葦の髄から循環器の世界をのぞく

昨日は、最近特別講演を聴いた佐田教授の研究をとりあげました。

心臓周囲脂肪
http://blog.m3.com/reed/20090831

ちょっと古いのですが、先生の東大在局中の２００２年の業績が目にとまりました。

動脈硬化の発生機序についての新しい説をNature Medicine誌（Apr,8（4）：403-409、2002）に発表されたという、ある雑誌の”Top runner in coronary research”というコーナーの記事です。

■これまで心筋梗塞などの動脈硬化性疾患は、Ross が言うように、もともと血管中膜にあった平滑筋細胞が、血管傷害による炎
症をきっかけに内皮下へ移動・増殖し、血管内腔を狭窄することでのみ生じるものと考えられてきました。
しかし、それが本当かどうかを実際に確認した人はいません。（佐田）

■そこで私は、動脈硬化病変で増殖している平滑筋細胞の起源を検討することにしました。
消化管、血管中膜およびneointima（新生内膜）の平滑筋細胞の遺伝子解析を行った報告をみますと、新生内膜の平滑筋細胞には、筋細胞由来の細胞には必ずみられるはずのdesmin などの発現がほとんど認められませんでした。
そのため私は、血管中膜と新生内膜の平滑筋細胞はphenotype の変化というよりも、起源そのものが違うのではないかという“妄想”を抱き、種々の検討を重ねていきました。（佐田）

■そして、野生型マウスとLacZ マウス間で異所性心臓移植をした実験系や、骨髄置換マウスの大腿動脈に機械的障害を与えた実験系などの結果から、動脈硬化病変部で増殖している平滑筋細胞の起源が、実は骨髄幹細胞（造血幹細胞を含めた骨髄由来血管前駆細胞）であることをつきとめました。
同時に、in vitroの実験系で、全骨髄もしくは造血幹細胞から平滑筋型アクチン、カルポニン陽性細胞が分化誘導できることを確認し、従来血液だけを造ると考えられていた造血幹細胞も、ある条件や環境の下では平滑筋細胞になり得ることを明らかにしました。
これらのことから、私は、バルーンや移植により血管が傷害され、炎症が起こると、骨髄から幹細胞が流血中に動員され、傷
害血管に定着・平滑筋細胞に分化したのち増殖し、傷害後血管修復と動脈硬化形成へ寄与するという説をN a t u r e
Medicine で提唱したのです。（佐田）

■血管形成術や心臓移植など血管がかなりの傷害を受けた後に生じる動脈硬化には、骨髄幹細胞の関与が強いと思います。
しかし、私の理論は、決してRoss の仮説にとって代わるものではないと考えています。
例えば、高脂血症や糖尿病などを基盤として慢性的に生じてくる
動脈硬化の場合、初期の頃にみられるdiffuseな新生内膜の形成には、Ross の仮説が示すように血管内膜に存在する平滑筋細胞の増殖が関与していると思います。
一方、私たちは、50 週齢の高脂血症・慢性動脈硬化マウスの骨髄を放射線で破壊し、健常マウスの骨髄で入れ替えた後、動脈硬化病変を観察するという実験系で、骨髄幹細胞が動脈硬化病変における平滑筋細胞の増殖や血管新生に関与することを確認しています。
慢性動脈硬化症でも、脂質沈着に富み脆弱化した末期病変の場合は、これと同様、Ross の仮説ではなく、私の理論でうまく説明がつくのではないかと思っています。（佐田）

■傷害血管への骨髄幹細胞の動員、循環、定着、分化、増殖――の機序を分子レベルで明らかにすることが、動脈硬化、特に血管形成術後再狭窄や移植後動脈硬化症などの血管病の有力な治療法の開発につながると信じています。（佐田）

■私の理論を臨床に応用する方向性は、骨髄幹細胞をいかに上手に制御するかです。
骨髄幹細胞が流血中に循環し、傷害血管部位へ定着、分化・増殖するまで数多くのステップがあります。
その中で、どの段階にどう働きかければ、一番治療効果が高く、副作用が少ないのかを模索中です。（佐田）

■例えば大動物を用いた実験で、骨髄をすべて抑制すれば、動脈硬化病変が消失するという報告がなされています。
しかし、ヒトで全骨髄を抑制することはできません。
そこで私たちは、現在、血管傷害を契機に過剰発現するM-CSF、SDF、MCP-1、TNF-αなど、骨髄幹細胞の動員因子として候補にあがっているものの中から、最も重要な因子を見つけだす研究をしています。
それを局所で、一過性に特異的に抑制することができれば、有効な治療法になり得ると思うからです。
また最近は、幹細胞の分化はもともとの細胞の性質というより、定着した場所の性質により方向づけられると考えられるように
なってきています。
このことから私たちは、動脈硬化では骨髄から出てくる幹細胞は比較的未分化なままで、血管傷害部位に定着することにより、そこにもともと存在していた何らかの因子の影響を受けて平滑筋細胞へ分化するのではないかという仮説を立て、それを証明するための実験系を準備中です。
これにより、骨髄幹細胞から平滑筋細胞への分化過程、分化制御の機序がわかれば、有効な治療法を確立できるのではないかと考えています。（佐田）

■血管形成術後再狭窄を予防するために、免疫抑制剤のラパマイシンでコーティングしたステントが開発されています。
ラパマイシンが細胞増殖を抑制するには、細胞に発現しているFK506-binging protein（FKBP）などのアダプター蛋白に結合
する必要があります。
しかし、冒頭で述べた遺伝子解析において、FKBP は血管中
膜の平滑筋細胞ではなく、新生内膜に豊富に発現しています。
私たちは、ラパマイシンが、従来言われていたような中膜平滑筋細胞ではなく、骨髄由来の平滑筋細胞の増殖を抑制して血管形
成術後再狭窄を予防していると推察し、その実証のための研究をしている最中です。（佐田）

■また、留置されたステントが血管内に固定するまで、ある意味で創傷治癒反応と言える良性の炎症反応が生じなければなりません。
ステントの内側が一層の内皮細胞で覆われる程度で創傷治癒反応が終わることが理想です。
この反応のover shootingが、平滑筋細胞の過増殖による血管内
腔の狭窄につながると考えています。
治療法をより有用にするには創傷治癒反応のタイムコースを考慮し、適切な時点で抑制をかけることが重要で、そのポイントを探している途中です。（佐田）

■これらが明らかになれば、ステントコーティング剤としてラパマイシンが本当に適切なのか、over shootingのみを抑制するラパ
マイシンのコーティング方法とは何か、あるいは、骨髄由来平滑筋細胞の増殖を抑制する特異的な物質やover shooting のみを抑制する物質はないかなどが分かり、薬剤コーティングステント留置法をより有効な再狭窄予防法に改良できると思います。（佐田）

出典
骨髄由来の平滑筋細胞を標的に動脈硬化の新たな治療法を模索
http://www.novartis.co.jp/ebm/evidence200303.pdf

発行　日経メディカル開発
提供　ノバルティス　ファーマ（株）

＜関連サイト＞
東京大学大学医学部循環器内科助手　佐田政隆先生
http://www.e-doctor.ne.jp/contents/anohito/a02-08.html

＜きょうの一曲＞
Ravel - Bolero - Daniel Barenboim - Berliner Phil. Pt. 1
http://www.youtube.com/watch?v=S2q-gWMAGjw&hl=ja

Ravel - Bolero - Daniel Barenboim - Berliner Phil. Pt. 2
http://www.youtube.com/watch?v=MP3qwZxm7p4&hl=ja

石田しのぶ　田園の村　F8
http://www.ichimainoe.co.jp/index/ishida_shinobu.html

その他
ふくろう医者の診察室http://blogs.yahoo.co.jp/ewsnoopy
（一般の方または患者さん向き）　
 「井蛙内科/開業医診療録（３）」2008.12.１１～ http://wellfrog3.exblog.jp/
「井蛙内科/開業医診療録（２）」2008.5.21～ http://wellfrog2.exblog.jp/
「井蛙内科/開業医診療録」　～2008.5.21 http://wellfrog.exblog.jp/　
（内科医向き）
があります。

最近、徳島大学大学院ヘルスバイオサイエンス研究部　循環器内科学　佐田政隆教授の「動脈硬化の新知見」という特別講演を聴く機会がありました。

メインテーマは「心臓と脂肪」でした。

以前、東北大学の下川教授からpericardial fatについてのお話を聴く機会があったので、非常に興味深く聴くことが出来ました。

有名な「Rossの仮説」が、動脈硬化が血管内膜にある平滑筋細胞の増殖によるという内膜側からのアプローチに対して、心外膜側周囲脂肪やvaso vasorumを含めた冠動脈の血管周囲脂肪にも動脈硬化の発生・進展を考えるものです。
まさにコペルニクス的転回といえます。
以下、関連するサイトを探してみました。

Epicardial Adipose Tissue: Anatomic, Biomolecular and Clinical Relation to the Heart
http://www.medscape.com/viewarticle/513456
#Summary and Introduction
#Summary
A growing amount of evidence suggests that regional fat distribution plays an important part in the development of an unfavorable metabolic and cardiovascular risk profile.

Epicardial fat is a metabolically active organ that generates various bioactive molecules, which might significantly affect cardiac function.

This small, visceral fat depot is now recognized as a rich source of free fatty acids and a number of bioactive molecules, such as adiponectin, resistin and inflammatory cytokines, which could affect the coronary artery response.

The observed increases in concentrations of inflammatory factors in patients who have undergone coronary artery bypass grafting remain to be confirmed in healthy individuals. Furthermore, epicardial adipose mass might reflect intra-abdominal visceral fat.

Therefore, we propose that echocardiographic assessment of this tissue could serve as a reliable marker of visceral adiposity.

Epicardial adipose tissue is also clinically related to left ventricular mass and other features of the metabolic syndrome, such as concentrations of LDL cholesterol, fasting insulin and adiponectin, and arterial blood pressure.

Echocardiographic assessment of epicardial fat could be a simple and practical tool for cardiovascular risk stratification in clinical practice and research.
#Introduction
A growing body of evidence suggests that regional fat distribution plays an important part in the development of an unfavorable metabolic and cardiovascular risk profile.

Thus, the increased accumulation of visceral fat is now widely seen as a defining characteristic of the so-called metabolic syndrome.

The recognition that adipose tissue is a highly complex endocrine organ that generates various molecules with profound local and systemic effects has spawned a remarkable interest in adipose-tissue research.

Despite their similar qualitative properties, different types of adipose tissue, particularly subcutaneous and visceral adipose depots, are now recognized as having distinct quantitative characteristics.

While much of the interest has focused on the importance of intra-abdominal visceral fat, some extra-abdominal visceral fat depots, including mediastinal and epicardial fat, have also been studied.

＃Echocardiographic Epicardial Fat Thickness and Coronary Artery Disease
http://ci.nii.ac.jp/naid/110006272143
Background
The association between epicardial fat and coronary artery disease has not been evaluated.
The objective of the present study was to evaluate the relationship of echocardiographic epicardial fat to the presence and severity of coronary artery disease in a clinical setting.

