葦の髄から循環器の世界をのぞく

＃＃高血圧治療ガイドライン2009にみる厳格な血圧コントロールの重要性と臓器保護への期待
（司会）　
愛媛大学大学院 分子心血管生物・薬理学 　堀内 正嗣 教授
自治医科大学循環器内科 島田 和幸 教授 　
「高血圧治療ガイドライン2009（JSH2009）」では，厳格な血圧コントロールの重要性が強調されているが，AT1受容体拮抗薬（ARB）のなかでも，オルメサルタン メドキソミル（オルメテック®）〔以下，オルメサルタン〕は厳格な血圧コントロールが期待される降圧薬といえる。 オルメサルタンは，レニン・アンジオテンシン（RA）系のうちACE/AngⅡ/AT1受容体軸（Devil）を抑制するだけでなく，ACE2/Ang-（1-7）/Mas受容体軸（Angel）を活性化させるという新知見も得られつつある。
一方，わが国で実施されたJ-CORE試験では，オルメサルタンとCa拮抗薬アゼルニジピン（カルブロック®）の併用で中心収縮期血圧が有意に低下することが示された。
先ごろ，オルメサルタンとアゼルニジピンとの配合剤（レザルタス®配合錠）が発売され，治療の選択肢も増えてきている。 本対談では，こうした新しい状況をふまえながら，オルメサルタンの有用性について意見を交換していただいた。

＃JSH2009にみる厳格な降圧とその持続の重要性
島田　（JSH2009の特徴について） 大きな特徴の1つは，前回のガイドライン（JSH2004）で設定された厳格な血圧コントロールの重要性がいっそう強調されたことだと思います。
厳格な血圧コントロールの意義に関しては，メタアナリシスにおいて治療期の収縮期血圧の差と心血管死や脳卒中の発症リスクが比例することや，HOT試験における糖尿病患者の解析では，降圧目標値が低いほど心血管系イベントリスクが低下することなどの成績がすでに示されていました。
最近では，厳格な血圧コントロール（収縮期血圧130mmHg未満）は，通常の血圧コントロール（収縮期血圧140mmHg未満）よりも左室肥大合併や心血管系イベント発症を有意に抑制することが，非糖尿病高血圧患者を対象にしたCardio-Sis試験で報告されています。

島田　（JSH2009での家庭血圧の降圧目標について）
その患者さんの血圧コントロールの状況を知るためには，診察室血圧測定だけでなく家庭血圧測定も重要です。
われわれは，降圧薬服用中の高血圧患者（969例）を対象に早朝高血圧の実態調査（J-MORE研究）を行いました。
その結果，診察室収縮期血圧が良好にコントロールされていても（140mmHg未満），早朝の服薬前の家庭血圧コントロール不良例（135mmHg以上）がその約半数に認められました。
これらの家庭血圧コントロール不良例は，診察室血圧が正常であるにもかかわらず診察室外の血圧が高血圧であるという，いわゆる仮面高血圧に相当します。
大迫研究において，仮面（早朝）高血圧は未治療者よりも既治療者に多いとのデータも得られています。
また，仮面高血圧は心血管系イベント発症率が非常に高いことがSHEAF試験によって示されています。

島田　（早朝高血圧の原因について）
高血圧治療中であることからも，その最大の原因は降圧不十分，つまり降圧薬の効果が早朝まで持続しないことにあると考えられます。
ですから，早朝高血圧の予防には単剤でも併用でも持続時間が長く早朝までカバーできるような降圧薬を選択することが重要になります。

堀内　
JSH2009でも24時間にわたる降圧の重要性が指摘されています。JSH2009においてARBは第一選択薬の1つに推奨されていますが，24時間自由行動下血圧測定（ABPM）による検討で，オルメサルタンは24時間，日中，早朝（起床2，4時間前）ともに優れた降圧効果が報告されています。
厳格な降圧とその持続という点からみて，オルメサルタンはfirst choiceとして選択可能な降圧薬であると考えられます。

