葦の髄から循環器の世界をのぞく

DES後は抗血小板剤を服用していただくことが一般的ですが、症例によっては抗凝固剤を併用する３重抗血栓療法が必要な場合もあるようです。
当院でも最近、ある専門病院でDESを施行していただき、バイアスピリンとプラビックスを処方された患者がいます。
退院後、当院でフォローすることになりましたが、いずれかが原因と思われる薬疹が出現し困りました。
結局、施術していただいたドクターと相談し、いずれかを服用していただいて様子をみようということになりました。
ご本人はどうやらバイアスピリンが怪しいようだとおっしゃるのでプラビックスのみ服用していただくことにしました。

さて、きょうは重抗血栓療法で勉強しました。

３重抗血栓療法が必要な患者の出血リスクを減らす
2重抗血小板療法とワルファリンの組み合わせで出血の危険性が有意に増大し、この問題は人口の高齢化とともに大きくなりつつある。
こうした治療法の便益とリスクの釣り合いのとり方が、最新の総説で推奨された。

2重抗血栓療法にワルファリンなどの抗凝固薬が必要な患者の出血リスクを減らすための治療戦略を検討する総説が出された。

『Journal of the American College of Cardiology』2009年7月7日号に発表されたこの総説は、Dr David Holmes（メイヨークリニック、ミネソタ州ロチェスター）らのグループが著した。

著者らによれば、ACSの治療および冠動脈ステント留置後には2重抗血小板療法（アスピリンとクロピドグレル [製品名Plavix、Sanofi-Aventis/Bristol-Myers Squibb社製]）が日常的に用いられており、心房細動や重度の左室機能不全といったさまざまな病態および人工心臓弁置換後には脳卒中予防のために抗凝固薬療法が適応になることがある。
複数の病態を要する患者では3重抗血栓療法が必要になることもある。
そうした状況としては、すでにAFや人工弁を持つ患者に冠動脈疾患があって、ステントが必要になる場合がもっとも多い。

共著者のDr Dean Kereiakes（キリスト病院、オハイオ州シンシナティ）はheartwireに対して次のようなコメントをよこした。
「これは人口高齢化という状況において大きな問題になりつつある。心房細動と人工弁の必要性は加齢とともに増え、転倒のリスクも同じく増える。その結果、出血リスクがさらに増える。もっとも多いのはACSであり、薬剤溶出性ステントの使用がますます広がっているので（1年以上の2重抗血小板療法が推奨されている）、3重抗血栓療法に伴う顕著な出血の危険性が現実的に問題になっており、今後はさらに悪化していくだろうと思われる。」

著者らによれば、患者の3重療法を期限未定でとりかかる前に医師は別のやり方がないかどうかを注意深く考慮しなければならない。
例えば、ステント留置を受け長期経口抗凝固薬が必要な患者では、ベアメタルステントの使用に対して慎重な考慮が必要であり、短期間の2重抗血小板療法が推奨される。
またAF患者では、長期ワルファリンを避けられる可能性がある左心耳閉鎖デバイスや肺静脈アブレーションを考慮する必要がある。

Kereiakes博士がさらに言うには、心臓弁が必要な患者では、新しいOn-X弁（On-X Life Technologies社、テキサス州オースティン）を検討すべきである。
この弁は他の弁に比べてワルファリンの必要度が小さい。
「このような目新しい技術は、抗凝固薬の必要量を大幅に減らすのに役立つはずだ」と博士は語った。

治療の必要性と出血リスクとの釣り合いが大事
Holmes博士らによれば、治療のいずれかを止めるリスクと出血リスクとの釣り合いを取ることが絶対に必要なので、3重療法による治療は依然として大きな臨床的問題である。
博士らは、3重抗血栓療法の利用に関する情報はきわめて限られたものしか発表されておらず、そのために確実な推奨を行うことが困難であると指摘している。

現在あるデータによれば、3重抗血栓療法を受けた患者では21%程度の者で輸血が必要になり（この割合は治療期間が長くなるにつれ増える）、大規模出血の相対リスクは2重抗血小板療法のみの患者に比べて3倍から5倍大きくなると考えられる。
しかしこれは、3重療法を受ける患者は一般的に高齢で複数の併存疾患を持っていて、出血リスクが増大している可能性があることと交絡している。
3重療法の短期使用（1カ月間）は、長期使用（6カ月以上）に比べて、大規模出血のリスクが2分の1以下になる。
だが、PCI（ワルファリンの長期中断）後に2重抗血小板療法のみを受けている患者は、3重療法を受けている患者または単一抗血小板療法とワルファリンを併用する患者に比べて、脳卒中または血栓塞栓事象が3倍に大きくなる。