Methods and Results
略

Conclusions
Epicardial fat thickness was significantly correlated with the severity of coronary artery disease in patients with known coronary artery disease.

＜コメント＞
単にEpicardial fat thicknes↑ 〜 MetS ~ CADということだけかも知れません。
抄録で見る限り男女の比較や肥満のタイプ（洋梨型、りんご型）、BMIとEpicardial fat thicknesの相関などについては検討されていないようです。

＃Epicardial Fat and Weight Loss
http://ch-weightwisemd.blogspot.com/2008/07/epicardial-fat-and-weight-loss.html
■Increased visceral fat or "ectopic" fat deposition is associated with insulin resistance and increased cardiovascular risk.
■Traditionally, the term visceral fat has been used to describe the omental and mesenteric fat located inside the abdomen.
■Over the last several years, this concept has been expanded to include other "ectopic" fat depots including the liver and the heart.
■Recognition that the fat located around the heart can be a marker of visceral fat was pioneered by Gianluca Iacobellis, who joined me as a clinical research fellow a few years ago at McMaster University and has since been recruited to their faculty.
■Based on this finding, we suggest that measurement of echocardiographic epicardial fat thickness may provide an additional tool in understanding the metabolic risk associated with variation in fat distribution.
■Perhaps, more importantly, echocardiographic measurement of epicardial fat can serve as a simple and relatively inexpensive tool to assess changes in visceral fat with weight loss (or gain) in clinical practice.
＃Fat cells around coronary arteries may play a role in heart disease
http://www.eurekalert.org/pub_releases/2006-04/foas-fca040306.php
The fat cells that surround coronary arteries may play a central and previously unrecognized role in development of cardiovascular disease, according to a study by University of Iowa researchers.
Dr. Lynn Stoll presented the research team's findings on April 4 at Experimental Biology 2006 in San Francisco. Her presentation was part of the scientific program of the American Society of Investigative Pathology.

Once thought of as mere storage depots for excess energy, fat cells ("adipocytes") are now known to be highly active metabolically, releasing potent pro-inflammatory proteins and hormones that regulate inflammation, blood pressure, insulin activity, and other biological processes. Where fat cells are located has a major influence on their impact, as seen in the fact that visceral fat surrounding the internal organs ("apple" body shape) is far more highly correlated with development of diabetes and cardiovascular disease than subcutaneous fat in the thighs and buttocks (pear" body shape).

One area of adipose tissue that has received little attention is the perivascular adipose tissue that envelops most large blood vessels in humans. The function of these fat cells is largely unknown, but the fact that the coronary arteries are embedded in fat tissue led the Iowa researchers to believe that these fat cells have a direct role in the pathogenesis of the atherosclerosis to which these arteries are so highly susceptible.

The research team, led by Dr. Stoll and senior investigator Dr. Neal Weintraub, isolated and cultured adipocytes from the fat tissue surrounding human coronary arteries and, for comparison, cells from other fat tissue including subcutaneous fat. Their experiments showed three important differences in how the fat cells from around the coronary arteries (the epicardial adipocytes) function compared to fat from other areas of the body:

The epicardial adipocytes release greater amounts of harmful, inflammation-producing cytokines in response to certain stimuli.
Epicardial adipocytes (but not adipocytes from subcutaneous or renal fat) strongly induce coronary artery endothelial cells to form elongated, branching structures indicative of blood vessel formation (angiogenesis).
When exposed to hypoxia, epicardial adipocytes produce larger amounts of vascular endothelial growth factor (VEGF), a peptide that stimulates angiogenesis.
Since epicardial fat tissue receives its blood supply directly from the adjacent coronary artery through the vasa vasorum, a network of tiny blood vessels near the outer surface of the heart, the Iowa team's results suggest that coronary artery blockages may lead to oxygen deprivation (ischemia) in the surrounding adipose tissue, which could contribute locally to vascular inflammation. At the same time, epicardial adipocytes could act as a sensor for local ischemia, serving as a powerful stimulator of angiogenesis and resulting in proliferation of the vasa vasorum, which has been suggested to contribute to coronary artery disease by causing intraplaque hemorrhage and accumulation of cholesterol from red blood cell membranes.

The fat cells surrounding coronary arteries may ultimately prove to be an important link between obesity, type II diabetes, and coronary artery disease, all of which are increasing at epidemic rates in the U.S. and throughout the world, says Dr. Stoll. A better understanding of how epicardial adipocytes sense and respond to inflammation and ischemia could lead to new, rationally designed therapies for heart disease.

Epicardial fat: properties, function and relationship to obesity
http://www.ingentaconnect.com/content/bsc/obr/2007/00000008/00000003/art00007
Epicardial fat is a relatively neglected component of the heart. The purpose of this review was to examine the anatomic and biochemical data on epicardial fat; to examine the relationship of epicardial fat to obesity and to explore the potential role of epicardial fat in the relationship of obesity to coronary atherothrombotic disease. Epicardial fat covers 80% of the heart's surface and constitutes 20% of total heart weight. It is present along the distribution of the coronary arteries, over the right ventricle especially along the right border, anterior surface and at the apex. There is three- to fourfold more epicardial fat associated with the right than the left ventricle. Putative physiologic functions of epicardial fat are based on observational data and include: buffering coronary arteries against the torsion induced by the arterial pulse wave and cardiac contraction, facilitating coronary artery remodelling, regulating fatty acid homeostasis in the coronary microcirculation and providing fatty acids to cardiac muscle as a local energy source in times of high demand. A considerable amount of the data on epicardial fat originates from autopsy series that have the inherent problem that conditions leading to death may have altered body composition and adiposity. With this caveat, data indicate that epicardial fat mass increases age until age 20-40 years but thereafter the amount of epicardial fat is not dependent on age. The amount of epicardial fat correlates with heart weight but the presence of myocardial ischemia and hypertrophy does not alter the ratio of epicardial fat to cardiac muscle mass. A number of properties differentiate epicardial fat from other fat depots specifically its smaller adipocytes size; different fatty acid composition, high protein content; high rates of fatty acid incorporation, fatty acid synthesis, insulin-induced lipogenesis or fatty acid breakdown; low rates of glucose utilization, low expression (mRNA) of lipoprotein lipase, stearoyl-CoA desaturase and acetyl-CoA carboxylase-α, and slow regression during weight loss. There is a significant direct relationship between the amount of epicardial fat and general body adiposity. Clinical imaging studies have demonstrated a strong direct correlation between epicardial fat and abdominal visceral adiposity. Several lines of evidence support a role for epicardial fat in the pathogenesis of coronary artery disease, namely the close anatomic relationship between epicardial fat and coronary arteries; the positive correlation between the amount of epicardial fat and the presence of coronary atherosclerosis and the ability of adipose tissue to secrete hormones and cytokines that modulate coronary artery atherothrombosis. Thus, epicardial fat maybe an important factor responsible for cardiovascular disease in obesity.

＃＃第18回欧州高血圧学会＆第22回国際高血圧学会
（2008.6.14〜6.19　Berlin Germany）
インスリン抵抗性の肥満患者
＃血管周囲脂肪組織による細動脈の抗収縮効果が低下

インスリン抵抗性の肥満患者では、血管周囲脂肪組織による細動脈の抗収縮効果が低下していることが分かった。
健常人と肥満患者らを対象に調査した結果、明らかになったもので、英国Manchester大のA.S. Greenstein氏らが6月18日、ベルリンで開催されているHYPERTENSION2008のオーラルセッションで発表した。

健康人では、血管周囲の脂肪組織が細動脈の抗収縮効果を発揮することが知られている。
演者らは、肥満患者ではこの抗収縮効果が減退しているのではないかと考え、今回の調査を行った。

対象は、健常人9人とインスリン抵抗性を持つが2型糖尿病ではない患者8人。

臀部脂肪の生検を行い、筋運動記録針を用いて抵抗動脈を調べた。
遠位部分の動脈からは外膜周囲組織を除去する一方で、近位部分では血管周囲脂肪組織をそのままに残した。
動脈生存能は60mmolカリウムで確保し、両部位のノルアドレナリンに対する反応性を調べた。
なお、細動脈の収縮性は、カリウムが豊富な溶液で誘発される収縮をカウントした。合わせて内皮機能も測定した。

測定の結果、肥満患者は健常人に対して体格指数(BMI、34.4±1.3対25.6±1.3、p<0.001)、腰囲(111±2.8対91.1±3.5、p<0.001)、グルコース値(6.0±0.2対4.8±0.1、p<0.001)の数値が、それぞれ有意に大きかった。
一方、HOMAS値(41±5.9対124±18.6、p<0.001)とHDL（1.1±0.1対1.5±0.1、p=0.025）は有意に低く、LDH、中性脂肪および収縮期血圧や拡張期血圧については有意差はなかった。

解析の結果、血管内皮の抗収縮機能は、健常人に対して肥満患者で有意に低下していることが確認できた。

演者らは「インスリン抵抗性の肥満患者では、血管内皮機能障害に加えて、血管周囲脂肪組織の抗収縮能が失われていた」と結論。
血管周囲脂肪組織が病態に深くかかわっていることを示すことができたと指摘した。

http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/gakkai/esh2008/200806/506929.html
出典　NM online 2008. 6. 19（日経メディカル別冊）
版権　日経BP社

＃＃心臓周囲の脂肪が心筋梗塞リスクを上昇
ウェイクフォレスト大学バプテスト医療センター（WFUBMC，ウィンストンセーラム）老年学のJingzhong Ding助教授らが「心筋梗塞リスクという点では，心臓周囲脂肪（pericardial fat）の過剰な蓄積はBMI高値やウエスト周囲径の増大よりも重要だ」とObesity（2008; 16: 1914-1919）に発表した。

