancet 2007; 369: 1090-1098），エゼチミブ〔Niemann-Pick C1-Like 1（NPC1L1）阻害によるコレステロール吸収抑制薬〕，torcetrapib〔コレステロールエステル転送蛋白（CETP）阻害によるLDLコレステロール（LDL-C）低下とHDLコレステロール（HDL-C）上昇〕は有効性を証明できなかった（あるいは，現時点で証明できていない）。

＜参考＞
Lancet 2007; 369: 1090-1098
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/17398308

一方，スタチン同士の比較については「強力もしくは多量スタチン」の「標準的もしくは標準量スタチン」に対する優位性が確立されている（Lancet2010; 376: 1670-1681）。
したがって，スタチンによる心血管保護効果は揺るぎないものである。

＜参考＞
Lancet2010; 376: 1670-1681
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/21067804

一方，日本脂質栄養学会は今回の私への回答の冒頭において，スタチンによる治療効果を検討したRCTについて以下のような考えを披露している。

スタチンの投与効果を示した既存の試験は，以下の3つの点で無視できる。
（1）2004年からEUでは臨床試験の厳格化を指示する法律が施行された。
（2）2004年にワシントンポスト紙にスタチンについての臨床試験の結果をうのみにしてはならないとする論評が掲載された。
（3）2006年以降のRCTではLDL-C低下療法の意義が認められていない。

したがって，高リスク群へのコレステロール低下療法の意義は揺らいでおり，高リスクでない者へのコレステロール低下療法は不要である，というのである。

上記3点についての私の感想は以下のようなものである。

（1）「臨床試験についての新たな法律が2004年にEUにおいて施行されたから，それ以前の試験結果は無視してよい」
この解釈は時間的・空間的に誤りである。
まず，時間的には，新たな法律をその施行以前（しかも公布すらなされていない時代）の事象にまで適応するということは，法学的に極めて危険な考え方であろう。
次に空間的には，わが国の事象がEUの法律によって左右されるということは，わが国がEUに所属していないので誤りである。
実際，コレステロールはおろか，がん，糖尿病，高血圧などすべての分野で2004年以前の臨床試験を無視するというガイドラインの書き換えは行われていない。
世界的に見てもこのような解釈をしているのは日本脂質栄養学会だけであろう。
2004年以前の臨床研究の結果を無視すべきだとしている（基本的にはEU外の）学会ガイドラインを複数例示し，それが世界の潮流であることを示さない限り，この主張には首肯できない。

（2）「ワシントンポスト紙に試験結果の解釈に疑義を投げる論評がなされたから，それ以前の臨床試験は無視してよい」
新聞の論評により科学的解釈が変わる，あるいは，権威ある一個人の論評が科学的評価を左右する，そのようなことは科学的専門家集団としての学会の存在意義そのものを自己否定するものである。
ちなみに新聞の論評という点では，2010年12月16日付の朝日新聞社会面が「（日本脂質栄養学会の）観察研究よりこちら（日本動脈硬化学会の根拠）の方がエビデンスレベルが高い」と明記している。
また，権威ある一個人という点では，日本医学会会長である高久史麿氏が記者会見において「今回の（日本脂質栄養学会の）ガイドラインは明らかに間違いであると指摘したい」と述べている。

＜参考＞
日本脂質栄養学会のガイドラインに異議
http://www.med.or.jp/nichinews/n221105j.html

もし，社会的に権威のある新聞の論評や，社会的に権威のある一個人の論評が科学的解釈を変えてよいと日本脂質栄養学会が主張するならば，朝日新聞と高久氏の論評によって同学会ガイドラインを撤回すべきである。
それを受容できないのであれば，ワシントンポスト紙の論評記事を根拠にして論理を展開するのをあきらめるべきである。

