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治療抵抗性高血圧に「アルドステロン拮抗薬」
RA系抑制薬やCa拮抗薬を使用してもコントロールできない例では、降圧利尿薬の少量追加が先決だ。
それでも治療抵抗性を示す場合、4剤目としてアルドステロン拮抗薬が海外では推奨されている。
まずは少量利尿薬の併用
2000年に発表された米国の大規模試験ALLHATの結果を受けて、高血圧治療ガイドライン2009では3剤以上の併用療法では少量の利尿薬を含めることを原則としている。
ところが、わが国での利尿薬の使用頻度は依然として低く、各種調査によれば使用頻度は10％未満にとどまっている。
その主な理由は耐糖能低下、高尿酸血症などの代謝への影響だ。
しかし、「少量であれば利尿薬の代謝系への影響は非常に少ない。食塩を取りすぎている日本人には利尿薬が効果的だ」と桑島氏は話す。
ARBと少量のヒドロクロロチアジドの合剤を使う、あるいは降圧利尿薬のインダパミド（1mg）やトリクロルメチアジド（1〜2mg）を追加する方法がある。
第4次薬はスピロノラクトン
それでは、利尿薬を追加しても、まだ降圧できない治療抵抗性の場合にはどうするか。
ガイドライン2009には、4剤目の選択薬を明示していないが、治療抵抗性の場合の主な対応がまとめられている（表1）。
ここで注目すべきは、「アルドステロン拮抗薬の追加」だ。
アルドステロン拮抗薬は、アルドステロンが、その受容体であるミネラルコルチコイド受容体（MR）と結合するのをブロックし、降圧効果を発揮する。
英国の高血圧治療ガイドラインでは、治療抵抗性高血圧の第4次薬としてアルドステロン拮抗薬であるスピロノラクトンを推奨している。
こうした背景には、原発性アルドステロン症（PA）だけでなく、本態性高血圧の患者においても、アルドステロン拮抗薬（スピロノラクトン）で降圧効果がみられたとする論文が報告されるようになったことがある。
図1はASCOT-BPLA（anglo-scandinavian cardiac outcomes trial-blood pressure lowering arm）の試験結果だ（Chapman N et al. Hypertension 2007; 49： 839-45.）。
コントロール不良の高血圧患者1411人を対象に、スピロノラクトンを第4次薬として追加投与（平均25mg）したところ、平均1.3年後には収縮期血圧21.9mmHg、拡張期血圧9.5mmHg（いずれもp＜0.001）の降圧が得られた。
さらに、利尿薬を含む3剤以上を使用している治療抵抗性高血圧患者175人を対象に、スピロノラクトンを追加（平均50mg）したところ、平均7カ月後に収縮期血圧16mmHg拡張期血圧9mmHgの降圧がみられたとの報告もある（Souza F et al. Hypertension 2010; 55： 147-152.）。
図1 ASCOT-BPLAにおける治療抵抗性高血圧におけるスピロノラクトンの効果
肥満でアルドステロン過剰に
PAでなくてもアルドステロンの分泌が過剰傾向にあり、アルドステロン拮抗薬が奏効する高血圧は、肥満の関与が濃厚だとされる。
「海外の疫学調査などで、メタボリックシンドローム患者の血漿アルドステロン濃度が高値であることが明らかになるなど、肥満とアルドステロン分泌過剰との関与が注目されている」と話すのは福井大第三内科教授の宮森勇氏だ。
アルドステロンはRA系の最終産物だが、この系とは別に、アルドステロン産生の刺激因子が脂肪細胞から直接放出されていて、アルドステロンの分泌が過剰になっているとの説（Krug AW et al. Hypertension 2008; 51：1252-8.）もある。
しかし、治療抵抗性患者のアルドステロン濃度を測定しても、必ずしも高値ではないことから、慶応大内科教授の伊藤裕氏は、「アルドステロン濃度が正常でも、受容体であるMR側の活性化が惹起されていて、高血圧を呈している可能性もある。われわれはこうした病態をMR関連高血圧と呼んでいる」と話す（図2）。
図2 「MR関連高血圧」とは
血漿アルドステロン濃度が高くなく、正常な場合でも、肥満や食塩過剰摂取、高コルチゾール血症などによってMRが活性化されると、結果的にアルドステロンの作用が増強されて高血圧になる可能性がある。
これを伊藤氏らは、「MR関連高血圧」と呼んでいる。
伊藤氏によれば、「高コルチゾール血症や肥満などの要因によってMRの数が増える、あるいはMRの感受性が亢進し（MRの活性化）、その結果、アルドステロンの作用が増強されるのではないか」という。
「ARBやサイアザイド系利尿薬を処方している場合にはレニン活性が上昇するため、PAが見逃される可能性がある。スピロノラクトン追加投与で著効の場合は、再度PAの鑑別が必要かもしれない」と宮森氏は話す。