＃最も多い群では冠動脈石灰化プラーク率約5倍
今回の試験は，心臓周囲脂肪と呼ばれる心臓周囲の脂肪蓄積と動脈石灰化プラークの生成との間に関連性があるか否かについて検討した初めてのものである。
石灰化プラーク自体に危険性はないが，心筋梗塞や脳卒中を招く不安定なソフトプラークの存在と関連している。
　
Ding助教授は「心筋梗塞リスク評価において，体脂肪の分布は体脂肪の量と同じくらい重要かもしれない。やせている人でも心臓周囲に脂肪が蓄積している場合がある」と述べている。
　
同助教授らは，全米で6,800例が参加したMulti-Ethnic Study of Atherosclerosis（MESA）のデータを調べ，冠動脈周囲の脂肪が炎症および血管内のアテローム病巣増加を惹起するという仮説を検証した。
　
エネルギーの貯蔵場所という役割に加え，脂肪は代謝や健康に影響を及ぼす蛋白質とホルモンを産生する"臓器"と考えられている。
同助教授らの研究は，心臓や他の臓器の周囲に蓄積する過剰な脂肪は，臓器の機能障害につながるとする医学の新しい理論に基づいている。
心臓周囲に蓄積した脂肪は，炎症性サイトカインを皮下脂肪より多く分泌することが知られている。
同助教授らは，心臓周囲の脂肪が産生する炎症性蛋白質に持続的に曝露されることにより，アテローム動脈硬化の進展が加速されるのではないかと考えている。
　
同助教授らは今回の研究で，159例（55〜74歳）を対象に心臓周囲脂肪の量をCTにより測定した。
そのうち58％に石灰化プラークが観察された。心臓周囲脂肪の量に基づき被験者を4群に分類したところ，脂肪の量が最も多い群では，最も少ない群に比べ冠動脈に石灰化プラークが認められる率が約5倍高かった。
　
同助教授らによると，心臓周囲脂肪の量と冠動脈石灰化プラークのレベルに関係が認められたが，BMIやウエスト周囲径とは関係していなかった。
　
同助教授は「われわれの知見は，総体脂肪よりも局所の脂肪蓄積のほうが冠動脈石灰化プラークとの関連性が高いことを示唆している。
心臓周囲脂肪から分泌される炎症性のメディエータが冠動脈における炎症を促進し，冠動脈におけるアテローム動脈硬化を導くのかもしれない」と述べている。
　
同助教授は今後も研究を続け，心臓周囲の脂肪蓄積が予防可能か否かを明らかにしたいと考えている。
　
最後に，同助教授は「冠動脈疾患で命を失う人は非常に多いことから，新しい治療法や予防法を発見することは絶対に必要である」としている。

出典　Medical Tribune 2008.9.25
版権　メディカル・トリビューン社

＜コメント＞
今回の講演で佐田はこの記事をスライドで提示され、「この記事を見た時には少し焦りました。せっかく暖めていたアイデアが先を越されたかと。しかし掲載された雑誌（Obesity）のインパクトファクターを調べて随分低いの少し安心しました。今、私たちの研究の投稿先を考えているところです。」と述べられました。

徳島大学循環器内科　佐田政隆
http://plaza.umin.ac.jp/~msata/
http://pub2.db.tokushima-u.ac.jp/ERD/person/173932/profile-ja.html
主な研究テーマ
http://plaza.umin.ac.jp/~msata/
徳島大学医学部　循環器内科教授　佐田　政隆先生
http://www.bandoheart.jp/aiironokaze/019/02.html

＜自遊時間＞
講演の冒頭、徳島（市）を紹介されました。
①医者が多い
②糖尿病が多い

①は、少し古い（？）先生ならかつて四国では唯一の医学部が徳島にあったことによるということは誰でも知っていることです。
②は①と矛盾することです。
食生活を含めた生活習慣が「医療」を凌駕するという皮肉な結果です。
先生は香川は「讃岐うどん」、一方徳島は「徳島ラーメン」で説明してみえました。
こてこてのラーメンで激辛でご飯が必須。
そばには生卵が置いてあり、おかわり自由とのこと。

徳島の先生、コメントをいただけると有り難いです。

徳島ラーメン
http://ja.wikipedia.org/wiki/徳島ラーメン
http://www.ramen-todai.com/
http://www.rurubu.com/book/article/domestic/20071004/index.asp

徳島ラーメン　○○　に行く

http://blog.livedoor.jp/maxy25/tag/徳島ラーメン
（とてもおいしそうです。）

＜きょうの一曲＞
Rosa Elvira Sierra -Pie Jesu- Requiem- Fauré
http://www.youtube.com/watch?v=ZThARSv69Rg&feature=related

直接測定法によるLDLコレステロール（LDL-C）値は正確性に問題があるとしたMTpro記事（「直接測定法によるLDL-C値, 今なお正確性に問題あり」http://mtpro.medical-tribune.co.jp/mtpronews/0907/090757.html?ap，「LDL-C，現状では間接測定法を原則とすべき」http://mtpro.medical-tribune.co.jp/mtpronews/0908/090826.html?ap）は大きな反響があったようです。

LDL-C直接測定法の正確性問題についてのアンケートで，「現時点では何とも言えない」が「直接測定法を続ける」を上回るという結果が示されました。

＃＃どうするLDL-C測定? 「現時点では何とも言えない」が「直接法を続ける」を上回る

＃管理指標としてLDL-CがTCを圧倒，臨床に根付くガイドラインの方針
8月21日実施の「MTpro時事アンケート」は回答者251人で締め切り，集計を行ったが，LDL-Cの測定に関する質問は，日常診療において脂質値を活用している医師に向けた任意回答とした。そこで，ここでの集計はLDL-Cの測定に関する質問すべてに回答しなかった42人を除いた209人を対象に行っている。

　まず，脂質管理に活用している指標を複数回答で聞いたところ，LDL-Cが85.2％と最も多く，次いでトリグリセライド（TG）73.2％，HDLコレステロール（HDL-C）71.8％，総コレステロール（TC）43.1％など。LDL-Cを挙げた割合はTCの2倍近くに達した。

　最も重視する脂質管理指標でも，LDL-Cが69.9％と群を抜いて高く，第2位のTC（13.9％）を圧倒した（図1）。日本動脈硬化学会の「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2007年版」では，動脈硬化性疾患の診断・管理指標をこれまでのTCからLDL-Cに変更したが，その方針は確実に臨床の場に根付いていることが示唆された。

＃信頼できる指針を求める声も
一方，所属施設におけるLDL-Cの測定方法については，「直接測定法」44.5％，「Friedewald計算式による間接測定法（以下，間接測定法）」13.9％，「直接測定法と間接測定法の両方」11.0％，「わからない」29.7％などで，直接測定法が広く導入されている実態が示された。

　次に，直接測定法，直接測定法と間接測定法の両方と回答した116人を対象に，今後どの測定法を用いるかを聞いたところ，「現時点では何とも言えない」（42.2％）が「直接測定法を続ける」（36.2％）を上回る結果で，臨床現場のとまどいがうかがえた。少数ながら「間接測定法に変更する」（5.2％）との回答もあった（図2）。

さらに，自由回答欄に寄せられた声からは，医師のとまどいの姿が浮き彫りにされた。目に付いたのは，TGが高値の場合の適切な指標が必要とする意見。食後採血を余儀なくされるような場合，間接測定法によるLDL-C値は信用できない。そもそも糖尿病患者では食後採血に意味がある。ただし，この点については，今後はnonHDL-Cを重視しようという意見も多かった。「nonHDL-Cを含め，ガイドラインがもう少しはっきりした指標を示すべき」「動脈硬化学会などの学会で研究，診断，治療指針を早急に立てていただくのがよいと思います」などの声からは，信頼できる新たな指針の必要性が浮き彫りにされた。

　なお，116人には上記MTpro記事（記事1，記事2）に対する感想も聞いたが，「知っていたので驚かなかった」19.8％，「知っていたが改めて驚いた」20.7％，「知らないことだったので驚いた」46.6％，「知らないことだったが驚かなかった」6.9％，「記事で取り上げた事実の信憑性を疑う」4.3％などで，「驚いた」（合計67.3％）が「驚かなかった」（26.7％）の2倍以上だった。

http://mtpro.medical-tribune.co.jp/mtpronews/0908/090847.html?ap
出典　MT pro 2009.8.28
版権　メディカル・トリビューン社

＜関連サイト＞
LDL-C
http://blog.m3.com/reed/20090822/LDL-C

直接測定法によるLDL-C値，今なお正確性に問題あり
参考値として活用するのが妥当か
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/mtpronews/0907/090757.html?ap
■直接法が開発され，実用化されてから10年以上が経過する今なお，LDL-Cの測定精度，特に正確性に疑問が残る状況である。
■現時点では直接測定法の精度がガイドラインや特定健診で採用されるほどの信頼度には達しておらず，参考値として活用するのが妥当ではないかという指摘もある。
■LDL-Cの直接測定法は1995年から世界的に開発が本格化したが，その結果残ったのはわが国の7社の試薬である。
界面活性剤の特性を巧みに生かした点に共通性があるが，測定原理は各社で異なる。
（コメント；この表現からは日本の７つの試薬が世界的スタンダードになっていると解釈されます）
■TCやHDL-Cは成熟した測定法として信頼性も高く，ガイドラインや健診での活用が推奨されるが，LDL-Cは長期的な安定性と正確性のさらなる向上が強く期待され，それが達成されるまではスクリーニングで使う場合でも注意して使うべきではない。

＜コメント＞
Friedewald計算式（LDL-C＝TC－HDL-C－TG/5）からちょっと考えてみると、中性脂肪値は食事の影響を大きく受けるため同一人の検体であっても食事の内容や食後の時間に大きな影響を受けるはずです。
たとえTGが400mg/dL未満まではリニアといわれても俄には信じられません。

デュフィ　『電気の精』
http://blogs.yahoo.co.jp/pas_de_roses_sans_epines/49145683.html
＜番外編＞
上記の検査値でちょの標準化でちょっと気になることがあります。
それはCKDのステージ分類のすべてと言っても過言ではないクレアチニン値です。
このきわめて重要なクレアチニン値が検査センター間で正常値が異なるということです。
これはeGFRでも解決されません。
クレアチニン値に準拠しているから当然のことです。
ちなみに当院が利用している２つの検査センターの正常値は
①男性　0.61〜1.04 mg/dl
　女性　0.47〜0.79 mg/dl
②男性　0.60〜1.10 mg/dl
　女性　0.47〜0.80mg/dl
いずれも酵素法。
正常値が異なるだけで検査自体は正確（標準化）ということなのでしょうか。
手元にある「CKD診療ガイド」を繙いてみましたが、クレアチニンは索引にもなく、P33に「わが国の大半の施設で施行されている酵素法によるクレアチニン測定結果により改訂MDRD簡易式を用いて・・・」という表現があるだけです。
どうやらeGFRに力点があるようです。
高血圧の研究もデータでとりあげられる血圧値の定義が曖昧で、クレアチニン値と一緒で少し釈然としません。

クリティカルといえるクレアチニン値は、検査センター間の差がないという担保が欲しいものです。

最近、Clinical Journal of the American Society Nephrology（CJASN，2009; 4: 419-427）に推定糸球体濾過量（eGFR）にようる慢性腎臓病（CKD）の診断は，費用効果が不十分である可能性があるという論文が掲載されました。

eGFRによるCKD診断の費用効果
血清Cr値単独と比べて優位性示されず
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view/perpage/1/order/1/page/0/id/M42170301/year/2009
Medical Tribune 2009.4.23,30

＜きょうの一曲＞　Faure Requiem Sanctus
http://www.youtube.com/watch?v=qFAx5Squ5DE&feature=related

その他
ふくろう医者の診察室http://blogs.yahoo.co.jp/ewsnoopy
（一般の方または患者さん向き）　
 「井蛙内科/開業医診療録（３）」2008.12.１１～ http://wellfrog3.exblog.jp/
「井蛙内科/開業医診療録（２）」2008.5.21～ http://wellfrog2.exblog.jp/
「井蛙内科/開業医診療録」　～2008.5.21 http://wellfrog.exblog.jp/　
（内科医向き）
があります。

