葦の髄から循環器の世界をのぞく

わが国において高齢者高血圧に対する至適降圧目標値を確立すべくValsartan in Elderly Isolated Systolic Hypertension（VALISH）Studyが実施されました。
この試験の結果、日本人後期高齢者においてもAT1受容体拮抗薬（ARB）バルサルタンによって有害事象を増やすことなく厳格な降圧が達成されることが示されました。
（Ogihara T, et al. Hypertension 2010; 56: 196-202）

きょうは、この試験に関する座談会の記事で勉強しました。

司会
猿田 享男 氏　慶應義塾大学 名誉教授
出席（発言順）
荻原 俊男 氏　大阪大学 名誉教授/大阪府立急性期・総合医療センター 院長
今井 潤 氏　東北大学大学院薬学研究科医薬開発構想寄附講座 教授
楽木 宏実 氏　大阪大学大学院医学系研究科老年・腎臓内科学 教授
島本 和明 氏　札幌医科大学 学長
木村 玄次郎 氏　名古屋市立大学大学院医学研究科心臓・腎高血圧内科学 教授

VALISHの結果と高齢者高血圧の治療方針
後期高齢者もARBで厳格な降圧が可能に
VALISH概要
目的
日本人高齢者収縮期高血圧患者における降圧目標値の検討
対象
70歳以上85歳未満の収縮期高血圧患者（SBP＞160mmHgかつDBP＜90mmHg）
試験デザイン
前向き・無作為化・オープンラベル・エンドポイント盲検試験（PROBE法）
・国内461施設から3,260例を登録
・同意撤回/未追跡例を除外した解析適格例は3,079例（平均年齢76.1歳）
　厳格降圧群1,545例（平均ベースライン血圧169.5/81.7mmHg）
　緩徐降圧群1,534例（平均ベースライン血圧169.6/81.2mmHg）
・追跡期間：平均2.85年，中央値3.07年
評価項目
一次エンドポイント（複合エンドポイント）
突然死，致死性・非致死性脳卒中，致死性・非致死性心筋梗塞，心不全および他の心疾患による死亡・入院，腎機能障害（Cr値倍化，Cr値＞2.0mg/dLまたは透析導入のいずれか）
結果
バルサルタン単剤治療率：厳格降圧群56.1％，緩徐降圧群57.6％
3年後の血圧：
厳格降圧群136.6/74.8mmHg，緩徐降圧群142.0/76.5mmHg（両群の血圧差：5.4/1.7mmHg，P＜0.001）
一次エンドポイント：
1,000患者・年当たり厳格降圧群10.6件，緩徐降圧群12.0件（ハザード比0.89，95％信頼区間0.60〜1.31，P＝0.383）
重篤な有害事象：
厳格降圧群5.6％，緩徐降圧群5.2％（P＝0.61）
治療スケジュール

ガイドラインに沿い，まず収縮期血圧（SBP）＜150mmHgを目指すべき
猿田　
日本高血圧学会による高血圧治療ガイドライン（JSH）2009では， 75歳以上の後期高齢者であっても，SBP 160mmHg以上の場合，中間目標150/90mmHgとしながら最終的には140/90mmHg未満を目指すことが推奨されています。
果たして，後期高齢者におけるSBPの降圧目標値は，140mmHg未満とすべきか，150mmHg未満であるべきなのか—。
高齢者高血圧に対する至適目標値を明らかにすることを主目的に行われたVALISHでしたが，ふたを開けてみると厳格降圧群と緩徐降圧群で心血管イベントのリスクに有意差は認められませんでした（図1）。
先生方はこの点をどう解釈されますでしょうか。

荻原　
一次エンドポイントのリスクは，intention-to-treat（ITT）解析で有意差がつかなかっただけでなく，per protocol解析でも有意差は出ませんでした。
つまり，実際に厳格降圧群でSBP＜140mmHgを達成した患者と，緩徐降圧群でSBPが140～149mmHgにコントロールされた患者を比較しても，イベントリスクに有意差はありませんでした。
しかし，到達血圧がSBP＜150mmHgに比べSBP≧150mmHgの場合，いずれの群においても明らかにイベントリスクの上昇が認められました。
ですから，後期高齢者でも，まず中間目標としてSBP＜150mmHgを目指すというJSH2009の方針は妥当なのではないかと思います。

今井　
到達血圧がSBP≧150mmHgだった群には，降圧療法が不十分だった症例のほかに，治療抵抗性のハイリスク例が残った可能性もあります。
そもそも本試験ではSBP≧150 mmHgという降圧目標の設定があったわけではないので，今回の成績はあくまで降圧目標SBP＜140mmHgの群と140≦SBP＜150mmHgの群でイベントリスクに差がなかったことが最も大切と思います。

荻原　
降圧「しない」・「できない」にかかわらず，結果としてSBP≧150mmHgがハイリスクであることは間違いないでしょう。
今回の結果から，まずSBP＜150mmHgを目指すべきということが直接言えるわけではありませんが，少なくともJSH2009の方針に合致する結果だったということは言えると思います。

