葦の髄から循環器の世界をのぞく

最近、徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部　循環器内科学　佐田政隆教授の「動脈硬化の新知見」という特別講演を聴く機会がありました。

メインテーマは「心臓と脂肪」でした。

以前、東北大学の下川教授からpericardial fatについてのお話を聴く機会があったので、非常に興味深く聴くことが出来ました。

有名な「Rossの仮説」が、動脈硬化が血管内膜にある平滑筋細胞の増殖によるという内膜側からのアプローチに対して、心外膜側周囲脂肪やvaso vasorumを含めた冠動脈の血管周囲脂肪にも動脈硬化の発生・進展を考えるものです。
まさにコペルニクス的転回といえます。
以下、関連するサイトを探してみました。

Epicardial Adipose Tissue: Anatomic, Biomolecular and Clinical Relation to the Heart
http://www.medscape.com/viewarticle/513456
#Summary and Introduction
#Summary
A growing amount of evidence suggests that regional fat distribution plays an important part in the development of an unfavorable metabolic and cardiovascular risk profile.

Epicardial fat is a metabolically active organ that generates various bioactive molecules, which might significantly affect cardiac function.

This small, visceral fat depot is now recognized as a rich source of free fatty acids and a number of bioactive molecules, such as adiponectin, resistin and inflammatory cytokines, which could affect the coronary artery response.

The observed increases in concentrations of inflammatory factors in patients who have undergone coronary artery bypass grafting remain to be confirmed in healthy individuals. Furthermore, epicardial adipose mass might reflect intra-abdominal visceral fat.

Therefore, we propose that echocardiographic assessment of this tissue could serve as a reliable marker of visceral adiposity.

Epicardial adipose tissue is also clinically related to left ventricular mass and other features of the metabolic syndrome, such as concentrations of LDL cholesterol, fasting insulin and adiponectin, and arterial blood pressure.

Echocardiographic assessment of epicardial fat could be a simple and practical tool for cardiovascular risk stratification in clinical practice and research.
#Introduction
A growing body of evidence suggests that regional fat distribution plays an important part in the development of an unfavorable metabolic and cardiovascular risk profile.

Thus, the increased accumulation of visceral fat is now widely seen as a defining characteristic of the so-called metabolic syndrome.

The recognition that adipose tissue is a highly complex endocrine organ that generates various molecules with profound local and systemic effects has spawned a remarkable interest in adipose-tissue research.

Despite their similar qualitative properties, different types of adipose tissue, particularly subcutaneous and visceral adipose depots, are now recognized as having distinct quantitative characteristics.

While much of the interest has focused on the importance of intra-abdominal visceral fat, some extra-abdominal visceral fat depots, including mediastinal and epicardial fat, have also been studied.

＃Echocardiographic Epicardial Fat Thickness and Coronary Artery Disease
http://ci.nii.ac.jp/naid/110006272143
Background
The association between epicardial fat and coronary artery disease has not been evaluated.
The objective of the present study was to evaluate the relationship of echocardiographic epicardial fat to the presence and severity of coronary artery disease in a clinical setting.

Methods and Results
略

Conclusions
Epicardial fat thickness was significantly correlated with the severity of coronary artery disease in patients with known coronary artery disease.

＜コメント＞
単にEpicardial fat thicknes↑ 〜 MetS ~ CADということだけかも知れません。
抄録で見る限り男女の比較や肥満のタイプ（洋梨型、りんご型）、BMIとEpicardial fat thicknesの相関などについては検討されていないようです。

＃Epicardial Fat and Weight Loss
http://ch-weightwisemd.blogspot.com/2008/07/epicardial-fat-and-weight-loss.html
■Increased visceral fat or "ectopic" fat deposition is associated with insulin resistance and increased cardiovascular risk.
■Traditionally, the term visceral fat has been used to describe the omental and mesenteric fat located inside the abdomen.
■Over the last several years, this concept has been expanded to include other "ectopic" fat depots including the liver and the heart.
■Recognition that the fat located around the heart can be a marker of visceral fat was pioneered by Gianluca Iacobellis, who joined me as a clinical research fellow a few years ago at McMaster University and has since been recruited to their faculty.
■Based on this finding, we suggest that measurement of echocardiographic epicardial fat thickness may provide an additional tool in understanding the metabolic risk associated with variation in fat distribution.
■Perhaps, more importantly, echocardiographic measurement of epicardial fat can serve as a simple and relatively inexpensive tool to assess changes in visceral fat with weight loss (or gain) in clinical practice.
＃Fat cells around coronary arteries may play a role in heart disease
http://www.eurekalert.org/pub_releases/2006-04/foas-fca040306.php
The fat cells that surround coronary arteries may play a central and previously unrecognized role in development of cardiovascular disease, according to a study by University of Iowa researchers.
Dr. Lynn Stoll presented the research team's findings on April 4 at Experimental Biology 2006 in San Francisco. Her presentation was part of the scientific program of the American Society of Investigative Pathology.