近年，わが国の若年者で急性心筋梗塞（AMI）患者が増加傾向にあります。
しかし，何が危険因子となっているのかは意外と明らかになっていないようです。
このことは、高LDL血症や低HDL血症や糖尿病などの危険因子のない中高年での心筋梗塞発症例にもあてはまることです。
２年前の2007年の第39回日本動脈硬化学会のシンポジウム「若年者急性心筋梗塞のリスクファクターの特徴」（座長＝山口大学大学院器官病態内科学・松崎益徳教授，京都大学大学院循環器内科学・木村剛・准教授）で，わが国の若年者AMIの特徴としてメタボリックシンドロームの合併率が高く，肥満や脂質異常症が危険因子となっていることなど，最新の知見が報告されました。

きょうはその記事で勉強しました。

日本人若年AMI 肥満や脂質異常症が危険因子に

〜若年性AMI・メタボリックシンドローム〜
合併率高く，MACE発生率も高い
横浜栄共済病院循環器内科の野末剛氏らは，若年性AMIの臨床的特徴と予後を検討した結果，若年性AMI患者は高率にメタボリックシンドロームを合併しており，死亡率は低いが，主要心血管イベント（MACE）発生率が高いため，危険因子のコントロールが重要だと報告した。

small dense LDL-Cがマーカーに
対象は，1997〜2006年に発症から24時間以内に同院に搬送されたAMI患者（535例）のうち50歳以下（42例）で，緊急経皮的冠動脈インターベンション（PCI）が成功した39例（男性37例，女性 2 例；平均年齢43±6歳）。
　
39例の臨床的な特徴は，肥満，低HDLコレステロール（HDL-C），高トリグリセライド血症だったが，総コレステロール，LDLコレステロール（LDL-C）は正常。糖尿病合併率28％，平均空腹時血糖値99±29mg/dL。高血圧合併率は59％，収縮期血圧130±22mmHg，拡張期血圧82±18mmHg。
　
メタボリックシンドロームの合併率は30歳以下100％，35歳以下75％，40歳以下73％，45歳以下68％（全体で49％）で，同シンドロームの診断基準項目数とともに，統計学的に有意ではないが，若年者ほど高い傾向が認められた。
　
メタボリックシンドローム群は全員男性で，非メタボリックシンドローム群と比べ，年齢，ヘモグロビン値が有意に高く，喫煙率は両群ともに79％と高率だった。
　
退院時の薬物療法は，スタチンが平均40％， ACE阻害薬またはアンジオテンシン II 受容体拮抗薬（ARB）は平均60％と少なかった。
　
メタボリックシンドロームと非メタボリックシンドロームの両群とも90％がST上昇型MIで，発症から来院までの時間と再灌流までの時間に差は認められなかった。
標的血管は両群ともに 5 割が左前下行枝，4 割が右冠動脈だった
。
病変枝数は，同シンドローム群のほうが非同シンドローム群よりも有意に多かった（1.4±0.6対1.1±0.3）。
　
両群のMACE，MI，標的病変部再血行再建（TLR），狭心症発症，冠動脈バイパス術（CABG）の割合に有意差は認められず，死亡率は全体で 0％だったが，MACE発生率は40％と高かった。
　
また，small dense LDL-Cを調べると，メタボリックシンドローム群のほうが非メタボリックシンドローム群よりも有意に高く，脂質低下薬を服用していない群で特に高く，同シンドローム診断基準項目数の増加に伴い上昇した。
高感度C反応性蛋白（CRP）は，安定狭心症，急性冠症候群（ACS）のいずれの群でも，同シンドローム群のほうが有意に高かった。
　
以上から，野末氏は「若年性AMI患者は高率にメタボリックシンドロームを合併しており，small dense LDL-Cが有効なマーカーとなる可能性が示唆された。
同シンドローム群と非同シンドローム群の予後に差はなく，若年性AMIの死亡率は低いが，MACEは40％以上と高いため，危険因子のコントロールが重要だ」と結論した。

〜若年・中年男性AMI〜
肥満が発症の独立した危険因子に
近年，若年男性の冠動脈硬化と肥満との関連性が指摘されている。
京都第一赤十字病院循環器科の白石淳医長らは検討の結果，肥満のない若年男性のAMI症例では基礎疾患が存在することがあるが，それらの症例を除くと大部分の症例で肥満が認められ，若年，中年男性において，肥満はAMI発症の独立した危険因子であったと報告した。

女性では喫煙が危険因子
2000年 1 月〜05年12月に京都府内の16病院が参加する京都心筋梗塞研究会に登録された2,230例のうち，発症時年齢が40歳未満の男性33例を肥満群〔body mass index（BMI） ≥ 25〕21例と非肥満群（BMI＜25）12例に分けて検討した。
　
その結果，非肥満群のうちBMI 24未満の 4 例で，なんらかの基礎疾患（川崎病 2 例，バージャー病 1例，薬物乱用 1 例）を有し，肥満群と比べて基礎疾患保有率が有意に高かった。
　
また，非肥満群では左前下行枝を責任血管とする割合が高く，肥満群では右冠動脈を責任血管とする割合が高かった。
病変枝数は両群で差は認められなかった。
　
経皮的冠動脈インターベンション（PCI）前のTIMIグレードは，非肥満群のほうが肥満群よりも有意に高かったが，PCI後のTIMIグレードは両群で有意差はなかった。
　
以上から，若年男性のAMI発症に肥満が関与している可能性が示唆された。
　
次に，2000年 1 月〜04年 6 月に同研究会に登録された1,260例（AMI群）と京都府民健康栄養調査に登録された3,775人（対照群）を対象に，肥満およびその他の冠危険因子について，性，年齢（若年層20〜40歳，中年層40〜60歳，高齢層60〜80歳，超高齢層80〜100歳）により検討した。
　
その結果，男性ではBMIが，超高齢層を除く，若年，中年，高齢層でAMI群のほうが対照群よりも有意に高く，特に若年層で顕著だった。
女性ではBMIが，高齢層でAMI群のほうが対照群よりも有意に高かったのに対し，若年，中年，超高齢層では両群で差は見られなかった。
　
また，男性では若年になるほどAMI群の肥満の頻度が対照群よりも有意に高かった。
一方，女性では高齢層でのみ， AMI群の肥満の頻度が対照群よりも有意に高かった。
　
多変量解析の結果，肥満は男性の若年層（オッズ比4.73）と中年層（同2.06）でAMI発症の独立した危険因子であった。
また，喫煙は男性の高齢層，女性の中年層，高齢層でAMI発症の独立した危険因子で，特に女性で強力な危険因子であった。

〜若年者AMIの冠動脈責任病変リモデリング〜
収縮性リモデリングが特徴
大阪市立大学大学院循環器病態内科学の片岡亨氏らは，これまでにAMIの冠動脈責任病変リモデリング様式について検討し，AMIでは拡張性リモデリング（ER）が55％を占め，収縮性リモデリング（CR）は25％であること，ERは70歳以上の高齢者に多く，CRは55歳以下の若年者に多いことを報告している。
今回，日本人AMI患者の危険因子と冠動脈責任病変リモデリング様式の特徴を若年者と高齢者で検討した結果，若年者AMIでは肥満と脂質異常症が危険因子であり，CRが冠動脈責任病変リモデリングの特徴だった（Ehara S, Kataoka T, et al. Am J Cardiol 2007, in press）。

脂質異常が内皮細胞障害を惹起
インターベンション前に血管内超音波（IVUS）画像が得られたAMI患者を年代別に，若年者群（55歳以下）21例，中間層群（55〜70歳）30例，高齢者群（70歳以上）36例の 3 群に分類して，冠動脈責任病変リモデリング様式の特徴を検討した。
リモデリングインデックス（RI）を責任病変の血管径を近位対照血管径で除した値とし，RI＞1.05をER，RI＜0.95をCR，0.95 ≤ RI ≤ 1.05を中等度リモデリング（IR）と定義した。
　
その結果，若年者群では中間層群や高齢者群に比べて，脂質異常症が有意に多かったが，高血圧，糖尿病は3 群間に有意差はなかった。
喫煙率は若年者群で高い傾向にあった。
　
総コレステロールと中性脂肪は若年群で有意に高値を示した。HDLコレステロールは高齢者群で高い傾向が見られたが有意差はなかった。body mass index（BMI）は若年群25.5，中間層群24.2，高齢者群22.0と，若年群で有意に上昇した。
　
冠動脈責任病変リモデリング様式については，若年者群ではCRが約50％と多く，高齢者群や中間層群ではERが多かった。
　
以上から，片岡氏は「若年者AMIでは，冠危険因子としては肥満，脂質異常症が，冠動脈責任病変リモデリングとしてはCRが関与していた。
若年者AMIでは，脂質異常が内皮細胞障害を惹起し，平滑筋細胞の増殖がCRを促進する可能性が考えられる。
反復的な内皮細胞障害により急速に平滑筋細胞が増殖して内皮細胞が再生されない場合，血栓が形成され，不安定狭心症やAMIが生じると推測される。
将来的には高齢者の肥満がAMIの危険因子となる可能性がある」と指摘した。

〜若年発症冠動脈疾患患者〜
脂質代謝異常関連因子が冠血行再建術の予後予測に重要
京都大学大学院循環器内科の古川裕氏らは，若年者冠疾患の危険因子と若年冠疾患患者における心血管イベントの予測因子を明らかにすることを目的に検討を行った。
その結果，若年発症冠動脈疾患患者では中高年発症例と比べて男性，家族歴などの先天的な素因のほか，肥満，喫煙など生活習慣や脂質代謝異常に関連する冠危険因子の保有率が高いという特徴があった。
また，同疾患患者の冠血行再建術の予後規定因子としては，脂質代謝異常関連因子の重要性が示唆された。

約9,000例を解析
参加30施設で2000〜02年に初回冠血行再建術を施行した冠動脈疾患患者の予後と心血管イベントを追跡したCREDO-Kyoto登録症例9,877例から悪性腫瘍患者を除外した9,381例を，若年者（55歳以下）1,264例（13.5％）と中高齢者（56歳以上）8,117例（86.5％）に分けて検討した。
　
若年者群は中高齢者群よりも，男性，肥満〔body mass index（BMI）25以上〕，現在の喫煙，冠動脈疾患の家族歴などの危険因子の保有率が有意に高かった。
脂質代謝異常に関連する総コレステロール高値，LDLコレステロール（LDL-C）高値，トリグリセライド高値，HDLコレステロール（HDL-C）低値などの割合も，若年者群のほうが中高齢者群よりも有意に高かった。
また，メタボリックシンドローム様の危険因子集積の割合も，若年者群のほうが中高齢者群よりも有意に高かった。
　
糖尿病の有病率は両群で差はなく，高血圧，脳血管疾患，末梢動脈疾患の有病率は中高齢者群のほうが若年者群よりも有意に高かった。
　
次に，9,381例のうち登録前 1 年以内に心筋梗塞を発症した1,226例を対象に検討した。
その結果，若年者群のほうが中高齢者群よりも男性，肥満，現在の喫煙，冠動脈疾患の家族歴， HDL-C低値以外の脂質代謝異常に関連する危険因子の保有率が有意に高かった。
また，若年者群のメタボリックシンドローム様の危険因子集積は中高齢者群の 3 倍の保有率だった。
糖尿病の有病率は両群で差はなく，高血圧，脳血管疾患，末梢動脈疾患の有病率は中高齢者群のほうが若年者群よりも有意に高かった。
　
さらに，院内死亡を除外した9,313例を対象に多変量解析を行った結果，腎機能障害とLDL-C高値が，若年者における総死亡，心血管死の有意な独立した予測因子であった。
また，末梢血管疾患合併とHDL-C低値が若年者における心筋梗塞発症の有意な独立した予測因子であった。
〜40歳未満の若年AMI〜
喫煙が血栓形成を促進
大阪警察病院心臓センター循環器科の上田恭敬部長らは，これまでに高齢AMI患者の責任病変を血管内視鏡で検討した結果，90％以上に黄色プラークが認められ，血栓が形成されることを示している。
今回，若年AMIの血管内視鏡的な特徴と臨床的特徴との関係を検討した結果，特に40歳未満の若年AMIでは喫煙が血液側の血栓形成促進因子として重要な役割を果たしている可能性が示唆された。