高カリウム血症に注意
「アルドステロン拮抗薬が治療抵抗性高血圧に対する切り札」（伊藤氏）という意見は、日本の高血圧専門医の間ではコンセンサスとなりつつある。
現在、日本において高血圧で使用できるアルドステロン拮抗薬は、スピロノラクトン（商品名アルダクトンAほか）と、2007年に承認されたエプレレノン（セララ）がある。
エプレレノンは、MRだけを選択的にブロックする。
このため、スピロノラクトン投与で見られる性ホルモン作用の抑制に伴う女性化乳房などの副作用頻度が非常に少ない。
ただし、どちらもカリウム保持性利尿薬で、投与の際は高カリウム血症に注意が必要だ。
特にRA系抑制薬との併用ではカリウムが上がりやすい。
伊藤氏は、「利尿薬を併用していれば高カリウム血症の相殺も期待できるが、RA系抑制薬で降圧効果が明らかでない症例ではRA系抑制薬を中止し、アルドステロン拮抗薬に切り替えるようにしている」と話す。
エプレレノンの早期投与も
エプレレノンは、血清カリウム値が5.0mEq/L以上、微量アルブミン尿または蛋白尿を伴う糖尿病患者、中等度以上の腎機能障害（クレアチニンクリアランス50mL/分未満）の患者では禁忌となっている。
そこで、国際医療福祉大三田病院内科部長の佐藤敦久氏らは、「代謝異常や合併症などを起こして治療抵抗性になる前の、早めの段階から使用すべき」との考えから、同病院の高血圧患者に対し、第2次薬としてエプレレノンを使用している。
図3は、同氏らが報告した臨床成績だ。
本態性高血圧患者でACE阻害薬またはCa拮抗薬で降圧が不十分だった68人を対象に、第2次薬としてエプレレノン50mgを投与し、有意な降圧効果が見られた。
佐藤氏は、「高カリウム血症は1例も認めなかった。エプレレノンの降圧作用は複雑で、利尿効果以外の作用が主体である可能性も考えられるが、使用の際には腎機能に注意することが大切だ」と話す。
なお、エプレレノンについては、大規模試験などのエビデンスがまだ十分に集積されていない。
東京都健康長寿医療センターの桑島氏は、「まずは日本人についてのエビデンスの集積が急がれるが、最終的には高血圧治療の真の目的である心血管イベント抑制効果についてのエビデンスが重要だ」と話している。
出典 NM online 2010.7.19（統計数値など一部省略）
版権 日経BP社
＜番外編＞
ONSET／OFFSET研究でticagrelor、クロピドグレル、またはプラセボの投与を受けた安定冠動脈疾患患者における呼吸困難の発症率と心肺機能の評価
目的
本研究は、ONSET／OFFSET研究（A Multi-Centre Randomised, Double-Blind, Double-Dummy Parallel Group Study of the Onset and Offset of Antiplatelet Effects of AZD6140 Compared With Clopidogrel and Placebo With Aspirin as Background Therapy in Patients With Stable Coronary Artery Disease）でticagrelor、クロピドグレル、またはプラセボの投与を受けた安定冠動脈疾患（CAD）患者の心肺機能を前向きに評価した。
背景
Ticagrelorはクロピドグレルに比べて急性冠症候群患者の心血管イベントを効果的に減少させる。Ticagrelorの投与を受けた患者の一部は呼吸困難を発症するが、この事象が心肺機能の悪化と関連しているのかどうかは明らかではない。
方法
略
結果
略
結論
Ticagrelorによる治療には呼吸困難が高頻度に伴うが、本研究では呼吸困難と心肺機能の悪化との関連は認められなかった。
原文（抄録）
Incidence of Dyspnea and Assessment of Cardiac and Pulmonary Function in Patients With Stable Coronary Artery Disease Receiving Ticagrelor, Clopidogrel, or Placebo in the ONSET/OFFSET Study
J Am Coll Cardiol, 2010; 56:185-193
http://content.onlinejacc.org/cgi/content/abstract/56/3/185
http://ds-pharma.jp/medical/gakujutsu/jacc/archive/jacc1007_0185.html
＜きょうの一曲＞
Unchained Melody [SaX]
http://www.youtube.com/watch?v=evdrIC6_NpY&feature=related
その他
があります。
