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2010年9月20日から24日まで開催されている（いた）第46回欧州糖尿病学会（EASD2010、スウェーデン・ストックホルム）で、１型糖尿病において、血清AGEs（終末糖化産物）が血管イベントの発生や総死亡率の独立したリスク因子である可能性が示されました。
1993年から2006年までの、平均約12年の追跡研究で明らかになったということで、オランダのマーストリヒト大学メディカル・センターのJ.W.M. Nin氏が報告しました。
血清AGEsは心血管疾患や総死亡率の独立したリスク因子である可能性
糖と蛋白質が反応して生成される物質である終末糖化産物（AGEs；advanced glycation endproducts）は、活性酸素を産生することにより糖尿病の合併症を引き起こす可能性があるとされている。
演者らは、AGEsが、病態生理学的に高血糖と血管合併症の進行を結び付ける要素であるかを明らかにするために、1型糖尿病の患者を対象に、血症AGEsと心血管疾患（CVD）および総死亡率との関係を調べた。
対象は、CVDの経験がない1型の糖尿病腎症の患者169人と、1型の糖尿病で正常アルブミン尿の患者170人(うち男性205人、平均年齢41±10歳)で、前向きに観察した。
AGEsのスコアは、Nε-（カルボキシメチル）リジン（CEL）、Nε-（カルボキシエチル）リジン（CML）、ペントシジンのそれぞれのzスコアの平均値とした。
追跡期間中央値は12.3年であった。AGEsと心血管疾患およびAGEsと総死亡率の関係はコックス回帰分析した。
追跡期間中、82人（24.2％）が死亡し、85人（25.1％）にCVDが発生した。また、3人は追跡できなくなった。
心血管疾患は12.3年の観察期間中26人/1000人/年。総死亡は12.6年の観察期間中21人/1000人/年だった。
CVDを発症した患者と発症しなかった患者では、年齢、糖尿病の罹病年数、腎障害の有無、HbA1c、コレステロール、平均血圧などに有意差はなかった。
そこでデータについて、年齢やHbA1c、平均血圧、喫煙習慣、総コレステロール、腎機能など、従来から指摘されているCVDリスク因子について補正を行った。
その結果、心血管疾患の罹患率および死亡率と総死亡率は、従来から言われているCVDリスク因子とは無関係に、AGEsのベースラインレベルが高いほど増加した。
AGEsスコアが1 SD増えるごとに、それぞれハザード比（HR）は1.30（95％信頼区間1.02〜1.65）、1.29（95％信頼区間1.01〜1.65）だった。
ハザード比は、推定糸球体濾過率（eGFR）、軽度の炎症、動脈壁の硬化で調整しても、それぞれ1.16（95％信頼区間0.89〜1.51）、1.19（95％信頼区間0.90〜1.57）だった。
AGEsが高い患者では、AGEsの値はベースラインのeGFRと逆相関しておりeGFRが低く腎機能が悪い人ほど、AGEsは高かった（標準化回帰係数=-0.29、95％信頼区間：-0.38〜-0.20）。
このことから、J.W.M. Nin氏は、「血清AGEs値が高いことは、年齢やHbA1c、平均血圧、喫煙習慣、総コレステロール、腎機能などとは独立したCVDのリスク因子である可能性がある。また、腎機能や血管内皮の障害、炎症、血圧とも完全に独立したリスク因子と考えられる」などと考察した。
出典 NM online 2010.9.22
版権 日経BP社
＜AGEs 関連サイト＞
AGEs
http://hobab.fc2web.com/sub4-AGEs.htm
生体内糖化反応（グリケーション）とAGEs
http://ebn.arkray.co.jp/disciplines/glycation/ages-01/
AGEs(糖化最終産物）に関するニュース(Amrit不老不死研究所)
http://amrit-lab.com/amrit-age.html
糖化
http://www.yonei-labo.com/aboutus/saccharification.html
生体内での蛋白糖化反応の意義
http://www.higo.ne.jp/anal-bio-sci13/NewFiles/takeuchi.html
[PDF] Microsoft PowerPoint - kumamoto6
http://jstshingi.jp/abst/p/08/03/kumamoto6.pdf
[PDF] 生活習慣病におけるTAGE（toxic AGEs）病因説＊