禁煙により血液側の要因を修正
50歳未満の若年AMI患者66例と50歳以上の高齢AMI患者827例，計893例を対象に血管内視鏡的な特徴と臨床的特徴との関係を検討した。
血管内視鏡検査を受けたのは若年AMI患者66例中20例。
黄色プラークが破綻して表面に血栓形成を伴ったものをdisrupted yellow plaque with thrombus（dYP & T）と定義した。
　
臨床的特徴としては，若年AMI群は高齢AMI群よりも，男性，脂質異常症，現在の喫煙，肥満の割合が有意に多く，総コレステロール値，LDLコレステロール値，トリグリセライド値が有意に高かった。
一方，高齢AMI群は若年AMI群よりも，多枝病変，薬物療法を受けている割合が多かった。
　
血管内視鏡検査を受けた20例中14例（70％）で責任病変にdYP & Tが認められた。
　
50歳未満の若年AMI患者を，さらに40歳未満と40〜50歳に分けて検討すると，dYP & T保有率は40歳未満のほうが低かった（44％対91％，P＝0.05）。
また，両群の臨床的特徴を比較すると，40歳未満では現在喫煙している者の割合が多かった（88％対62％，P＝0.05）。
　
以上から，50歳未満の若年AMI患者ではdYP & T保有率が低かったが，喫煙，肥満，高コレステロール血症の割合が有意に多く，これらの因子の動脈硬化促進因子を抑制することで病変形成を抑制できると考えられる。
また，特に40歳未満のAMI患者ではdYP & T保有率が低く，現在喫煙している者の割合が有意に高かったことから，若年AMIでは喫煙が血液側の血栓形成促進因子として関与しており， AMI発症に不安定プラークよりも血液の不安定性（vulner-able blood）が重要な役割を果たしている可能性が示唆された。
　
上田部長は「禁煙により血液側の要因を修正することで短期間でも心筋梗塞発症抑制効果があるのではないか」と述べた。

〜家族性高コレステロール血症〜
若年CADは高コレステロール血症関連の身体症状が特徴
国立循環器病センター研究所バイオサイエンス部の斯波真理子室長らは，家族性高コレステロール血症（FH）ヘテロ接合体例のうち若年冠動脈疾患（CAD）の特徴を検討した結果，40歳未満でCADを発症した群では高コレステロール血症に関係する身体症状を呈し，40歳以上でCADの既往がある群では生活習慣の関与が示唆された。
またFHに対する遺伝子解析の結果，CAD発症率が高いLDL受容体遺伝子異常が示唆され，これらの結果と病態との関連を調べることにより治療計画に有用な可能性があると述べた。

C338S， D433Hで高率に発症
FHは，LDL受容体遺伝子異常による遺伝疾患であり，FHヘテロ接合体例は高コレステロール血症，アキレス腱黄色腫，若年性動脈硬化症を主徴とする。
斯波室長らが同センター代謝内科外来でフォロー中のFH患者を検討した結果，発症年齢のピークが男性で30〜40歳代，女性で50歳代と，金沢大学大学院脂質研究講座の馬渕宏特任教授らが約20年前に報告した結果と比べて若年に移行していた。
また，FHヘテロ接合体例の初診時の総コレステロール（T-C）はほとんどが220mg/dL以上で，スタチン系薬を中心とした治療後も目標の180mg/dLに下がっている例はきわめて少数であった。
　
次に国立循環器病センター代謝内科外来でフォロー中のFHヘテロ接合体例184例のうち，40歳未満でCADを発症した男性（M群）16例と50歳以上でトレッドミル，負荷心電図などでも異常が認められない男性（N群）18例の特徴を検討した。M群のCAD発症年齢は平均35歳，16例中11例がAMI，5例が狭心症。1 枝病変 2例，2 枝病変 8 例，3 枝病変6 例であり，病態はかなり重篤だった。
　
また，M群では， 未治療時のT-CとLDLコレステロール（LDL-C）が高値で，皮膚黄色腫が高頻度，アキレス腱厚が厚いなど，高コレステロール血症に関係する身体症状を呈していた。
　
次に，40歳以上でCADの既往がある群54例（CAD＋群）とCADの既往がない群94例（CADー群）を比較したところ，CAD＋群は未治療時のT-CとLDL-Cが高値であるうえに，LDL-C以外の危険因子数，body mass index（BMI），ウエスト周囲径，HbA1cが高値であるなど，生活習慣の関与が示唆された。
　
さらに，FHヘテロ接合体例70例についてLDL受容体遺伝子の遺伝子解析を行った結果， 42例（60％）に遺伝子変異（エクソン上の点変異39％，フレームシフト 6 ％，スプライス15％）が存在し，エクソン 7 〜12で変異の集積が認められた。C338S保有 7例全例とD433H保有 3 例中 2 例がCADを発症しており， C338S保有 7例中 5 例が経皮的冠動脈インターベンション（PCI）治療後にCADを再発した。
また，C338S保有例では， CAD未治療時のT-Cは高値を示していた。
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?phrase=CREDO&perpage=0&order=0&page=1&id=M4036111&year=2007&type=allround

出典　MT pro 2007.9.6
版権 メディカル・トリビューン社

Baie des anges, Nice－Raoul Dufy
http://hamoblo.com/kinren/index.php?type=1&entryId=1023

＜きょうの一曲＞　Desperado　
Linda Ronstadt - Desperado
http://www.youtube.com/watch?v=djP8zIwCp3I&hl=ja

The Eagles & Linda Ronstadt -Desperado
http://www.youtube.com/watch?v=xHS1Jey4clk&feature=related

The Eagles - Desperado (live)
http://www.youtube.com/watch?v=vsLylyEoLDo&feature=related

その他
ふくろう医者の診察室http://blogs.yahoo.co.jp/ewsnoopy
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（内科医向き）
があります。

兵庫県立尼崎病院循環器内科　佐藤幸人部長が書かれた記事で勉強しました。
内容は、糖尿病を合併していない高血圧患者での厳格な降圧はどういった臨床的意義があるかという内容です。
周知のごとく、JSH2009では糖尿病合併例の降圧目標値は若年者・中年者に比較して拡張期で５mmHg、高齢者と比較して収縮期・拡張期ともに10mmHg低い数値となっておりより厳格な降圧目標を設定されています。
 

アルブミン尿は心不全患者においても強い予後予測因子
CHARM試験サブ解析から

研究の背景：
クレアチニン値やeGFRは心不全患者の予後に関連
アルブミン尿が心血管イベントの予測因子であることは一般住民，高血圧患者において既に多数報告されており，特に高血圧患者では代理指標として薬剤の効果判定にも用いられている。
一方，心不全患者において腎機能が心機能とは独立した予後規定因子であることは心腎連関として広く知られているが，そのほとんどはクレアチニン値や推算糸球体濾過量（eGFR）での検討であり，心不全患者においてアルブミン尿が予後規定因子であるか否かは不明であった。

CHARM試験はアンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）カンデサルタン投与が慢性心不全患者において有用であることを報告した研究であるが，今回そのサブ解析としてアルブミン尿の予後予測指標としての意義が検討された（Lancet 2009;374:543-550
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/19683640）。

研究のポイント：
アルブミン尿の出現・悪化で心血管イベントや総死亡のリスクは上昇
（1）アルブミン尿が検討されたのは2,310例の北米患者であり，顕性アルブミン尿を男女ともに尿中アルブミン／クレアチニン比（UACR）が 25mg/mmoL以上と定義し，微量アルブミン尿をUACRが男性2.5～25mg/mmoL，女性3.5～25mg/mmoLと定義した。
その結果，患者の58％はアルブミン尿が陰性であり，30％が微量アルブミン尿，11％が顕性アルブミン尿であった。
CHARM試験では，収縮能が保持された心不全患者についても検討されたが，収縮能が低下した患者群と保持された患者群では，同程度の頻度にアルブミン尿が見られた。

アルブミン尿が見られた患者では収縮期血圧，血清クレアチニン，HbA1cが有意に高く，eGFRは有意に低かった。
観察開始時の心不全症状が有意に多く認められ，高血圧，糖尿病の合併が有意に多く，貧血傾向にあった。

（2）アルブミン尿陰性の患者と比較すると，微量アルブミン尿，顕性アルブミン尿の患者はともに，総死亡，心臓死，心臓死＋心不全＋非致死性心筋梗塞＋非致死性脳卒中などのエンドポイントにおいて，Cox比例ハザードモデルでのハザード比が有意に高値であった。
一次複合エンドポイント（心血管死＋心不全による入院）および総死亡の発生について，尿中アルブミンのレベル別にKaplan-Meier曲線を用いて解析したところ，いずれも顕性アルブミン尿群で最も高率で，次いで微量アルブミン尿群，アルブミン尿陰性群の順であった（図）。

この結果は，患者背景因子，クレアチニン，eGFR，HbA1cを補正しても同様であった。
アルブミン尿陰性群と比較した補正ハザード比も明らかにされた。
それによると，一次複合エンドポイントについては，微量アルブミン尿群で1.43（95％信頼区間1.21〜1.69, P＜0.0001），顕性アルブミン尿群で1.75（同1.39〜2.20, P＜0.0001），総死亡については，微量アルブミン尿群で1.62（同1.32〜1.99, P＜0.0001），顕性アルブミン尿群 で1.76（1.32〜2.35, P＝0.0001）であり，いずれもアルブミン尿が悪化するほどリスクが有意に上昇することがわかった。

