葦の髄から循環器の世界をのぞく

最近セララの講演会にでかけました。

選択的アルドステロンブロッカーの臨床的意義
http://blog.m3.com/reed/20091018/1

セララは結構使用制限（禁忌）の多い降圧剤です。
＊高カリウム血症の患者もしくは本剤投与開始時に血清カリウム値が5.0mEq/Lを超えている患者［高カリウム血症を増悪させるおそれがある。］
＊微量アルブミン尿又は蛋白尿を伴う糖尿病患者［高カリウム血症を誘発させるおそれがある。］
＊中等度以上の腎機能障害（クレアチニンクリアランス50mL/分未満）のある患者［高カリウム血症を誘発させるおそれがある。］
＊重度の肝機能障害（Child-Pugh分類クラスCの肝硬変に相当）のある患者［高カリウム血症等の電解質異常が発現するおそれがある。］
＊イトラコナゾール、リトナビル及びネルフィナビルを投与中の患者
などです。

一昨年のセララ発売記念講演会（東京）にも出席しましたがスピロノラクトンとの降圧効果の比較やtitrationがよくわかりませんでした。
今回の講演会ではスピロノラクトン25mgがエプレレノンの50mgにほぼ匹敵という話もありました。
あまり単剤では使用されませんが、単剤同士の比較ではセララ100mgとアムロジピン5mgがほぼ同等の降圧効果という話も聞けました。
さらにはセララ投与により中性脂肪が低下するという脂質代謝に与える影響がトピックスとして紹介されました。
その他に、PA患者の40％は中性脂肪が高く、それにはヒト脂肪細胞からのミネラルコルチコイド放出因子が分泌されることが関与しているという話でした。
さて、フロアーからも今話題の「アルドステロン・ブレークスルー」の質問があり、「どのようなタイプの人にアルドステロン・ブレークスルーが起きやすいか予測できますか」という問いに対しては、演者は「今のところ分かっていません」と答えていました。

きょうはこのあたりのことを勉強しました。
アルドステロンエスケープ：
アルドステロンは、最初は、Na+再吸収を増加させ、尿中Na+排泄量が低下して、体重が増加するが、長期的には、逆に、尿中Na+排泄量が増加して、体重が、正常化する。 　

アルドステロンブレークスルー：
ACE阻害剤を内服すると、血症アンジオテンシンII（AII）濃度は、抑制されるが、半数以上の患者さんでは、血漿アルドステロン濃度は、いったん低下した後、治療前より、むしろ、上昇することがある。
これは、アンジオテンシンII（AII）は、ACE以外の経路で、産生される為、アンジオテンシンII（AII）が増加して、アルドステロンも増加することが理由と考えられている。
また、アルドステロンは、AIIを介さないで、産生されることも、考えられる理由の一つ。 　
アルドステロンブレークスルーは、長期間（6カ月以上）、ACE阻害剤や、AII受容体拮抗剤（ARB）など、RAA系（レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系）を抑制する薬剤を投与し、いったん低下していた血漿アルドステロン濃度が、再び、上昇し始める現象。 アルドステロンブレークスルーにより、血漿アルドステロン濃度が上昇しても、正常範囲内であり、高血圧になることはないが、臓器障害は進展し易くなると言われる。
＜出典＞ アルドステロン http://hobab.fc2web.com/sub4-aldosterone.htm

＜関連サイト＞
アルドステロン・ブレークスルー http://blog.m3.com/reed/20080704/1

アルドステロン レクチャー＆クイズ http://www.aldosterone.jp/lecture_quiz/
エビデンスボックス http://www.aldosterone.jp/evidence_box/
エキスパートインタビュー http://www.aldosterone.jp/expert_interview/
アルドステロンディクショナリー http://www.aldosterone.jp/dictionary/ 学会レポート