アスピリン投与量を維持し、INRを低くする
3重療法を受けている患者ではアスピリン用量はできるだけ低く維持し（75-81 mg）、クロピドグレルは標準用量である75 mg/日とし、ワルファリンは国際標準比（INR）の目標値を若干低めの2.0から2.5に設定して厳しい管理の下に投与することが必要だとHolmes博士らは助言している。
また、胃出血の予防法としてプロトンポンプ阻害薬（PPI）の使用も検討すべきだと博士は述べている。

クロピドグレルとともにPPIを使用するという問題は、両者の間に相互作用の可能性があると考えられていることから、依然としていろいろな意見がある。
しかしKereiakes博士はheartwireに次のようにコメントしている。
「専門家間でのもっとも新しい合意では、PPIをクロピドグレルと併用した場合に事象が増加するというきちんとしたエビデンスはないということになっている。事象の増加を示唆する試験は交絡がある。私は3重抗血栓療法を受けている患者に対して、予防薬としてPPIを与えている。ただし私は、クロピドグレルとの間に相互作用があるとするデータがもっとも少ないpantoprazoleとesomeprazoleを用いるようにしている。」

ワルファリン使用中の患者でのPCI
ワルファリン使用中でPCIが必要な患者については、長期間の3重抗血小板療法を行うよりも、ベアメタルステントを選択して短期間のクロピドグレル治療をするほうが望ましいと著者らは推奨している。
また、薬剤溶出性ステントで便益があまり見込まれない標的血管（直径が3 mm超、病変部位長が15 mm未満，および新規発現狭窄）にはベアメタルステントを用いることを検討すべきだとも推奨している。
著者らによれば、クロピドグレル処方は2週間から4週間という短期間であっても、ベアメタルステントの早期のステント内血栓を予防するのに十分であるという報告があるが、現行のガイドラインの推奨では、3重療法は3カ月から6カ月が適切であり、その後はアスピリンとワルファリンの併用のみで継続してよいとされている。

著者らが挙げている代替選択肢のひとつが、きわめて高リスクの病変部位に薬剤溶出性ステントを用い、出血リスクの亢進は容認するというものである。
薬剤溶出性ステント治療を受けて出血リスクが亢進している患者については、3重療法の限度を3カ月から6カ月とし、その後はワルファリンにクロピドグレルの併用と予防的PPIを継続することを著者らは推奨している。

出血の対処方法
著者らによれば、3重療法における出血は特に難しい問題である。重度ないし致死的な出血ではワルファリンは拮抗することが通常必要であり、場合によってはクロピドグレル治療を中和するために血小板輸血が必要になることもある。
2重抗血小板療法を緊急に中断しなければならない場合は、患者のステント内血栓のリスクを慎重に監視する必要がある。
出血が軽度から中等度の患者では、あらゆる手段を使ってINRをできるだけ2.0近くに維持するようにし、アスピリンの用量は100 mg未満に抑えるようにする。

出血が持続する場合には、PCI後のステント内血栓の予防ではアスピリンよりもクロピドグレルのほうが重要だとされているので、まず最初にアスピリンを中断することを著者らは推奨している。

新しい薬剤とステントデザイン
Holmes博士らによれば、上記の不確実性はいずれも、新規の抗凝固薬と抗血小板薬および新しいステントデザインが市場に近々登場すると、ますます複雑になると考えられる。
ワルファリンに置き換わることが期待されるXa因子拮抗薬のrivaroxaban（製品名Xarelto、Johnson & Johnson社製）とapixaban（Bristol-Myers Squibb社製）も、アスピリンとクロピドグレルを併用している場合には出血リスクを顕著に増加させるので、3重療法を必要とする患者にとってはあまり有用ではない。新規の抗血小板薬であるprasugrel（Lilly/第一三共社製）はクロピドグレルよりも効力が強く、出血率も高くなるので、ワルファリンとの併用に適しているとは考えにくい。
しかしAstraZeneca社の化合物AZD 6140は作用が短期でしかも可逆的であるので、ワルファリンも必要な患者に用いることができるという利点が想定されていることを著者らは記している。

新規のプロテアーゼ活性化受容体（PAR-1）拮抗薬であるSCH 530348（Schering-Plough社製）が予備試験で有望な結果を示しており、出血の増加は見られなかったことから、この薬剤が臨床で使えるようになれば、ワルファリンを必要とする患者においてクロピドグレルの代わりにして、3重併用療法の処方を改変することで安全性が改善される可能性があると著者らは指摘している。

さらに、シクロオキシゲナーゼ阻害薬であるtriflusal（Uriach Pharma社製）は出血リスクが低いと考えられ、AF患者においてワルファリンとの併用が安全かつ有用であることが示されており、経口抗凝固薬が必要でPCIを実施する患者にとって有用と実証される可能性があるが、ランダム化試験が必要であると著者らは示している。