また，収縮能が低下した患者群と保持された患者群に分けて比較しても，同程度のハザード比であった。

（3）アルブミン尿の経過は約半数の患者でしか追跡できず，経過中カンデサルタンの投与はアルブミン尿の抑制，出現を抑制しなかった。

佐藤幸人部長の考察：

鋭敏な指標だが，介入方法は今後の課題
今回，大規模な症例数で尿中アルブミンが心不全患者の心血管イベントの独立した予測因子であるという事象が報告された。
論文ではUACRが正常範囲であってもそのレベルが高くなるほど，段階的にリスクが上昇することも示されており，かなり鋭敏な指標であることがわかる。
尿中にアルブミンが漏れる機序の一部は論文の考察中に述べられているように血行動態の異常である腎うっ血を反映すると考えられるが，今後の検討課題である。

さらに今回は，カンデサルタンのアルブミン尿抑制効果は不明であったが，軽症であればACE阻害薬やARB，利尿薬などの投与で尿中アルブミンが低下するのか，さらに長期間観察すればよいのかも今後の課題である。

http://mtpro.medical-tribune.co.jp/mtpronews/doctoreye/dr090808.html?ap

出典　MT pro 2009.8.20
版権 メディカル・トリビューン社

その他
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（内科医向き）
があります。

兵庫県立尼崎病院循環器内科　佐藤幸人部長が書かれた記事で勉強しました。
内容は、糖尿病を合併していない高血圧患者での厳格な降圧はどういった臨床的意義があるかという内容です。
周知のごとく、JSH2009では糖尿病合併例の降圧目標値は若年者・中年者に比較して拡張期で５mmHg、高齢者と比較して収縮期・拡張期ともに10mmHg低い数値となっておりより厳格な降圧目標を設定されています。

糖尿病非合併高血圧での厳格降圧の有用性は？
心電図心肥大所見を指標としたイタリアの前向き研究から

研究の背景：
糖尿病を合併しない場合も“the lower the better”か？
高血圧は脳卒中，心筋梗塞，心不全などの心血管イベント発症の危険因子であり，血圧値が上昇すると段階的にリスクが上昇することが知られている。
また，種々の降圧薬の介入試験により，降圧が心血管イベントの抑制につながることも周知の事実である。
降圧目標値は，前向き試験と疫学的データから総合して設定するが，糖尿病を合併した高血圧患者では厳格な降圧目標値が必要であり，日本高血圧学会の「高血圧治療ガイドライン2009」にも明記されている。

しかし，糖尿病を合併しない高血圧患者において，脂質異常の介入試験のように“the lower the better”なのかどうかまでは不明であった。
今回取り上げるCardio-Sis試験は，その大きな疑問に対する回答を得る目的でイタリアで行われた多施設前向き試験である（Lancet 2009; 374: 525-533　http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/19683638）。

研究のポイント：
心電図心肥大所見の発生が強化治療群で有意に抑制
1,111例の非糖尿病高血圧患者〔収縮期血圧（SBP）150mmHg以上〕を対象に，降圧目標がSBP 140mmHg以下の通常治療群（553例）と130mmHg以下の強化治療群（558例）に割り付けた。

1次エンドポイントは，心電図の心肥大所見である
（1）modified Cornell voltage，
（2）T波strain pattern ，
（3）Romhilt-Estesスコア
のいずれかを満たす頻度とした。

2次エンドポイントは，複合エンドポイント（総死亡＋心筋梗塞＋脳卒中＋心房細動＋心不全入院＋狭心症＋冠動脈再建）とした。

中央値2.0年の追跡後，血圧値は通常治療群では23.5/8.9mmHg低下，強化治療群では27.3/10.4mmHg低下した。
両群間の差はSBP 3.8mmHg，拡張期血圧1.5mmHgであった。

2年後にSBP 140mmHg未満を達成したのは，通常治療群で66.9％，強化治療群で78.7％， SBP130mmHg未満を達成したのは順に27.3％， 72.2％であった。
2年後の平均血圧値は，順に135.6/78.7mmHg，131.9/77.4mmHgであった。

1次エンドポイントである心電図心肥大所見は2年後，通常治療群17％，強化治療群11.4％に生じ，強化治療群の通常治療群に対するオッズ比は0.63（95％信頼区間0.43～0.91，P＝0.013）であった（図1）。
　

同様に，2次エンドポイントである複合エンドポイントはそれぞれ9.4％，4.8％に生じ，強化治療群の通常治療群に対するハザード比は0.50（95％信頼区間0.31～0.79，P＝0.003）であった（図2）。

複合エンドポイントのこの有意差はおもに，冠動脈再建，心房細動の抑制によるが，他の心筋梗塞，心不全，脳卒中，総死亡というエンドポイントを比較しても強化治療群で通常治療群よりも抑制傾向が認められた。
副作用の発生は両群間で差が認められなかった。

佐藤幸人部長の考察：
日本のガイドラインは本研究の結果を先取り
各国の高血圧治療ガイドラインでは，糖尿病合併高血圧はより厳格な降圧目標値が設定されているが，糖尿病を合併しない患者群においてもより厳格な降圧目標値が有用であるかどうかは不明であった。

本研究は，患者の平均年齢67歳，糖尿病を除外した患者において，SBPは130mmHg未満に設定したほうが，心血管イベントが抑制できるという結果であった。
米国高血圧合同委員会第7次勧告（JNC7）では，降圧目標値は140/90mmHg未満とされたが（JAMA 2003; 289: 2560-2572
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/12748199），日本の「高血圧治療ガイドライン2009」では若年者，中年者の降圧目標は130/85 mmHg未満であり，本研究結果を先取りしたガイドラインと言える。

一方，高齢者を対象とした日本のJATOS試験（平均年齢73.6歳）では，厳格降圧群（SBP 140mmHg未満）と緩和降圧群（SBP 140～160mmHg未満）に割り付けられた結果，2年間の経過観察中，両群間に心血管イベントの発症率の差は認められなかった（Hypertens Res 2008; 31: 2115-2127
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/19139601）。
したがって，年齢によって結果が異なる可能性もある。
また，今回の降圧目標値よりもさらに厳格にした場合の検討も必要である。

もう1つ本研究で注目すべきは，心電図の心肥大所見をエンドポイントとしたことである。
降圧が得られても臓器障害が残存した症例では将来心血管イベントを生じるわけであるが，心臓の臓器障害の検出法として心電図の心肥大所見が最近注目されている。
その理由は，心電図心肥大所見は，降圧とは独立した予後予測因子であり，心エコーよりも簡便に行えるからである。

本研究でもその点が強調され，降圧に伴う心血管イベントの抑制とともに，臓器障害の独立した指標として心電図心肥大所見の改善を報告している。
この点は実はアンジオテンシン II 受容体拮抗薬（ARB）ロサルタンと，β遮断薬アテノロールを比較したLIFE試験でも指摘されており，ロサルタンはアテノロールと比較して心血管イベントのみならず，心電図心肥大所見も抑制している（Lancet 2002; 359: 995-1003
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/sites/entrez/11937178）。
また，経過中の心電図心肥大所見の改善が予後の改善と，血圧値とは独立して相関することも報告されている。

http://mtpro.medical-tribune.co.jp/mtpronews/doctoreye/dr090809.html?ap

出典　MTpro 2009.8.24
版権　メディカル・トリビューン社

＜関連サイト＞
厳密な血圧コントロールと左室肥大の退縮
http://blog.m3.com/reed/20090823

＜コメント　その１＞

「糖尿病を合併しない高血圧患者において，脂質異常の介入試験のように“the lower the better”なのかどうかまでは不明であった」・・・脂質異常で“the lower the better”は本当にコンセンサスが得られているのでしょうか。
＜コメント　その２＞

こういった血圧に関する研究でいつも思うことがあります。

データとしてとられた血圧値がどのような方法でとられたものかということかです。

このあたりがはっきりしないままデータが一人歩きしている気がしてなりません。

図になったり統計処理されたり活字になったデータを鵜呑みにするリスクは常につきまといます。

これは血圧に限った話ではありませんが。

以前にも書いた覚えがありましたが、私の出身大学は伝統的に高血圧の研究をしています。

後年、高血圧の権威となられた某先生が講師だった頃にポリクリで「血圧の測定は奥が深いんだよ」といわれた言葉は忘れられません。

高血圧の研究をチェックする際には血圧値のデータ取りがどのように行われたかということを考察する習慣が必要と思われます。

しかし多くはお互いの暗黙の了解で済んでいるようです。

その他
ふくろう医者の診察室http://blogs.yahoo.co.jp/ewsnoopy
（一般の方または患者さん向き）　
 「井蛙内科/開業医診療録（３）」2008.12.１１～ http://wellfrog3.exblog.jp/
「井蛙内科/開業医診療録（２）」2008.5.21～ http://wellfrog2.exblog.jp/
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があります。

日本心血管インターベンション学会（JSIC）と日本心血管カテーテル治療学会（JACCT）の2学会は，今年から日本心血管インターベンション治療学会（CVIT）へと統合されたとのことです。
今後、この「日本心血管インターベンション治療学会（CVIT）」が日本の経皮的冠動脈インターベンション（PCI）領域で唯一の専門学会ということになります。
学会員数は，6月末時点で5,598人ということです。

学会も今後このように統合が増えれば、勤務医の先生方の学会費の負担も減ることが期待できます。

きょうは、統合後初めて札幌市で開かれたCVITで発表されたOCTに関する記事で勉強しました。

〜STELLIUM™留置例のOCT所見解析〜
ステント血栓症のリスク見られず
神戸大学大学院循環器内科学の上月周氏らは，生体吸収型ポリマーパクリタキセル溶出ステントとして開発が進められているSTELLIUM™留置例の定量的冠動脈造影（QCA）および光干渉断層映像（OCT）の所見を解析し，遅発性ステント血栓症のリスクとされる新生内膜被覆不良や慢性期のステント圧着不全がほとんど認められなかったことを報告した。

90％が「最も理想的な状態」
DES留置例では，遅発性ステント血栓症がBMSをやや上回る頻度で起こり，予後に重大な影響を及ぼす。
その原因として，DES留置例における新生内膜増殖遅延や慢性期ステント圧着不良（late malapposition）が指摘されている。
この新生内膜の被覆状態やmalappositionは，血管内超音波（IVUS）では詳細な観察が難しい。
しかし，冠動脈表層の描出能に優れ，IVUSの約10倍もの画像分解能を持つOCTを用いれば，きれいに描出できる（図）。

一方，STELLIUM™はコバルトクロム製の薄いプラットホームに，低用量パクリタキセルを含む生体吸収型ポリマーをコーティングしたステントで，ステント血栓症を起こしにくいと期待されている。
上月氏らは今回，南アフリカ共和国7施設のSTELLIUM™留置例における6か月後のQCA所見（19例，25ステント）とOCT所見（13例，15ステント）を解析した。
　
その結果，QCAによるステント内late lossは0.16mmにとどまった。
また，OCT解析による新生内膜厚は平均149μmと良好であった。

しかも，ステントが十分に新生内膜で覆われ，かつ血管壁に圧着している「最も理想的な状態」を示した症例が90％を占めた。まだ検討症例が少ないものの，STELLIUM™はステント血栓症を起こしにくいことが画像解析から推定された。

出典　Medical Tribune 2009.8.20
版権　メディカル・トリビューン社

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医学会等での発表が迅速に影響した薬剤溶出性ステント使用数の大幅な減少