（3）「2006年以降の臨床試験ではコレステロール低下療法の意義が認められていない」
2006年以降の「スタチン＋プラセボ」vs.「スタチン＋実薬」の臨床試験の多くが良い結果を出していないことは事実である。
しかし，それはスタチンの有効性を否定するものではない。
また，スタチンの意義を否定する試験として大櫛氏はSEARCH試験〔シンバスタチン80mgとシンバスタチン20mgとで心血管イベント発生の差が有意でなかった（P＝0.10）試験〕を挙げているが，それと同じ号のLancetにはcholesterol treatment traialists'（CTT）collaborationによるメタ解析が掲載され，スタチンの意義を証明している（2010; 376: 1658-1669, 2010; 376: 1670-1681；）。
なぜ，SEARCH試験は取り上げるのに，そのすぐ後ろのページから記載が始まっているCTTメタ解析を無視されるのかについての記載が欲しいところである。

＜参考＞
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/21067805
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/21067804

さらに，大櫛氏は2004年以前と2006年以降とを分離しておられるが，あえて無視された2005年にはTNT試験が発表されており，アトルバスタチン80mgによりアトルバスタチン10mgよりも心血管イベントが有意に抑制されていた（N Engl J Med2005; 352: 1425-1435）。
このような作為的なものを感じざるをえない論調には首肯することはできない。

＜参考＞
N Engl J Med2005; 352: 1425-1435
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/15755765

こうして見てみると，日本脂質栄養学会のスタチンを用いたRCTに対するスタンスは，自分たちに都合の良いデータのみを取り上げ，都合の悪いデータは無視するという形で一貫している。

ポイント2：大櫛氏の論文に対する批判と回答
私は，日本脂質栄養学会ガイドラインの関連論文とされた大櫛氏の論文に対して以下のように批判した。

（1）総死亡率にのみ着目して作成されたはずの同学会ガイドラインの関連論文でありながら，LDL-Cの診断基準作成において死亡率に着目していない。

（2）観察研究のみから結論を出していて，しかも交絡因子を考慮しておらず，仮説立証になっていない。

（3）「LDL-Cが高い方が長生きする」とする同ガイドラインの関連論文でありながら，糖尿病男性では高LDL-Cでの総死亡率が高くなっており，論理的に理解できない。

（4）高脂血症のない脳卒中患者の方が，高脂血症のある脳卒中患者よりも臨床指標が悪かったことについては，家族歴・喫煙などの因子での調整も必要である。

（5）脳卒中患者と一般健康人を比較すると一般健康人の方が高脂血症の治療を受けている比率が低いことについては，治療を拒むことができないほどの重度の高脂血症患者の方が，治療を拒むことができるほど軽度の高脂血症患者よりも脳卒中を生じやすいという解釈もでき，それだけでは高脂血症治療が脳卒中発症に関与するとは結論付けられない。

これに対する大櫛氏の回答は以下のようなものであった。

（1）診断基準の作成に死亡率を用いていないことに対して
診断基準の作成法には，目的によりさまざまな方法がある。
国際的な臨床検査基準範囲設定法に基づいて作成しており，問題はない。

（2）観察研究で結論付けしており，交絡因子にも配慮がないことに対して
肝硬変や肝臓死について配慮した研究でもコレステロール低値群で死亡率が有意に高い。
過剰な調整は真の関係を見失わせる可能性がある。
よって，問題はない。

（3）男性糖尿病患者ではLDL-C高値群で死亡率が高かったことに対して
男性糖尿病患者でも同じ基準（LDL-C≧190mg/dL）でよいことを示したものである。
糖尿病患者でLDL-C 190mg/dL以上の場合はコレステロール低下治療ではなく，エネルギーバランス，血糖値管理の徹底や血管炎症に対する治療が適切であろう。
また，LDL-C 190mg/dL以上の症例の中には家族性高脂血症患者が多く含まれている可能性が高く，家族性高脂血症患者においてもLDL-Cは虚血性心疾患の原因ではない。

（4）脳卒中患者では高脂血症合併患者の方が臨床指標が良いことに対して
高脂血症，高血圧症，糖尿病で服薬中の人を除外している（だから，他の因子の調整は不要だということと推測される）。

（5）脳卒中患者と一般健康人との比較では因果の逆転がありえることに対して
非薬物療法患者のみを抽出して高脂血症の有無による解析を行い，薬物治療の効果を調べるため高脂血症者のみを抽出して解析している（だから，因果の逆転はありえないということと推測される）。