＃オルメサルタンの降圧や臓器保護にRA系を介する新メカニズムが関与している可能性
堀内　
最近，RA系は悪影響ばかりを及ぼしているわけではないことがわかってきています。
RA系は，これまでに知られていたACE/AngⅡ/AT1受容体軸だけではなく，最近著しい研究の集積をみせているACE2/Ang-（1-7）/Mas受容体軸によっても調節されていることが明らかになってきました。
興味深い点は，ACE/AngⅡ/AT1受容体軸は臓器障害を惹起させる方向に作用するのに対し，ACE2/Ang-（1-7）/Mas受容体軸は臓器保護の方向に作用しているということです。
前者をDevil，後者をAngelに例えると，AngelはAng-（1-7）の受容体（Mas受容体など）を介して，Devilに拮抗的に働いているものと思われます。
さらに注目すべきは，ARBにはこのAngelを活性化させるものとさせないものがあるという事実です。
オルメサルタンはACE2の発現を増加させることが報告されています。
オルメサルタンは，ダブルチェーンドメインと呼ばれる2つの側鎖によりアンジオテンシン（Ang）ⅡのAT1受容体への結合を強力にブロックしますが，これに加えてACE2/Ang-（1-7）/Mas受容体軸を活性化させて，降圧効果，臓器保護をもたらしている可能性があります（図1）。 　

われわれが行った，ヒトのレニンおよびアンジオテンシノーゲン過剰発現マウスを使った実験においても，オルメサルタンはL-NAME投与により低下したACE2 mRNAとACE2活性を降圧とは関係なく上昇させました。

堀内　(オルメサルタンがACE2活性を上昇させるメカニズム）
詳細なメカニズムはまだ不明ですが，オルメサルタンでは他のARBと違って血漿AngⅡ濃度が増加せず，逆に減少します。
ですから，その分ACE2/Ang-（1-7）/Mas受容体軸のほうに流れている可能性が考えられます。

＃中心血圧低下が予後改善に
島田　（単剤で効果がなければ増量か併用か）
最近，単剤の増量と他剤との併用による降圧効果の違いを検討した興味深いデータが報告されました。
42試験をメタ解析したところ，サイアザイド系利尿薬，β遮断薬，ACE阻害薬，Ca拮抗薬のいずれの降圧薬も，通常用量を倍量に増量するよりも通常用量の他剤を追加するほうがより降圧効果が期待できるという結果が得られています。
他剤との併用は，単剤を倍量に増量した場合の約5倍の降圧効果があると報告されています。

島田　（併用による降圧効果と予後に与える影響）
それに関しては，これまでに実施された臨床試験の成績が参考になります。
3個以上のリスク因子を有する高血圧患者を対象としたASCOT-BPLA試験では，β遮断薬をベースにした利尿薬併用群と比較してCa拮抗薬をベースにしたACE阻害薬併用群において予後改善効果が立証されています。
また，ハイリスク高血圧患者を対象としたACCOMPLISH試験では，ACE阻害薬＋利尿薬併用群と比較してACE阻害薬＋Ca拮抗薬併用群において予後改善効果が立証されています。

島田　(RA系阻害薬＋Ca拮抗薬併用の有用性) ASCOT-BPLA試験では，Ca拮抗薬をベースにしたACE阻害薬併用群は，β遮断薬をベースにした利尿薬併用群と比べて上腕収縮期血圧の低下では有意差がないのに対し，中心収縮期血圧では有意な低下がみられたというサブ解析（ASCOT-CAFE）のデータも話題になりました。 中心収縮期血圧の低下が予後改善につながったと考えられます。

島田　（中心血圧は上腕血圧とどう違うか）
専用の機器を使って橈骨動脈で測定した中心血圧は，大動脈起始部の血圧を反映していると考えられます。
中心血圧は心室からの駆出波と血管抵抗部位から戻ってくる反射波の合成によって表されます。
加齢などにより動脈硬化が進むと反射波の速度が上がり，駆出波と重なって中心血圧が上昇するのです。