2006年後期に認められた、薬剤溶出性ステント（DES）の使用頻度の大幅な減少は、科学的プレゼンテーションが臨床的治療の決定に対し、いかに迅速に影響を及ぼすものであるかを示しているとの研究論文が、「Circulation: Cardiovascular Quality and Outcomes」オンライン版7月28日号に掲載された。

米デューク大学医療センター（ノースカロライナ州ダーラム）のMatthew T. Roe氏らは、2006年1月から2008年6月までの間に非ST上昇型心筋梗塞を生じ、経皮的冠動脈インターベンション（PCI）を受けた患者54,000人以上のデータを分析した。

DES留置後のステント血栓症に対する懸念が2006年秋の欧州心臓病学会（ESC）学術集会で取り上げられた。

研究結果では、ベアメタルステントに比べてDESを用いたPCIを施行した患者の比率は急速に減少していた。

2006年の１-9月にはPCI施行患者の90％以上がDESを用いていたのに対し、2006年の10-12月にはその数は82％まで減少し、2007年第1四半期（1-3月）には67％まで減少した。

しかし、2008年上半期（1-6月）にはDES使用は僅かに増加していた。

著者らは「今回の分析で示された実地治療パターンの急速な変動から、医師および患者の双方に迅速に影響を与える可能性のある極めて重要な科学的情報を正確に抽出かつ普及させる上で、公共メディア、専門医協会（学会）、および学術機関の協調関係が必要であることが示唆される」と結論している。

Temporal Changes in the Use of Drug-Eluting Stents for Patients With Non–ST-Segment–Elevation Myocardial Infarction Undergoing Percutaneous Coronary Intervention From 2006 to 2008 http://circoutcomes.ahajournals.org/cgi/content/abstract/CIRCOUTCOMES.109.850248v1 HealthDay News 2009.7.29

高血圧の話題（？）としては、CKD、ARB、血圧日内変動が中心です。
学術集会はともかく、製薬メーカーの講演会は薬剤（降圧剤）販促という目論見が見え隠れして食傷気味のテーマが続きます。
私もブログを２年前に初めて、取材も兼ねて積極的に講演会に参加して来ました。
嬉々として参加していたのですが最近はさすがに講演者も一回りしてテーマも新鮮味に欠けてきました。

温故知新ではないのですが、「血圧と左室肥大」といったテーマは妙に新鮮味と懐かしさを感じてしまいます。
＃厳密な血圧コントロールは左室肥大を退縮させる
収縮期血圧の厳密なコントロールは通常の治療より左室肥大のリスクを低減するだけでなく、所定の心血管イベントのエンドポイントも減少させた。この結果は新たな仮説の創出に結び付き、まだ詳しい研究が必要であると研究者らは言う。

収縮期血圧の厳密なコントロールは通常の血圧コントロールに比べて左室肥大発症のリスクを有意に低下させることがCARDIO-SIS試験の結果で明らかとなった。
さらに、収縮期血圧を通常の目標値140 mm Hg未満ではなく130 mm Hg未満に抑えることで、臨床イベントが有意に減少することも分かったと研究者らは報告する。

「一般集団と臨床試験の血圧コントロール量は十分でないし、心血管の保護と血圧低下は直接関係している。このため、CARDIO-SISの結果は糖尿病を合併していない高血圧患者で厳密な血圧コントロールを行うことの潜在的効果に目を向けさせた」と主席研究者であるDr Paolo Verdecchia (ANMCOリサーチセンター、イタリア、フィレンツェ) らは2009年8月15日発行の『Lancet』に書く。
心血管リスクの高くない患者で130 mmHg未満という収縮期血圧目標値が心血管に与える影響を初めて評価したことは重要である、とDr Bo Carlberg (ウメオ大学付属病院、スウェーデン) らは発表された研究の付随論説に 書く。
しかし研究結果を拡大解釈しないよう注意する。

「この周到に実施された試験は左室肥大に対する治療の影響を調べるために計画された」とCarlberg博士は書く。
「心血管のアウトカムは主要評価項目ではなかった。したがって心血管疾患への影響を調べる検出力はなかった。よって治療効果の大きさは不明確である」。

＃低リスクの患者
欧州心臓病学会 (European Society of Cardiology) と米国合同高血圧委員会 (JNC：US Joint National Committee in Prevention, Detection, Evaluation, and Treatment of High Blood Pressure) 第7次報告による最新の高血圧ガイドラインは、収縮期および拡張期血圧を140/80 mm Hg未満に抑えるよう推奨している。
2型糖尿病患者については目標値を下げることを支持するデータがある。

CARDIO-SISでは、収縮期血圧150 mm Hg以上の非糖尿病患者1111例を目標収縮期血圧140 mm Hg未満または130 mm Hg未満のより厳しい目標値にランダムに割り付けた。

降圧薬には様々な組み合わせがあり、目標値に近づけるため担当医師が個別に処方した。
ランダム化の後、2年間の追跡が行われた。
この期間、収縮期血圧および拡張期血圧は通常コントロール群でそれぞれ23.5 mm Hg、8.9 mm Hg低下し、厳密コントロール群で27.3 mm Hg、10.4 mm Hg低下した。

主要エンドポイントである心電図上の左室肥大発生率は、通常の収縮期血圧目標値群で17%、目標130 mm Hg未満の厳密目標値群で11.4%であった。
これは37%という有意なリスク低下となった。
所定の副次エンドポイントは全死因死亡、MI、脳卒中、一過性脳虚血発作、心房細動、ならびに心不全、狭心症、冠動脈再潅流療法による入院の複合項目であったが、これらは通常目標値群の9.4%、厳密目標値群の4.8%に認められた。
左室肥大は心エコーよりも感度が低い心電図で診断したと研究者らは記している。
もうひとつの限界は、試験が二重盲検でなかったため治療群の自覚が二次イベントにかかわる臨床決定、特に心不全と冠動脈再潅流療法の入院に影響した可能性があることだという。

「最後に、我々の試験の副次臨床アウトカムは主要アウトカムである左室肥大と一貫性があったが、症例数がきわめて少なかったうえに追跡が2年間に限られていたことから、ほとんど臨床イベントが起こらなかった」とVerdecchia博士らは書く。
「したがって我々のアウトカム結果は仮説創出の土台として見るべきであるが、臨床イベントに焦点を当てた大規模なアウトカム試験の計画にも役立つかもしれない」。

Carlberg博士は、今回の結果から収縮期血圧150 mm Hgを超える治療患者の収縮期血圧目標値を低く設定すべきであることが確認された、と論説で述べた。

「ただしリスクの低い高血圧患者のガイドラインを変更する前に、十分な検出力がある臨床試験で130 mm Hg未満の収縮期血圧目標値を評価するべき」と博士は書く。
「どの患者群にこのような治療が有効か、費用対効果はどうかを評価するのはそれからである」。

現在、Systolic Pressure Intervention Trial (SPRINT) が計画されている。
SPRINTは米国立衛生研究所の研究費を助成した試験で、120 mm Hg未満と140 mm Hg未満の降圧目標値を比較検討する臨床アウトカム試験である。

Medscape Medical News 2009. (C) 2009 Medscape
http://www.m3.com/news/SPECIALTY/2009/8/20/106063/?Mg=8a57bd916fb02ec5f9e1972729423a60&Eml=31ef79e7aaf65fca34f0f116a57fd65d&F=h&portalId=mailmag
Usual versus tight control of systolic blood pressure in non-diabetic patients with hypertension (Cardio-Sis): an open-label randomised trial
http://www.thelancet.com/journals/lancet/article/PIIS0140-6736(09)61340-4/abstract

出典　Medscape　2009.8.20

＜CARDIO-SIS　関連サイト＞
Cardio-Sis: Tight BP control bested usual control among patients without diabetes
http://www.cardiologytoday.com/view.aspx?rID=42962
■Study results from the Cardio-Sis open-label trial show that patients who have hypertension but no diabetes respond well to tight control (<130 mm Hg), suggesting the recommended goal of <140 mm Hg could be reduced.
■In 44 Italian centers, researchers randomized patients without diabetes with systolic BP >150 mm Hg to usual control (goal systolic BP of <140 mm Hg; n=553) or tight control (goal of systolic BP <130 mm Hg; n=558).
According to the study, the primary endpoint was prevalence of ECG left ventricular hypertrophy after two years; The secondary endpoint was a number of cardiovascular outcomes, including all-cause mortality, NYHA III or IV congestive HF requiring hospitalization, fatal or nonfatal MI, transient ischemic attack, coronary revascularization and new onset atrial fibrillation.
■“Findings from our trial have shown that setting a systolic target of <130 mm HG instead of the usual 140 mm HG in patients with treatment-resistant systolic hypertension was feasible and well tolerated,” the researchers said in their discussion.

Cardio-Sis in the Lancet: is 130 the new 140?
http://cardiobrief.org/2009/08/13/cardio-sis-in-the-lancet-is-130-the-new-140/
■Cardio-Sis, a large trial from Italy, provides the first good evidence that systolic blood pressure goals in non-diabetic patients should be lowered to 130 mm Hg.
■Most guidelines now recommend that systolic blood pressure be reduced to below 140 mm Hg, though in diabetics it is now generally accepted that the target should be 130 mm Hg.
■The findings are published today in the Lancet.
The Italian investigators randomized 1,111 non-diabetic patients with systolic BP 150 mm Hg or greater to usual control, with a target systolic blood pressure of 140 mm Hg, or tight control, with a target systolic blood pressure of 130 mm Hg.
■The primary endpoint, the rate of left ventricular hypertrophy at two years, occurred in 17% of the usual control group and 11.4% of the tight control group.
■Adverse cardiovascular events were also reduced, occurring in 9.4% of the usual care group and 4.8% of the tight control group.
■“The findings support a lower systolic blood pressure goal in treated patients with systolic blood pressure above 150 mm Hg,” writes Bo Carlberg, in an accompanying editorial.
■“However, before changing guidelines in low-risk patients with hypertension, a systolic blood pressure treatment goal below 130 mm Hg should be evaluated in adequately powered randomised trials.
■Only after that will it be possible to evaluate in which groups of patients such treatment is beneficial, and the cost-effectiveness of such treatment.”