[PDF] 高血圧の病態と管理
http://www.jc-angiology.org/journal/pdf/2006/457.pdf 　
■抗アルドステロン薬であるスピノロラクトンやエプ レレノンは，肥満関連の高血圧の発症を抑制するこ とから，メタボリックシンドロームにおける高血圧の発 症にアルドステロンが深く関与していると考えられ る。
アルドステロンは，その上流にあるレニンやアン ジオテンシンとは独立して内臓肥満やメタボリックシ ンドロームに関連する。Bochudらの一般住民を対象に した調査では，メタボリックシンドロームの構成因子 数と血中アルドステロン値は比例関係にあることが示 され，その関係はレニン値とは独立していた。
アルド ステロンが上昇する機序としては，脂肪細胞から放出 されるミネラルコルチコイド放出因子の増加，アルドス テロンの分泌を抑制するナトリウム利尿ペプチドの減 少，酸化脂肪酸の副腎への直接的な作用が考えられて いる。
また，睡眠時無呼吸症候群では交感神経活性化 や副腎を介さないで，アルドステロン値が高い。
アルドステロンは，炎症反応をはじめ血栓作用，血管内皮 細胞傷害など多彩な面においてアンジオテンシンIIと同 等ないしそれ以上の効果を有するため，メタボリック シンドロームにおけるキープレイヤーの一つといえる。
アルドステロンブレイクスルーは，RAAS阻 害薬の臓器保護効果を減弱させる。
メタ ボリックシンドロームにおいては，RAASによる調節と は独立してアルドステロンの産生が亢進しているため， 配慮すべき問題である。
事実，ACE阻害薬やARBへアル ドステロン受容体拮抗薬を追加することで，さらなる降 圧や臓器保護効果が確認されている。RAAS阻害薬は 有効であるが万全ではない。反応性を吟味しながら，ほ かの薬剤も併用しながら使用していくのが好ましい。

■抗アルドステロン薬の有用性
一般的に、ACE 阻害薬投与下でも心不全患者の予後改善は十分ではなく、さらなる改善が期待されています。
その原因の一つに、初期にはACE 阻害薬でアルドステロンは抑制されるが、長期投与ではアルドステロンはその阻害からのがれ、アルドステロン濃度が上昇してくる、いわゆるアルドステロンエスケープ（ブレイクスルー）現象が認められることがあげられています。
この現象は、アンジオテンシン受容体拮抗薬でも認められることが報告されています。
アルドステロンの分泌は、アンジオテンシンⅡ以外に、ACTH、血清カリウム濃度、ナトリウム利尿ペプチド、エンドセリンなどによっても調整されており、アルドステロンエスケープ現象の機序の解明はまだ十分に明らかではありませんが、抗アルドステロン薬がACE阻害薬やARB併用下でも心不全治療に有用である可能性があります。

心臓とアルドステロン
http://medical.radionikkei.jp/igakushoten/final/pdf/S170411.pdf
■一般的に、ACE 阻害薬投与下でも心不全患者の予後改善は十分ではなく、さらなる改善が期待されています。
その原因の一つに、初期にはACE 阻害薬でアルドステロンは抑制されるが、長期投与ではアルドステロンはその阻害からのがれ、アルドステロン濃度が上昇してくる、いわゆるアルドステロンエスケープ（ブレイクスルー）現象が認められることがあげられています。
この現象は、アンジオテンシン受容体拮抗薬でも認められることが報告されています。
アルドステロンの分泌は、アンジオテンシンⅡ以外に、ACTH、血清カリウム濃度、ナトリウム利尿ペプチド、エンドセリンなどによっても調整されており、アルドステロンエスケープ現象の機序の解明はまだ十分に明らかではありませんが、抗アルドステロン薬がACE阻害薬やARB併用下でも心不全治療に有用である可能性があります。

～ 砂田賞～
http://www.okayama-u.ac.jp/user/oma/igakukaishou_pdf/H20/H20-6.pdf
■アルドステロンブレイクスルー現象は、高血圧治療に
使用されるAngiotensin-converting enzyme（ACE）阻害薬・Ang II type 1 receptor blockers（ARB）の長期投与によって生じる血中Aldo濃度の再上昇現象として認識され、Aldoの再上昇による心・腎・血管障害が臨床的に問題となる。
このブレイクスルー現象の機序の詳細については不明であるが、Ang II type 2 receptor（AT2R）・ACTH・電解質・エンドセリンなどの種々の因子の関与が想定されてきた。
今回我々は、ヒト副腎皮質細胞H295Rを用いて、Ang II刺激下でのAldo産生に及ぼすARB（Candesartan：以下CV）の長期的な影響について検討し、
１）Aldo分泌抑制からのエスケープ現象の有無と、
２）その発生機序におけるBMP-6の関与
について検討した。