Once thought of as mere storage depots for excess energy, fat cells ("adipocytes") are now known to be highly active metabolically, releasing potent pro-inflammatory proteins and hormones that regulate inflammation, blood pressure, insulin activity, and other biological processes. Where fat cells are located has a major influence on their impact, as seen in the fact that visceral fat surrounding the internal organs ("apple" body shape) is far more highly correlated with development of diabetes and cardiovascular disease than subcutaneous fat in the thighs and buttocks (pear" body shape).

One area of adipose tissue that has received little attention is the perivascular adipose tissue that envelops most large blood vessels in humans. The function of these fat cells is largely unknown, but the fact that the coronary arteries are embedded in fat tissue led the Iowa researchers to believe that these fat cells have a direct role in the pathogenesis of the atherosclerosis to which these arteries are so highly susceptible.

The research team, led by Dr. Stoll and senior investigator Dr. Neal Weintraub, isolated and cultured adipocytes from the fat tissue surrounding human coronary arteries and, for comparison, cells from other fat tissue including subcutaneous fat. Their experiments showed three important differences in how the fat cells from around the coronary arteries (the epicardial adipocytes) function compared to fat from other areas of the body:

The epicardial adipocytes release greater amounts of harmful, inflammation-producing cytokines in response to certain stimuli.
Epicardial adipocytes (but not adipocytes from subcutaneous or renal fat) strongly induce coronary artery endothelial cells to form elongated, branching structures indicative of blood vessel formation (angiogenesis).
When exposed to hypoxia, epicardial adipocytes produce larger amounts of vascular endothelial growth factor (VEGF), a peptide that stimulates angiogenesis.
Since epicardial fat tissue receives its blood supply directly from the adjacent coronary artery through the vasa vasorum, a network of tiny blood vessels near the outer surface of the heart, the Iowa team's results suggest that coronary artery blockages may lead to oxygen deprivation (ischemia) in the surrounding adipose tissue, which could contribute locally to vascular inflammation. At the same time, epicardial adipocytes could act as a sensor for local ischemia, serving as a powerful stimulator of angiogenesis and resulting in proliferation of the vasa vasorum, which has been suggested to contribute to coronary artery disease by causing intraplaque hemorrhage and accumulation of cholesterol from red blood cell membranes.

The fat cells surrounding coronary arteries may ultimately prove to be an important link between obesity, type II diabetes, and coronary artery disease, all of which are increasing at epidemic rates in the U.S. and throughout the world, says Dr. Stoll. A better understanding of how epicardial adipocytes sense and respond to inflammation and ischemia could lead to new, rationally designed therapies for heart disease.

Epicardial fat: properties, function and relationship to obesity
http://www.ingentaconnect.com/content/bsc/obr/2007/00000008/00000003/art00007
Epicardial fat is a relatively neglected component of the heart. The purpose of this review was to examine the anatomic and biochemical data on epicardial fat; to examine the relationship of epicardial fat to obesity and to explore the potential role of epicardial fat in the relationship of obesity to coronary atherothrombotic disease. Epicardial fat covers 80% of the heart's surface and constitutes 20% of total heart weight. It is present along the distribution of the coronary arteries, over the right ventricle especially along the right border, anterior surface and at the apex. There is three- to fourfold more epicardial fat associated with the right than the left ventricle. Putative physiologic functions of epicardial fat are based on observational data and include: buffering coronary arteries against the torsion induced by the arterial pulse wave and cardiac contraction, facilitating coronary artery remodelling, regulating fatty acid homeostasis in the coronary microcirculation and providing fatty acids to cardiac muscle as a local energy source in times of high demand. A considerable amount of the data on epicardial fat originates from autopsy series that have the inherent problem that conditions leading to death may have altered body composition and adiposity. With this caveat, data indicate that epicardial fat mass increases age until age 20-40 years but thereafter the amount of epicardial fat is not dependent on age. The amount of epicardial fat correlates with heart weight but the presence of myocardial ischemia and hypertrophy does not alter the ratio of epicardial fat to cardiac muscle mass. A number of properties differentiate epicardial fat from other fat depots specifically its smaller adipocytes size; different fatty acid composition, high protein content; high rates of fatty acid incorporation, fatty acid synthesis, insulin-induced lipogenesis or fatty acid breakdown; low rates of glucose utilization, low expression (mRNA) of lipoprotein lipase, stearoyl-CoA desaturase and acetyl-CoA carboxylase-α, and slow regression during weight loss. There is a significant direct relationship between the amount of epicardial fat and general body adiposity. Clinical imaging studies have demonstrated a strong direct correlation between epicardial fat and abdominal visceral adiposity. Several lines of evidence support a role for epicardial fat in the pathogenesis of coronary artery disease, namely the close anatomic relationship between epicardial fat and coronary arteries; the positive correlation between the amount of epicardial fat and the presence of coronary atherosclerosis and the ability of adipose tissue to secrete hormones and cytokines that modulate coronary artery atherothrombosis. Thus, epicardial fat maybe an important factor responsible for cardiovascular disease in obesity.