＃オルメサルタン＋アゼルニジピン併用で中心血圧が有意に低下（J-CORE試験）
島田　（中心血圧からみた降圧薬の組み合わせ）
それを知る一環として，われわれはJ-CORE試験を実施しました。J-CORE試験の対象は，オルメサルタン20mg/日による12週間の単独療法を行っても降圧目標（診察室血圧：140/90mmHg以下）に達しなかった日本人高血圧患者です。
対象患者をオルメサルタン＋アゼルニジピン群，オルメサルタン＋少量利尿薬群に無作為に割り付け，24週間観察しました。
その結果，両群間で上腕血圧に有意差はありませんでしたが， 中心血圧はオルメサルタン＋アゼルニジピン群で有意に低下しました（図2）。
大動脈脈波伝播速度（PWV）や大動脈増幅係数（AIx）も，オルメサルタン＋アゼルニジピン群で有意に減少しました（図3）。

島田　（オルメサルタン＋アゼルニジピン群で中心血圧が有意に低下したメカニズム）
末梢動脈拡張による反射波の大きさの減少と，PWV改善による反射波の戻りの遅れという2つのメカニズムが考えられます。
堀内　 カフ血管傷害マウスモデルを使ったわれわれの基礎実験でも，オルメサルタン＋アゼルニジピン併用により，
（1）血管平滑筋増殖抑制に相乗効果が得られる，
（2）血管傷害に伴う炎症が相乗的に抑制される，
（3）相乗的に抗酸化作用が発現する，
などのデータが得られています。
いずれも，オルメサルタン，アゼルニジピン単独では効果が得られない低用量の併用です。
そのメカニズムとしては，アゼルニジピンの持つCa感受性キナーゼ阻害（血管平滑筋増殖抑制），NF-κBの活性化抑制（抗炎症作用），スーパーオキシド産生抑制（抗酸化作用）など，Ca流入ブロックとともに構造特異的な作用がオルメサルタンの血管保護作用と相乗的に働いた可能性が考えられます。

＃わが国でオルメサルタンの臨床試験が進行中
島田　
オルメサルタン＋アゼルニジピン併用で中心血圧が有意に低下したというJ- CORE試験の成績をご紹介しましたが，先ごろオルメサルタン/アゼルニジピン配合剤「レザルタス配合錠」が発売になりました。 強力な降圧効果と24時間にわたり安定かつ持続した降圧効果を持つのが特徴です（図4）。

これには高親和性ARBオルメサルタンと脂溶性の高いCa拮抗薬アゼルニジピンの持つ心拍数低下作用も関与しているものと思われます。

堀内　
JSH2009が推奨している「24時間にわたる厳格な降圧」が期待される降圧薬といえますね。
J-CORE試験に続いて，ハイリスク高齢者高血圧患者を対象に心血管系イベントを評価項目として，オルメサルタン＋Ca拮抗薬併用群とオルメサルタン＋低用量利尿薬併用群を比較するCOLM試験，オルメサルタン増量群とオルメサルタン＋Ca拮抗薬併用群を比較するOSCAR試験，慢性心不全合併高血圧患者を対象にして現行治療にオルメサルタンを追加した場合の心血管系イベント抑制を検討するSUPPORT試験などがわが国で進行中です（図5）。

これらの臨床試験において，死亡に至る心血管系イベントの連鎖を遮断して，患者さんの予後を改善する成績が得られることが期待されます。

出典　MT pro 2010.6.17
版権　メディカル・トリビューン社

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井蛙内科/開業医診療録（4）2009.10.16～ http://wellfrog4.exblog.jp/  
井蛙内科/開業医診療録（３）～2009.10.15 http://wellfrog3.exblog.jp/
井蛙内科/開業医診療録（２）2008.12.10~ http://wellfrog2.exblog.jp/
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があります。