中略

以上の結果から、BMP-6は、Ang IIによるERK活性化を増強して
Aldo産生を促進するが、Ang IIの長期刺激により副腎皮質におけるBMP-6システムは抑制されると考えられた。
これに対して、ARBの慢性投与では、副腎皮質細胞において本来抑制されるべき「Ang IIによるBMP-6システムの抑制」が解除されることにより、Aldo産生抑制が減弱する可能性が示唆された。

The Incidence and Implications of Aldosterone Breakthrough: Areas of Uncertainty
http://cme.medscape.com/viewarticle/561424_4

Aldosterone Breakthrough During Angiotensin II Receptor Antagonist Therapy in Stroke-Prone Spontaneously Hypertensive Rats
http://hyper.ahajournals.org/cgi/content/abstract/40/1/28
■These results suggest that aldosterone breakthrough occurs during long-term AT1A therapy, mainly by an AT2-dependent mechanism. Residual aldosterone may attenuate the cardioprotective effects of AT1A.

Aldosterone Breakthrough During Angiotensin II Receptor Blockade in Hypertensive Patients With Diabetes Mellitus
http://www.nature.com/ajh/journal/v20/n12/abs/ajh2007324a.html
■Aldosterone breakthrough was seen to be equal in hypertensive patients with diabetes mellitus treated with candesartan or valsartan.
Aldosterone blockade therapy may be effective in preventing renal injury in hypertensive patients with aldosterone breakthrough.

Aldosterone breakthrough caused by chronic blockage of angiotensin II type 1 receptors in human adrenocortical cells: Possible involvement of bone morphogenetic protein-6 actions
http://endo.endojournals.org/cgi/content/abstract/en.2007-1476v2
■The breakthrough phenomenon was attenuated by neutralization of endogenous BMP-6 and ALK-2.
Collectively, these data suggest that changes in BMP-6 availability and response may be involved in the occurrence of cellular escape from aldosterone suppression under chronic treatment with ARB.

Aldosterone breakthrough during therapy with angiotensin-converting enzyme inhibitors and angiotensin II receptor blockers in proteinuric patients with immunoglobulin A nephropathy.
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17014562

Aldosterone breakthrough during ras blockade: A role for endothelins and their antagonists?
http://www.springerlink.com/content/p326407780737834/
■Therefore, findings suggesting a role for the ET-1 system as an aldosterone secretagogue, along with the potential usefulness of endothelin antagonists for the prevention of “aldosterone breakthrough,” are discussed.

＜コメント＞
英文検索をしてみて「Aldosterone breakthrough 」の諸外国の執筆者の少ないことに気づきました。
先述の講演会でエプレレノンの保険適応は日本と米国のみで、米国での薬価は非常に高い。
従って実質的には日本でのみ使用されているのが現状であり、日本発信の研究が望まれるという話を思い出しました。

＜温故知新＞
以下はNikkei Medical 2003.2.10の裏表紙に掲載された広告です。

様々な大規模臨床試験が発表され、その時々に話題となります。しかし、それらの中にはその後に結果が覆される試験も出て来ます。
結局はメタ解析を重視すべきでしょうがメタ解析自体にはスポンサーがつかず意外と地味な扱いがされてしまうようです。
MEGAスタディの解析
http://blog.m3.com/reed/20080215/MEGA_

新春座談会
循環器疾患診療の現在，
そして未来へ　２１世紀への飛翔！　Part.II
http://www.igaku-shoin.co.jp/nwsppr/n2000dir/n2370dir/n2370_01.htm

メタ解析　
http://www.pharm.or.jp/dictionary/wiki.cgi?メタ解析%E3%80%80

スポンサー付きのメタ解析
http://wellfrog.exblog.jp/tags/メタ解析/

メタアナリシス　meta-analysis　
http://aoki2.si.gunma-u.ac.jp/lecture/meta-analysis/index.html

メタアナリシス
http://ja.wikipedia.org/wiki/メタアナリシス

その他
ふくろう医者の診察室　http://blogs.yahoo.co.jp/ewsnoopy
（一般の方または患者さん向き）　
 井蛙内科/開業医診療録（３）～2009.10.15
http://wellfrog3.exblog.jp/
井蛙内科/開業医診療録（２）2008.12.10~
http://wellfrog2.exblog.jp/
井蛙内科/開業医診療録～2008.5.21
http://wellfrog.exblog.jp/　
（内科医向き）
があります。