厳格降圧群も緩徐降圧群もイベント発症数が少ない
猿田　
問題はSBP＜150mmHgに到達した後，どこまでSBPを低下させるべきかということになりますね。

楽木　
残念ながらCa拮抗薬を基礎薬として高齢者高血圧の至適目標値を検討したJATOS※に続き，今回のVALISHでもその点については明確な答は得られませんでした。
厳格降圧群と緩徐降圧群でイベントリスクに有意差が認められなかった背景には，予想よりもはるかにイベント発症数が少なかった事実があります。
本試験では当初予定されていた追跡期間を延長し，平均3.07年追跡して統計学的有意差の検出を期待しました。
しかし，それでもイベント発症数が少なかったために，有意差を検出する統計学的パワーそのものが足りないという結果に終わりました。

猿田　
イベントリスクに差がなかったのでSBPの降圧目標は140～150mmHgで良いかというと，そうとも言えないということですね。

島本　
サブグループ解析の結果を見ると，BMI高値（≧25kg/m2）例や脂質異常症例でのイベントリスクは，厳格降圧群のほうが低い傾向がうかがえます。
しかしその一方で，糖尿病例や慢性腎臓病例では特にこうした傾向は認められませんでした。
ハイリスク例は厳格に降圧したほうが良いというのが一般論ですが，今回はそれ以前にイベント数が少なかったということですね。

楽木　
全体でのイベント数が少なかったわけですから，サブグループ解析の結果に有意差が見られないのも当然と言えるでしょう。

緩徐降圧群でも140mmHg近くまでSBPが低下
猿田　
では，なぜ両群ともに心血管イベントの発症が少なかったのでしょうか。
血圧の推移を見ると，両群とも投与開始から3カ月でSBPはよく低下しており，その後も良好な血圧コントロールを維持しました（図2）。
このことが大きく貢献したのではないかと思いますが，いかがでしょうか。

楽木　
厳格降圧群の3年後のSBPは136.6±13.3mmHgであり，ベースラインの値から33mmHgも低下しています。
一方，緩徐降圧群の3年後のSBPは142.0±12.5mmHgでした。厳格降圧群との5.4mmHgの差は有意とはいえ，140mmHg近くまで低下していることに注目すべきだと思います。

猿田　
つまり，緩徐降圧群の降圧目標は140～150mmHgといっても，実態は140mmHgに近かったということですね。

荻原　
結局，今回の試験結果からは，後期高齢者の降圧目標としてSBP＜140mmHgが良いと直接的には言えないとしても，SBP＜150mmHgを中間目標として，さらに140mmHgを目指すべきであることは示唆されるのではないかと解釈しています。

楽木　
また，SBP＜150mmHgで良いという考え方で降圧すると，結果として150mmHg前後にとどまってしまう可能性があります。
従って，あくまでも降圧目標はSBP＜140mmHgとし，今回，ハイリスクであると示されたSBP≧150mmHgに到達させない治療が重要であると考えます。

ARBを第一次薬とする意義
木村　（回の試験で心血管イベントが少なかった理由）
第一次薬が降圧を超えた臓器保護作用を有するARBであったことも影響している可能性はないでしょうか。
ほかの降圧薬であったなら，もしかしたら降圧レベルによって心血管イベントリスクが異なった可能性があります。

荻原　
バルサルタンの最終的な投与量の平均値は，厳格降圧群が91.2mg/日，緩徐降圧群が88.1mg/日でした。
その差は有意（P＜0.001）ではありましたが，現実的に見ればわずかな用量差にすぎません。
バルサルタンの臓器保護作用という点からとらえれば，確かに両群に大きな差はなかったのかもしれません。

今井　
最近の試験の特徴とも言えますが，高血圧以外のリスク因子も含めて，いわゆるグローバルリスクが適切に管理されているということもあると思います。

荻原　
対象には心血管疾患既往例や心血管イベントリスク保有例が含まれますが，おっしゃる通り，脂質異常症治療薬，糖尿病治療薬，抗血小板薬，抗不整脈薬などは適宜処方されており，その点でも両群間に有意差はありませんでした。

SBP＜140mmHg降圧の安全性について
猿田　
今回の試験では，両群とも半数以上の症例がバルサルタン単剤で血圧をコントロールできている点も注目されます（図3）。
バルサルタンが高齢者高血圧にも高い降圧効果を有することが確認されました。

島本　
高齢者高血圧というと，実臨床ではCa拮抗薬や利尿薬を優先されている先生もまだ多いと思います。
しかし，JSH2009にある通り，ARBも高齢者高血圧に対する第一次薬としてふさわしいことが実証されたと思います。

猿田　
しかも，バルサルタンを第一次薬として厳格にSBP＜140mmHgまで降圧しても安全性に問題はありませんでした（図4）。

木村　
高齢者にARBを投与するとき，最も気を付けたいのは高カリウム血症ですが，その点もクリアされたということであれば，非常に使いやすいと思います。

荻原　
副作用報告を見る限りでは，特に問題とはなっていません。

猿田　
今までのお話をまとめますと，VALISHの結果として言えることは，高齢者高血圧に対しても，ARBのバルサルタンを用いて有害事象を増やすことなく十分に降圧が可能だということです。
一方，降圧目標については結論が出ませんでした。
しかし，少なくともバルサルタンを第一次薬とした高齢者高血圧の治療においては，SBPは150mmHg未満を中間目標とし，さらに140mmHgを目指す中で，たとえ140mmHg未満となっても，特に安全上問題はないことが確認されたと思います。

※JATOS Study Group. Hypertens Res 2008; 31（12）: 2115-2127.

出典　Medical Tribune 2010.10.14
版権　メディカルトリビューン社

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