葦の髄から循環器の世界をのぞく

狭心症，心筋梗塞など冠動脈疾患の患者において，糖尿病合併例は半数以上を占めると見られ，循環器専門医にも適切な糖尿病治療が求められています。

ここ1〜2年間に血糖管理と心血管疾患の関連をめぐる重要なエビデンスが明らかにされてきました。

きょうは

東京医科大学内科学第三講座主任教授の小田原雅人氏をコメンテーターに迎え，神奈川県における循環器診療のエキスパート3氏とともに循環器専門医から見た糖尿病診療のあり方について討議した記事で勉強しました。

司会：
木村 一雄 氏　横浜市立大学附属 市民総合医療センター 心臓血管センター 教授
コメンテーター：
小田原 雅人 氏　東京医科大学 内科学第三講座 主任教授
出席者：
大岩 功治 氏　社会保険横浜中央病院 内科 主任部長
青山 直善 氏　北里大学医学部 循環器内科学 診療准教授
大村 延博 氏　川崎幸病院 循環器内科 顧問

特別企画
座談会
循環器専門医が診る糖尿病治療のあり方

早期からの厳格な血糖管理は大血管障害の抑制にも寄与
木村　
近年，糖尿病患者の増加が問題となっています。

厚生労働省が発表した2007年の国民健康栄養調査の結果，糖尿病・耐糖能異常（IGT）の患者は2,210万人にのぼることが判明しました。

また，集中治療室（CCU）に搬送された，糖尿病未診断の急性心筋梗塞の患者のうち，66％が糖尿病やIGTであったという海外の報告もあります（図1）。

われわれ循環器専門医も，糖尿病の知識を持って治療に当たることが急務となっています。
　
UKPDS33の結果から，厳格な血糖管理は細小血管症を有意に抑制するものの，大血管障害に対する抑制効果は明確でないと解釈し，実のところ，循環器専門医の間では，血糖管理についてあまり意識されてこなかったという経緯があります。

小田原　
そのように誤解されることもありますが， UKPDSで食事療法群と強化療法群間におけるHbA1Cの差が0.9％であったにもかかわらず，細小血管症が有意に抑制されたことは評価すべき結果だったとまずお伝えしたいと思います。

一方，心筋梗塞や死亡には有意差が認められませんでした。
しかし，当試験は，新規に2型糖尿病と診断された，比較的軽症の患者が対象となっていたため，イベント発生率が低く有意差はつきにくい状況であったことを考慮しなければいけません。
それでも，心筋梗塞のリスクは16％も低下していたのです。

木村　
大血管症に対するこのような治療の効果は，その後も検討されているのですか。

小田原　
はい。

本試験の終了後，食事療法群と強化療法群それぞれに限定されていた治療を継続せず，患者の病態に合わせた任意治療を行い10年間追跡したUKPDS80が，昨年発表されました。
本試験で示されたHbA1Cや体重の差は1年以内に消失しましたが，糖尿病関連複合エンドポイント，細小血管症に認められていた有意差は10年後も同等に維持されました。
さらに，心筋梗塞や死亡についても有意差が認められました（表）。

当初のわずか0.9％のHbA1Cの低下がその後10年の長期にわたって合併症の抑制効果を示したことから，これは「Legacy Effect（遺産効果）」と呼ばれています。

木村　
大血管障害を抑制するうえでも早期からの血糖管理の重要性を再認識しましたが，先生方のご意見はいかがですか。

大岩　
たとえばCCUに搬送された患者を診療する際，初めて糖尿病を発見することがよくあります。
こうした新規糖尿病患者に当初から適切な血糖管理を行うことで，その予後が改善されるという可能性があることを考えますと，UKPDS80でLegacy Effectが明らかにされた意義は大きいと思います。

青山　
循環器専門医は，日常診療において高血圧や脂質異常などのリスクを層別化する過程でIGTを発見することがあり，早期の糖尿病に遭遇する機会はむしろ循環器専門医のほうが多いかもしれません。
それだけに，われわれ循環器専門医が糖尿病に対する正しい知識を持つ必要がありますね。

インスリン分泌不全が主体の日本人患者に効果的なSU薬
木村　
ところで，2008年12月に米国糖尿病学会（ADA）と欧州糖尿病学会（EASD）のコンセンサスによる2型糖尿病治療のアルゴリズムが改訂されたそうですね。
小田原先生，この改訂についてご説明いただけますか。

小田原　
今回の改訂で，治療が第1段階（十分に検証された中心的治療法）と第2段階（十分には検証されていない治療法）に分けられました。
第1段階では，生活習慣改善＋ビグアナイド（BG）薬で開始し，次のステップでSU薬あるいは基礎インスリンを追加することが推奨されています。
一方，一部のチアゾリジン薬や今後発売されるグルカゴン様ペプチド1（GLP-1）アゴニストは第2段階に位置付けられました（図2）。
その背景には，2007年以降に発表された5つの大規模臨床試験を始めとするエビデンスが反映されています。