■Franz Messerli, who has taken a prominent role in reviving the concept of the J-curve, sent the following comment to CardioBrief:
The Lewington meta-analysis in 1 million subjects showed that a usual blood pressure of 110/70 is associated with less heart attack or stroke than a blood pressure of 130/80. However, little if any evidence is available showing that lowering blood pressure from 130/80 to 110/70 confers any benefit.
To the contrary, several large prospective, randomized studies, among them VALUE, INVEST, TNT and ONTARGET, have shown evidence of a J-shaped curve between blood pressure and cardiovascular events.
The nadir of INVEST in which all patients had coronary disease was 119/84 mmHg.
The study of Verdeccia et al is provocative in that it shows a relatively small blood pressure difference (3.8/1.5mmHg) can make a differenced in terms of left ventricular hypertrophy and new onset atrial fibrillation in patients who, by current standards, are well controlled i.e., have their blood pressure distinctly below 140/90. However, no difference in myocardial infarction, heart failure, stroke or death was observed between the 2 groups.
Though diastolic pressure is of particular concern in patients with coronary artery disease because coronaries are perfused during diastole and too low a diastolic pressure hampers coronary perfusion.
In the present study only 12% of patients had coronary artery disease. Before we accept the author’s conclusions that these findings lend support to a lower blood pressure goal than is recommended at present, I would like to see an adequately powered randomized trial assessing this hypothesis.
Such a trial (SPRINT) is currently in progress and hopefully will give us an answer to this problem in a few years.
Until then, clinicians should remain vigilant with regard to a too aggressive blood pressure control particularly in patient with coronary artery disease and be mindful of the dictum: “Too low a blood pressure can be dangerous to your health.”

Here is the Lancet press release:
TREATING HIGH SYSTOLIC BLOOD PRESSURE IN NON-DIABETIC PATIENTS COULD BE BENEFICIAL
Treatment to lower high systolic blood pressure in non-diabetic patients is associated with a reduction in left ventricular hypertrophy (LVH), a thickening of the heart muscle that can lead to heart failure and rhythm problems. Thus, a lowering of systolic blood pressure targets from the currently recommended 140 mm/Hg or less to below 130 mm Hg should be the treatment goal in low-risk patients with high blood pressure, concludes an Article published in this week’s edition of The Lancet.
Despite a lack of evidence, hypertension guidelines recommend that blood pressure be lowered to less than 140/90 mm Hg. Evidence from previous trials does lend support to a blood pressure target of below 130/80mm Hg in high-risk patients with cardiovascular disease or diabetes. However, the level to which systolic blood pressure should be lowered in patients without high cardiovascular risk has not been evaluated in clinical trials. Indeed, there is currently no evidence to support a lower treatment target in patients with high blood pressure without diabetes.
For the first time, Paolo Verdecchia from the Hospital S. Maria della Misericordia and ANMO Research Centre in Italy and colleagues conducted a randomised trial to examine the cardiovascular effects of a systolic blood pressure target below 130 mm Hg (tight control) compared with a target below 140 mm Hg (usual control) in non-diabetic patients with hypertension.
In total, 1111 non-diabetic patients aged 55 years or older with a systolic blood pressure of 150 mm Hg or higher were recruited from 44 centres in Italy between 2005 and 2007. Patients were randomly assigned to a target systolic blood pressure of less than 140 mm Hg (553) or less than 130 mm Hg (558).
Antihypertensive drugs were used to lower blood-pressure and tailored to individual patients’ needs. Blood pressure was checked every 4 months for 2 years and at the final 2-year visit patients were tested for LVH.
Over 2 years, tight (<130 mm Hg) compared to usual (<140 mm Hg) blood-pressure control reduced systolic blood pressure and decreased the likelihood of LVH and clinical events.
Overall, systolic blood pressure was 3.8 mm Hg lower and diastolic blood pressure 1.5 mm Hg lower in the tight-control group.
In addition, patients in the usual-control group were more likely to have LVH (17%) than in the tight-control group (11.4%) at 2 years. Although the number of events of clinical outcome was small, coronary revascularisation and new-onset atrial fibrillation were significantly less frequent in the tight–control group.
The authors conclude: “Because of the poor amount of blood-pressure control in the general population and clinical trials, and because of the direct relation between cardiovascular protection and blood-pressure lowering, the results…lend support to a lower blood pressure goal than is recommended at present in non-diabetic patients with hypertension.”
In an accompanying Comment, Bo Carlberg from University Hospital, Umeå, Sweden, cautions that before changing guidelines in low-risk patients with hypertension: “A systolic blood pressure treatment goal below 130 mm Hg should be evaluated in adequately powered randomised trials.
Only after that will it be possible to evaluate in which groups of patients such treatment is beneficial and the cost effectiveness of such treatment.”

＜SPRINT　関連サイト＞
Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) Clinical Center Networks
https://www.fbo.gov/index?s=opportunity&mode=form&tab=core&id=72ab0277cccdb4aab5ed766316021e8b&_cview=0&cck=1&au=&ck=

Systolic Blood Pressure Intervention Trial (SPRINT) ?Clinical Center Networks
http://www.fbodaily.com/archive/2007/10-October/03-Oct-2007/FBO-01425892.htm

＜きょうの一曲＞　All My Life
Karla Bonoff - All My Life
http://www.youtube.com/watch?v=2xUCHcM9duw&hl=ja

http://wavemusic.jp/jacket/850/P2_G4252850W.JPG

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があります。

LDL-Ｃの測定法については、すでに 

LDL-Ｃ値,今なお正確性に問題
http://blog.m3.com/reed/20090801/LDL-C_

でとりあげました。

きょうは、「LDL-Cの測定は現状では間接測定法で」という提言で勉強しました。

検査センターに間接法併記を依頼すれば、簡単にやってもらえるはずです。

私達が知りたいのはどちらが疫学的に心血管イベントと相関が強いかということです。

当然そんなデータはあると思うのですが実際はどうなんでしょうか？

LDL-C，現状では間接測定法を原則とすべき
日本動脈硬化学会での衝撃の発表を受けて
直接測定法によるLDL-C値，今なお正確性に問題あり―。
第41回日本動脈硬化学会のシンポジウムでの衝撃の発表を紹介したMTpro 7月27日掲載記事は，非常に高い関心を集めた。そこで，小社では，シンポジストの一人，名古屋市立大学大学院（生物化学）教授の横山信治氏に，臨床医はLDLコレステロール（LDL-C）をいかに扱うべきかをあらためて取材した。
同氏は「LDL-C直接測定法は未熟な測定法」との認識のもと，「現状ではFriedewald計算式※による間接測定法に代わるべき方法とは言えない」と述べ，原則として間接測定法を用いるべきとの見解を示している。

異常血清での標準化が未達成
日本動脈硬化学会の「動脈硬化性疾患予防ガイドライン2007年版」では，動脈硬化性疾患の診断基準および管理目標の指標が，これまでの総コレステロール（TC）からLDL-Cに変更された。これは，わが国において高HDLコレステロール（HDL-C）を示す人口が多く，TCに頼っては多くの不必要な治療を行うことになるのを避けるためである。
LDL-Cの測定法には，TCとHDL-C，トリグリセライド（TG）の値からFriedewaldの計算式により間接的に測定する方法と，LDL-Cを直接的に測定する方法がある。
最近では，直接測定法が健康保険に組み入れられるなど，広く用いられるようになってきている。

このようななか，第41回日本動脈硬化学会で衝撃のデータが公表されたのだった。
これは日米で数年前から，LDL-C直接測定法の精度について検討してきた共同研究の結果で，「現在臨床応用されている主要な8つの測定法は，いずれも精度面で問題がある。
また，測定キット間のばらつきも大きい」という内容だ。

LDL-C直接測定法は1995年頃から世界的に開発が本格化したが，結果的に，現在の臨床応用にまでこぎつけた主要な8つの試薬は，ほとんどがわが国のメーカーの開発によるものである。
そのLDL-C測定原理は，界面活性剤の特性を巧みに利用して，LDL-Cをそれ以外のコレステロール分画から分離し，測定するというもの。
そのアイデアと，それを臨床応用にまで結び付ける技術力は他国の追随を許さず，「わが国の臨床化学研究レベルの高さを物語るもの」と，横山氏も高く評価している。

しかし，問題はLDL-Cの測定原理の細部にメーカーによる違いがあり，それが企業秘密とされて，外部に明らかにされていない点である。
そのため，たとえば測定されたLDL-Cには中間型リポ蛋白（IDL）やリポ蛋白（a）〔LP（a）〕，リポ蛋白X定性（LP-X）は含まれているのか，含まれているとしたらどのくらいの割合かといったことがメーカーごとに違い，その再現性や安定性についての具体的データも公表されていない。
また，実際にLDL-C測定を行う臨床検査センターから，どの測定キットを用いたかの情報が臨床家にはもたらされていないことも，問題を複雑にしていると言える。

日米によるLDL-C直接測定法の精度についての共同検討は，わが国からは3人の研究者，米国からは米国立衛生研究所（NIH）や米疾病管理センター（CDC）を含む5施設が参加して行われた。
方法は，それぞれの試薬を用いたLDL-C測定結果が，CDCの標準法であるβ定量法（超遠心法と沈殿法の組み合わせ）によるLDL-C測定結果に対して，どれくらい標準化を達成できているかを評価するというもの。
その結果，健常者の血清については，どの試薬も標準化を達成できていたが，肝心の脂質異常者の血清については，どの試薬も標準化を達成できていなかった。また，試薬間での結果のばらつきも大きかった。

TCを測定しないのは時期尚早
Friedewald計算式によりLDL-Cを求める方法では，TGが400mg/dL以上の場合や，カイロミクロンやIDLが増加する食後には，正確に求めることができないなどの問題があった。
LDL-C直接測定法はこうした問題を解決するものとして期待され，特定健診制度に採り入れられたことも手伝って，急速に普及し始めている。

しかし，LDL-C直接測定法はまだまだ未熟な測定法であり，これに過剰な信頼を置くことには慎重でなければならない。
横山氏は「LDL-CはFriedewald計算式により求めることを原則とするが，それが不適切な場合，将来的にはLDL-C直接測定法を代わりに用いることは可能になるかもしれない。
しかし現状では，日米共同研究の結果を見てもFriedewald式を適用できない高TG血症などでは，間接法はもとより直接法も信頼できない」と述べる。

「最近はLDL-C，HDL-C，TGを測定して，TCを測定しないというケースも増えているようだが，それは時期尚早」というのが同氏の意見である。
LDL-Cが動脈硬化性疾患の危険因子であることのエビデンスの構築に用いられてきたデータは，LDL-C直接測定法ではなく，Friedewald計算式により求められたLDL-Cであることも忘れてはならないだろう。

LDL-C直接測定法の問題を克服する方法として，横山氏は，まず試薬メーカーや臨床検査センターによる情報の開示を求める。
そうした要望に応え，最近では，異常データやその頻度に関して，ホームページで公開するなどの処置をとるメーカーも出てきているという。

今後はnon-HDL-Cを指標とするのがより適切
また，動脈硬化性疾患の診療の将来を展望すれば，「LDL-Cに代えてnon-HDL-Cを指標とするのが現実的」と横山氏は提言する。

Non-HDL-Cは，ともに測定値として信頼性の高いTCとHDL-Cの差として計算され，従来の大規模臨床試験成績もほとんどがTCとHDL-Cは測定しているので，これまでの蓄積データもそのまま生かしてリスク因子としてのエビデンスを解析し直すこともできる。
同氏によれば「現在，世界的にもnon-HDL-CがLDL-Cに代わる新しいパラメータとして注目を集めてきている」という。

http://mtpro.medical-tribune.co.jp/mtpronews/0908/090826.html?ap

出典　MT pro 2009.8.20
版権　メディカル・トリビューン社