＃＃第18回欧州高血圧学会＆第22回国際高血圧学会
（2008.6.14〜6.19　Berlin Germany）
インスリン抵抗性の肥満患者
＃血管周囲脂肪組織による細動脈の抗収縮効果が低下

インスリン抵抗性の肥満患者では、血管周囲脂肪組織による細動脈の抗収縮効果が低下していることが分かった。
健常人と肥満患者らを対象に調査した結果、明らかになったもので、英国Manchester大のA.S. Greenstein氏らが6月18日、ベルリンで開催されているHYPERTENSION2008のオーラルセッションで発表した。

健康人では、血管周囲の脂肪組織が細動脈の抗収縮効果を発揮することが知られている。
演者らは、肥満患者ではこの抗収縮効果が減退しているのではないかと考え、今回の調査を行った。

対象は、健常人9人とインスリン抵抗性を持つが2型糖尿病ではない患者8人。

臀部脂肪の生検を行い、筋運動記録針を用いて抵抗動脈を調べた。
遠位部分の動脈からは外膜周囲組織を除去する一方で、近位部分では血管周囲脂肪組織をそのままに残した。
動脈生存能は60mmolカリウムで確保し、両部位のノルアドレナリンに対する反応性を調べた。
なお、細動脈の収縮性は、カリウムが豊富な溶液で誘発される収縮をカウントした。合わせて内皮機能も測定した。

測定の結果、肥満患者は健常人に対して体格指数(BMI、34.4±1.3対25.6±1.3、p<0.001)、腰囲(111±2.8対91.1±3.5、p<0.001)、グルコース値(6.0±0.2対4.8±0.1、p<0.001)の数値が、それぞれ有意に大きかった。
一方、HOMAS値(41±5.9対124±18.6、p<0.001)とHDL（1.1±0.1対1.5±0.1、p=0.025）は有意に低く、LDH、中性脂肪および収縮期血圧や拡張期血圧については有意差はなかった。

解析の結果、血管内皮の抗収縮機能は、健常人に対して肥満患者で有意に低下していることが確認できた。

演者らは「インスリン抵抗性の肥満患者では、血管内皮機能障害に加えて、血管周囲脂肪組織の抗収縮能が失われていた」と結論。
血管周囲脂肪組織が病態に深くかかわっていることを示すことができたと指摘した。

http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/gakkai/esh2008/200806/506929.html
出典　NM online 2008. 6. 19（日経メディカル別冊）
版権　日経BP社

＃＃心臓周囲の脂肪が心筋梗塞リスクを上昇
ウェイクフォレスト大学バプテスト医療センター（WFUBMC，ウィンストンセーラム）老年学のJingzhong Ding助教授らが「心筋梗塞リスクという点では，心臓周囲脂肪（pericardial fat）の過剰な蓄積はBMI高値やウエスト周囲径の増大よりも重要だ」とObesity（2008; 16: 1914-1919）に発表した。