　
上記の回答に対する私の感想は以下のようなものである。

（1）について
私は，大櫛氏の論文の内容が誤りだと言っているわけではなく，その論文を日本脂質栄養学会ガイドラインの関連論文にすることが誤りなのだと言っているのである。
同氏が述べているのは，自らの論文の正当性であって，同学会ガイドラインが同氏の論文を関連論文に挙げていることの正当性ではない。
同氏の論文は同学会ガイドラインの「死亡率にのみ着目して作成する」というルールに従う限り，同学会として無視しなくてはならない。
すなわち，この点については回答になっていない。

（2）について
「未知の交絡因子を調整する方法は存在しない。したがって観察研究で結論付けてはいけない」とする点は日本動脈硬化学会をはじめ，多くの第三者が日本脂質栄養学会ガイドラインを批判するポイントになっている。
観察研究における過剰な調整が真実を見誤らせる可能性があるという大櫛氏の論調は一般論として正しいのだが，「だから介入試験が必要である」と誰しもが達する結論を記載せず，尻切れとんぼに終わっている。この点についても回答になっていない。

（3）について
何をおっしゃりたいのか意味が不明である。
「男性糖尿病患者にも同じ基準でよい」というのは，「男性糖尿病患者ではLDL-C 190mg/dL以上ならば高コレステロール血症としてスタチンによる治療をしてよい」ということなのであろうか？

大櫛氏は男性糖尿病患者でLDL-C 190mg/dL以上の状態を高リスクと考えるのかどうかを明らかにしていないが，「高リスク群へのコレステロール低下療法の意義は揺らいでおり，高リスクでない者へのコレステロール低下療法は不要である」という記載と合致させるためには，何をもって高リスクと呼ぶのかについて同氏は明確化する必要がある。

さらに，一般に高リスクと考えられる家族性高脂血症患者の可能性についても言及しておられるが，そこでもLDL-Cが虚血性心疾患の原因ではないと述べている。
それならば，そもそもLDL-C 190mg/dL以上の基準とは何のための基準なのであろうか？

また，家族性高脂血症について言及し，家族性高脂血症患者とそうでない高脂血症患者の区別をすべきと主張されるということは，臨床的にすべての高コレステロール血症患者には遺伝子検査をやれということなのであろうか？ 遺伝子検査が不要とするなら身体所見のみで家族性高脂血症患者を同定することの感度や特異度はどの程度なのであろうか？

大櫛氏の主張は，高脂血症患者を目の前にした臨床家にとって何の役にも立たないものに思われる。

また，大櫛氏が適切とする治療についても疑問だらけである。
エネルギーバランスに対する治療とはどのような治療なのか？

具体的なPFCバランスは記載がないようであるが，健康的なPFCバランスについての結論はいまだ出ていないはずである。
さらに，血糖値管理の徹底は良いとして，血管炎症に対する治療とは何を想定しておられるのであろうか？

私の理解では，一般的に血管炎症に対する最も効果的な治療とはスタチンである。
結局のところ，「LDL-Cは真の虚血性心疾患の原因ではない。
悪いのは血管炎症であり高C反応性蛋白（CRP）患者にはLDL-Cの値にかかわらずスタチンを投与せよ」ということであれば，Ridkerらの主張（Lancet 2009; 373: 1175-1182）と合致する。
よもやそのような主張を大櫛氏がされるとは思わないが，血管炎症に対する治療法とは何か，という質問に対して同氏がなんとお答えになるのかが興味深い。

このように，大櫛氏の主張は具体性に乏しく，家族性高脂血症患者のことを考えるならどのように鑑別するかを記載すべきであるし，血管炎症に対する治療を述べるなら具体的な治療方法を記述する必要がある。これも回答になっていない。

（4）について
私の批判は，非薬物療法の脳卒中患者に関するデータについて，大櫛氏の調整不足の可能性を指摘したものであるが（私が記載した家族歴，喫煙歴のほか，飲酒歴や肝疾患既往歴での調整も必要と考えられる），同氏は薬物療法者を除外すれば十分とのことである。ただ，それで十分と断言するだけの根拠は記載していただいていないように思われる。この点は一応回答になっているのだが，今1つ合点がいかない。