また、支柱がより細くなってポリマーでコーティングした新ステントが導入されつつあり、これまでの薬剤溶出性ステントよりも内皮形成能に優れ、血管炎症反応が少ないとされている。
さらに、生体吸収性ポリマーを採用したり、血管の治癒を促進するために循環血液中の内皮前駆細胞を捕捉できるようにデザインされた新世代のステントが現在開発中であり、こうしたステントによって、遅延性の血栓が少なくなり、2重抗血小板療法で必要な期間も短縮できることが期待されている。

Medscape Medical News 2009.
http://www.m3.com/news/SPECIALTY/2009/7/16/104440/
出典Medscape　2009.7.16

＜コメント＞
「3重抗血栓療法を受けた患者では21%程度の者で輸血が必要になり・・・」
これは驚くべき数字です。
そこまでしてDESにこだわる必然性があるのか疑問です。
医療過誤に近いような数字です。
私が患者なら迷わずBMSを選択したいところですが、患者の立場になれば主治医に身を委ねるしかありません。
きっとお利口さんぶってされるままになるだろうと思います。

一度、インターベンション学会などで「自分がACSになった時、DESとBMSのどちらを入れて欲しいか」というアンケートを学会員にしてみたらどうでしょうか。

その数字が現在のDESの使用割合より多くなるか、少なくなるか。
大いに興味があります。

＜番外編　その１＞
院内蘇生は高齢者の生存率を改善せず
院内で心肺蘇生術（CPR）を受けた高齢患者では、全般生存率は1990年代初期から改善しておらず、生存率は特に男性およびマイノリティー（少数民族）の場合に低くなるとの研究論文が、「New England Journal of Medicine」7月2日号に掲載された。

米ワシントン大学（シアトル）のWilliam J. Ehlenbach氏らは、1992〜2005年における出来高払い方式のメディケア（fee-for-service Medicare）データを分析し、院内で心肺蘇生術を受けた患者433,985人を特定したが、そのうち18.3％のみが生存、退院していた。

生存率は調査期間中に有意に変化はしていなかったが、死亡前に院内で心肺蘇生術を受ける患者の比率は増加していた。
また、高齢、男性、慢性疾患罹患、専門看護施設からの入院、黒人または他の白人以外の人種は生存率低下と関連していた。
黒人は患者背景が類似した白人に比し、生存の調整オッズは23.6%低かったが、これは部分的に病院背景により説明可能であった。

著者らは「この研究は高齢患者、および臨床医にとって蘇生処置を行うかを判断する上で有用である。何故なら蘇生処置を選択する高齢患者の比率は直接的にこれらの患者に示される生存率と関連するからである。我々の知見は、人種と生存率の間の関連を理解し、目標として医療の平等性に関して人種間差をなくすだけでなく、心肺蘇生術施行頻度に関連した要因を理解する上で刺激となる」と結論している。
HealthDay News 　2009.7.1

＜番外編　その２＞
アスピリン長期使用患者の消化性潰瘍と食道炎はファモチジンで予防できる
血管保護のために低用量アスピリンを使用している患者の胃潰瘍、十二指腸潰瘍、びらん性食道炎の予防にはファモチジンが有効であることがIII相試験で示された。

血管保護のためにアスピリンを長期使用している患者の胃潰瘍、十二指腸潰瘍、びらん性食道炎の予防にはファモチジンが有効であるというIII相FAMOUS試験の結果が『The Lancet』7月6日号オンライン版に報告された。

「低用量アスピリンは……世界でもっとも広く使用されている薬剤のひとつである」とクロスハウス病院消化器科とグラスゴー大学（英国、キルマーノック）のAli S. Taha, MD, PhDらが記している。
「心血管疾患や脳血管疾患、および糖尿病における抗血栓効果を目的に、一般市販薬および処方薬としてアスピリンはますます多く使われてきている。」しかし、そうした便益があるにも関わらず、「アスピリンを使用している患者において、消化性潰瘍、出血、穿孔、時には死亡といった重要な上部消化管合併症の発生率が増えてきている。」

さらに著者らによれば、血管疾患を有しアスピリンを使用している患者の消化管粘膜の損傷に関する研究が少数しかなく、現在利用できる治療選択肢が少ししかないために、こうした有害作用の予防が妨げられている。
アスピリンや非ステロイド系抗炎症薬（NSAID）に起因する潰瘍の治療および予防には、プロトンポンプ阻害薬が有効であることが明らかになっているが、「その費用、安全性、アスピリンと一緒に処方されることが多いクロピドグレルとの相互作用のリスクについての懸念が依然としてある。」

ファモチジンが最良の選択肢か？
ファモチジンはヒスタミンH2受容体拮抗薬であり、従来型のNSAIDを使用している患者の消化性潰瘍を予防および治癒する効果があることが明らかになっている。
Taha博士らのグループは、低用量アスピリンを使用している患者の潰瘍と食道炎の防止におけるこの薬剤の有効性を検証するために今回の試験を設定した。