＃最も多い群では冠動脈石灰化プラーク率約5倍
今回の試験は，心臓周囲脂肪と呼ばれる心臓周囲の脂肪蓄積と動脈石灰化プラークの生成との間に関連性があるか否かについて検討した初めてのものである。
石灰化プラーク自体に危険性はないが，心筋梗塞や脳卒中を招く不安定なソフトプラークの存在と関連している。
　
Ding助教授は「心筋梗塞リスク評価において，体脂肪の分布は体脂肪の量と同じくらい重要かもしれない。やせている人でも心臓周囲に脂肪が蓄積している場合がある」と述べている。
　
同助教授らは，全米で6,800例が参加したMulti-Ethnic Study of Atherosclerosis（MESA）のデータを調べ，冠動脈周囲の脂肪が炎症および血管内のアテローム病巣増加を惹起するという仮説を検証した。
　
エネルギーの貯蔵場所という役割に加え，脂肪は代謝や健康に影響を及ぼす蛋白質とホルモンを産生する"臓器"と考えられている。
同助教授らの研究は，心臓や他の臓器の周囲に蓄積する過剰な脂肪は，臓器の機能障害につながるとする医学の新しい理論に基づいている。
心臓周囲に蓄積した脂肪は，炎症性サイトカインを皮下脂肪より多く分泌することが知られている。
同助教授らは，心臓周囲の脂肪が産生する炎症性蛋白質に持続的に曝露されることにより，アテローム動脈硬化の進展が加速されるのではないかと考えている。
　
同助教授らは今回の研究で，159例（55〜74歳）を対象に心臓周囲脂肪の量をCTにより測定した。
そのうち58％に石灰化プラークが観察された。心臓周囲脂肪の量に基づき被験者を4群に分類したところ，脂肪の量が最も多い群では，最も少ない群に比べ冠動脈に石灰化プラークが認められる率が約5倍高かった。
　
同助教授らによると，心臓周囲脂肪の量と冠動脈石灰化プラークのレベルに関係が認められたが，BMIやウエスト周囲径とは関係していなかった。
　
同助教授は「われわれの知見は，総体脂肪よりも局所の脂肪蓄積のほうが冠動脈石灰化プラークとの関連性が高いことを示唆している。
心臓周囲脂肪から分泌される炎症性のメディエータが冠動脈における炎症を促進し，冠動脈におけるアテローム動脈硬化を導くのかもしれない」と述べている。
　
同助教授は今後も研究を続け，心臓周囲の脂肪蓄積が予防可能か否かを明らかにしたいと考えている。
　
最後に，同助教授は「冠動脈疾患で命を失う人は非常に多いことから，新しい治療法や予防法を発見することは絶対に必要である」としている。

出典　Medical Tribune 2008.9.25
版権　メディカル・トリビューン社

＜コメント＞
今回の講演で佐田はこの記事をスライドで提示され、「この記事を見た時には少し焦りました。せっかく暖めていたアイデアが先を越されたかと。しかし掲載された雑誌（Obesity）のインパクトファクターを調べて随分低いの少し安心しました。今、私たちの研究の投稿先を考えているところです。」と述べられました。

徳島大学循環器内科　佐田政隆
http://plaza.umin.ac.jp/~msata/
http://pub2.db.tokushima-u.ac.jp/ERD/person/173932/profile-ja.html
主な研究テーマ
http://plaza.umin.ac.jp/~msata/
徳島大学医学部　循環器内科教授　佐田　政隆先生
http://www.bandoheart.jp/aiironokaze/019/02.html

＜自遊時間＞
講演の冒頭、徳島（市）を紹介されました。
①医者が多い
②糖尿病が多い

①は、少し古い（？）先生ならかつて四国では唯一の医学部が徳島にあったことによるということは誰でも知っていることです。
②は①と矛盾することです。
食生活を含めた生活習慣が「医療」を凌駕するという皮肉な結果です。
先生は香川は「讃岐うどん」、一方徳島は「徳島ラーメン」で説明してみえました。
こてこてのラーメンで激辛でご飯が必須。
そばには生卵が置いてあり、おかわり自由とのこと。

徳島の先生、コメントをいただけると有り難いです。

徳島ラーメン
http://ja.wikipedia.org/wiki/徳島ラーメン
http://www.ramen-todai.com/
http://www.rurubu.com/book/article/domestic/20071004/index.asp

徳島ラーメン　○○　に行く

http://blog.livedoor.jp/maxy25/tag/徳島ラーメン
（とてもおいしそうです。）

＜きょうの一曲＞
Rosa Elvira Sierra -Pie Jesu- Requiem- Fauré
http://www.youtube.com/watch?v=ZThARSv69Rg&feature=related