「脳卒中治療ガイドライン2009」の27～30ページには，「高脂血症（脂質異常症）患者にはスタチンの投与が推奨される」と明記されており，高脂血症が脳卒中の危険因子である，あるいは高脂血症への介入により予後が改善するという内容の論文が23本提示されている。
その中で，同氏らが認める2006年以降の論文に限定し，さらには大櫛氏らが否定するMEGA試験を無視したにしても，韓国からの論文が残存する（BMJ2006; 333: 22）。
この論文では，78万7,442人に発症した6,328件の虚血性脳卒中のデータ解析がなされており，日本動脈硬化学会の主張に一致してコレステロール値が高くなるほど虚血性脳卒中や虚血性心疾患の危険度は高まっていた（strongly and positively associated）。

さらに，この研究で興味深いのは，日本脂質栄養学会の主張に一致して出血性脳卒中の危険度はコレステロール値が低いほど危険度が高まっていたのだが，この関係をγGTPで層別化すると，正常γGTP者ではコレステロールと出血性脳卒中の負の相関はなくなり，高γGTP者でのみ出血性脳卒中との負の相関が見られたことである。
このことから，この論文の著者らは，低コレステロール血症ではなく，飲酒と出血性脳卒中に関連があることを推測している。
大櫛氏の論文の調整不足を感じるのは私だけではなかろう。

（5）について
「非薬物療法患者のみを抽出して高脂血症の有無による解析を行い，薬物治療の効果を調べるため高脂血症者のみを抽出して解析している」とは何のことであろうか？

日本語としての理解が困難なのであるが，コホートの中から非薬物療法患者のみを抽出しての1回目の解析とは別に，高脂血症患者のみを抽出して2回目の解析をした，ということならば，大櫛氏の関連論文の図8はどちらの解析なのかをはっきりしていただきたい。図8では「脂質異常なし（所見なし）」，「未治療」，「治療あり」の3群分類がなされている。
非薬物療法者を抽出したならば，治療あり群の治療とは何のことであろうか？　
脂質異常症患者のみを抽出したとするならば，脂質異常なし（所見なし）とは何のことであろうか？　
回答になっているのかもしれないが，残念ながら私には理解が不可能であった。

この回答の中で，大櫛氏は私に「元の論文を読んでからコメントしていただきたい」と記載され，以下のような文献を挙げている。

（1）大櫛陽一ほか: 脳卒中 2010; 3: 242-253.
（2）大櫛陽一: コレステロールと中性脂肪で，薬は飲むな, 祥伝社, 2008.
（3）大櫛陽一: 脂質栄養学 2009; 18: 21-29.

この中で，日本脂質栄養学会ガイドラインの関連論文とされた大櫛氏の論文の参考文献に挙げられているのは，（2）のみである。
そもそも，同学会ガイドラインを理解するために関連論文まで読んだ一読者である私に対して，さらに別文献まで読まなければガイドラインについての真の理解が不可能であるという主張自体に問題があるのだが，これまで参考文献にすら挙げていなかった新規の論文〔（1），（3）〕までをも読んでおけとは理不尽ではなかろうか。そして，（2）は論文ではない。
同氏には書籍を記載する前に英文論文を記載し，査読のある一流誌に掲載させ，それを引用する形で書籍を執筆されるようお願いしたい。
（2）のような書籍は，科学的フィクションなのか，科学論文なのか，誰にも判断は不可能である。
はっきりしているのは第三者による査読がなされていないので，客観性が担保されていないということである。
そのようなものを参考文献に挙げてはいけない。
同氏がこれを参考文献にして思考する限り，同学会ガイドラインは非難にさらされるであろう。（続）

出典　MT Pro 2011.1.13
版権　メディカルトリビューン社

その他
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（循環器専門医向き）
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井蛙内科/開業医診療録（4）2009.10.16～
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 井蛙内科/開業医診療録（３）～2009.10.15
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があります。