http://www.hokuriku-u.ac.jp/library/pdf/kiyo28/yaku3.pdf
＜私的コメント＞
１型糖尿病において、血清AGEsが心血管疾患（CVD）および総死亡率の独立したリスク因子である、という報告です。
そこで誰もが考える疑問があります。
それは２型糖尿病ではどうだろうか、非糖尿病ではどうなのか、ということです。
＜番外編＞
EASD2010での「2型糖尿病とLDLコレステロール値の関連」についての発表からです。
＃＃2型糖尿病と血清脂質：LDLコレステロール値は冠動脈疾患の予測因子として最善ではない
臨床で汎用されているにもかかわらず，冠動脈疾患（CHD）のリスク因子として，LDLコレステロール（LDL-C）が最適であるかどうかは明らかでない。
Eliasson氏らは，スウェーデンのNDR（National Diabetes Register）データベースを用いた観察研究の結果から，2型糖尿病患者のCHDリスクを予測する上で，LDL-C値よりも非HDLコレステロール（HDL-C）/ HDL-C比がより有用な指標となりうることが示唆されたと報告した。
＃2型糖尿病患者における各種血清脂質測定の意義を検討
スウェーデンのNDRは，糖尿病ケアの質の確保などを目的に1996年に開始された。毎年，全国の病院と一次医療機関から収集した外来患者の診療情報がデータベース化される。
この研究では，NDRのデータベースから，30～75歳の2型糖尿病患者2万3,001例（平均年齢62±9歳）のデータを解析対象とし，各種血清脂質レベルとCHDリスクとの関連が検討された。
ベースライン時（2003年）における心血管病の既往は15.5％，脂質低下薬服用は43.1％，血清脂質の平均値はLDL-Cが2.9mmol/L（112.1mg/dL），非HDL-Cが3.7mmol/L（143.1mg/dL），非HDL-C/HDL-C比が3.0などであった（表）。
＃非HDL-C/HDL-C比上昇に伴いCHDリスクがほぼ直線的に増加
平均4.8年の観察期間中に，1,709例の致死的および非致死的CHDの発症が確認された。
Cox比例ハザードモデルによる回帰分析の結果では，臨床的背景や治療に関する因子で調整した各種脂質測定値は致死的および非致死的CHDリスクとそれぞれ有意に関連しており，そのリスクはベースライン時の値が1SD増すごとに，非HDL-C/HDL-C比では最も高い1.21倍，非HDL-Cで1.18倍，トリグリセライド（TG）/HDL-C比で1.15倍，LDL-Cで1.14倍に増加した（すべてP＜0.001）。
また，脂質測定レベルとその後5年間のCHD発生率との関係を3次スプライン曲線でみると（図），LDL-Cは，高値では致死的および非致死的CHDが急増した一方，どの範囲でも致死的CHDの増加は少なかった。
非HDL-Cは，上昇に伴い致死的および非致死的CHDが少しずつ増加したが，致死的CHDの増加は少なかった。
これに対し，非HDL-C/HDL-C比は，上昇に伴い致死的および非致死的CHDがほぼ直線的に増加することが示された。
以上から，Eliasson氏は「非HDL-C/HDL-C比および非HDL-Cは，ともにLDL-Cよりも強くCHDリスクに関連していた。
脂質測定値が最低レベルであることによるCHDリスクの減少は，LDL-Cに比べて，非HDL-C/HDL-C比では大きく，同様に非HDL-Cでも若干大きかった。
これにより，2型糖尿病における非HDL-C/HDL-C比および非HDL-Cの，CHDリスクとの“the lower the better”の関係が示された」と述べた。
＃順天堂大学大学院 河盛 隆造 教授（監修者）のコメント
糖尿病患者に認められる脂質異常の特徴は，低HDL-C血症，高TG血症であるが，一方で，高HDL-Cを示す患者も存在する。
HDL-C値が患者間でかなり異なっても，一律に高LDL-C血症がCHDのリスクとなるのかに関しては，今まで明らかでなかった。
今回の観察研究では，予測通り，LDL-Cの増加がCHDの発症ときれいに相関することが示されると同時に，非HDL-C/HDL-C比が，最もCHDリスクと相関することが示されている。
今後，非HDL-C/HDL-C比を用いた糖尿病患者における脂質異常コントロールのガイドラインに関しても，検討されるべきかもしれない。
http://www.medical-tribune.jp/cgi-local/easd2010.cgi/html/09_1235.html
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