なお，2007年5月に改訂されたわが国のガイドラインには，UKPDS80を含めたこれらのエビデンスは，まだ取り入れられていません。
現行では第一選択薬が限定されておらず，血糖値が低下する薬剤であればよいとされています。

木村　
それでは，ADA/EASDの治療アルゴリズムは，日本人の治療にも適応できるのでしょうか。

小田原　
BG薬が第一選択とされた背景には，欧米の2型糖尿病患者の大半が肥満型でインスリン抵抗性を基盤としていることが挙げられます。

一方，日本人の2型糖尿病患者は，非肥満型でインスリン分泌不全型が主体であり，SU薬が第一選択となる症例が多いといえます。

木村　
実際に，わが国の糖尿病専門医の処方状況を見ましても，患者が肥満を伴う場合はBG薬を，肥満を伴わない場合はSU薬を選択することが多いそうですね。
なぜ，糖尿病専門医はBG薬とSU薬を第一選択薬に選ぶのでしょうか。

小田原　
両者には心血管イベント抑制の良好なエビデンスがあり，また50年の使用経験により，長期的な安全性が確立されています。
SU薬は低血糖への配慮は必要ですが，それ以外の副作用が起こる可能性が低いという安心感があります。

木村　
ところが，循環器専門医は一般的にSU薬の処方頻度が低く，インスリン抵抗性改善薬を好んで使っているようです。

青山　
SU薬には低血糖の懸念があるため，敬遠していました。

一方で，低血糖を起こしにくく，高インスリン血症や炎症を抑制する作用が報告されていたインスリン抵抗性改善薬に期待を持っていたと思います。

大岩　
それから，血糖降下作用以外の効果を期待していたという点もあります。

小田原　
現状で報告されているエビデンスから考察しますと，心血管イベントのリスクを低下させるためには，血糖降下作用以外の効果を期待するだけではなく，血糖を確実に低下させることが重要です。
最近発表されたメタ解析でも，血糖を低下させると，冠動脈疾患のリスクが有意に低下することが確認されました（Ray K, et al: Lancet 373: 1765-1772, 2009）。

患者の70％が非肥満型の日本人においては，効果的にHbA1Cを下げるSU薬は有用な治療の1つになりますね。

木村　
ところで，ADA/EASDコンセンサスアルゴリズムでは，SU薬からグリベンクラミド（ダオニール®）が除かれていますね。

小田原　
重篤な低血糖の頻度が少ないSU薬を選択することを推奨しているのです。
第2世代SU薬のグリベンクラミドは作用が強力な一方で，低血糖を来しやすいといわれています。
第3世代SU薬のグリメピリド（アマリール®）はグリベンクラミドに比べ，重篤な低血糖の頻度が低いことが知られています。

木村　
グリベンクラミドは心筋の虚血プレコンディショニングを阻害すると聞いたことがありますが，グリメピリドはどうなのでしょうか。

小田原　
グリメピリドは心筋細胞のKATPチャネルに作用しますが，虚血プレコンディショニングに関与するミトコンドリアのKATPチャネルには作用しないため，グリメピリドでは虚血プレコンディショニングを阻害しないことが明らかとなっています（Sato T, et al: Diabetes Metab Res Rev 22: 341-347, 2006）。

大村　
虚血プレコンディショニングを阻害しないという点は，循環器専門医としては使いやすいですね。

木村　
日本人の病態を考慮すると，SU薬が第一選択薬として好ましく，なかでもグリメピリドは有効性，安全性に関する報告も多くされています。

冠動脈疾患患者の治療費は高額　経済的な薬剤選択を
木村　
改めて患者の薬剤負担について考えてみますと，循環器科では，複数の薬剤が処方されています。
さらに経口糖尿病薬が加わると経済的な負担はいっそう重くなります。
当然，コストベネフィットの高い薬剤を選択したいと思いますね。

大村　
PCIを施行すれば治療費は3割負担で20万円を超えます。
そのうえに高額な薬剤負担をかけないように努力しなくてはいけないと痛感しています。

小田原　
糖尿病専門医がSU薬をベースに処方する理由に，薬価が低いという点もあるのです。
有効性や安全性に関しても多くの報告があるほか，グリメピリドは比較的安価なため，経済的に優れており，処方しやすい薬剤です。

木村　
心血管イベント抑制において，血糖管理の重要性から，日本人の病態に合わせた薬剤とその費用対効果にいたるまで，専門医のお考えを共有させていただきました。

わが国の糖尿病患者および糖代謝異常が2,210万人にのぼるのに対し，糖尿病専門医は3,000〜4,000人という現状を考えますと，糖尿病・IGTを早期に発見しうる循環器専門医の役割はきわめて重要です。

出典　Medical Tribune 2009.8.27
版権　メディカル・トリビューン社

2009.9.20撮影　快晴
遠景（右上）は御岳です。

＜きょうの一曲＞
Katie Melua - I Cried for you
http://www.youtube.com/watch?v=ftZAZWLrWKo&feature=related