クロスハウス病院の循環器科、脳血管科、糖尿病科から、抗血栓薬として低用量アスピリン（75 - 325 mg/日）を使用している18歳以上の成人患者を登録した。
ベースライン時の内視鏡検査で潰瘍ないしびらん性食道炎の徴候が見られなかった患者総数404名をランダム化して、ファモチジン 20 mg錠を1日2回使用する群（n = 204、年齢中央値は63歳、67.6%が男性）と、それに合わせたプラセボ錠を使用する群（n = 200、年齢中央値は63歳、69.5%が男性）に分けた。

主要エンドポイントは、ランダム化から12週間後での最終内視鏡検査における胃または十二指腸での新規潰瘍（大きさは3 mm以上）か、びらん性食道炎の発生である。臨床的評価も、ベースライン時、6週間後、12週間後に行なった。

中略 

消化性潰瘍が発生した患者をサブグループ解析すると、プラセボ群のうち42.1%にヘリコバクター・ピロリ感染が見られたが、ファモチジン群には感染者がまったくいなかった。

有害事象もファモチジン群では9名で、プラセボ群の15名（上部消化管出血入院したプラセボ治療患者4名を含む）より少なかった。もっとも多い有害事象はアンギーナであった。

ファモチジンとクロピドグレルの相互作用を検定すると、2種類の薬剤を使用した場合での有害事象は、ファモチジンのみ、またはプラセボとクロピドグレルを併用した場合に比べて増えていなかった。

「こうした知見により、血管保護が必要な患者での消化管損傷を予防するための治療選択肢が拡がった」と著者らは記している。

この試験の限界としては、単一施設での設定であったために観察者間変動が最小限に抑えられ、アスピリン服用の順守が亢進して潰瘍形成の数が増えた可能性があることが挙げられる。
「しかしこうした要因は、今回の主な知見やファモチジンの有効性に関する結論には影響はない」と著者らは説明している。

著者らは次のように結論づけている。
「プロトンポンプ阻害薬はNSAID関連およびアスピリン関連の潰瘍に対して有効であることは明らかにされているが、過剰処方と長期使用に関する懸念が依然としてもたれている。したがって、低用量アスピリンを使用している患者には……ファモチジンが有用な代替選択肢になると考えられる。」

解説委員も試験の知見に同意
関連する解説記事において、ノッティンガム大学付属病院消化器疾患センター（英国）のChris J. Hawkey, MDが、NSAIDとH.ピロリはもはや潰瘍出血の主な理由ではないと書いている。
「その称号は低用量アスピリンのものになった。したがって、この問題にどのように対処するかが、10年前のNSAIDの問題と同じように重要である。安全性の高いアスピリンが存在しない状況の中で、治療方針は化学的予防に集中してきている。」

「FAMOUS試験では、H. ピロリ感染者はファモチジンを使用している場合は一人も潰瘍を発生させなかったが、（感染が）陰性の患者は5.5%のものが（発生させて）いた」とHawkey博士は述べている。
「この観察結果はファモチジンの作用（とジレンマ）についての手がかりにはなるかもしれないが、必ずしもメカニズムを示すものではない。PPI（プロトンポンプ阻害薬については、H. ピロリ感染陽性の患者のほうが感染陰性の患者よりも効果が大きいことはよく知られているが、H2受容体拮抗薬についてはあまり分かっていない。」

博士はさらに続けてこう述べた。
「アスピリン使用者の潰瘍出血を防止するには、H. ピロリ根絶だけで十分であることが、すべてではないが一部のエビデンスで示されている。この単純な手法は、アスピリン使用の安全性を高める可能性があるので、転帰研究によって利点を示すべき重要な課題である。当面の間は、ファモチジンがPPIの優れた代替手法とみなせる。」

プロトンポンプ阻害薬のほうが優れた選択肢だという反対意見
ところが、イースタン・ヴァージニア医科大学（ノーフォーク）教授で消化器科長であり米国消化器疾患学会の元会長であるDavid A. Johnson, MD, FACG, FACPは、異なる意見を述べている。「（研究で）得た問題点は、現実世界での適用だ」とJohnson博士はMedscape Gastroenterologyに語った。
「今回の患者群は低用量アスピリンだけを使用していた。現実世界では、それより多くの用量を使用している者がたくさんいる。だから、低用量アスピリンのみの条件を超えた適用や、別のNSAIDを散発的に、場合によっては継続的に使用する患者に対して、非常に制限が強い今回の試験のデータに基づいて適用するのは適切ではない。」

博士が言うには、米国消化器疾患学会のガイドラインおよび、米国消化器疾患学会と米国心臓病学会による2008年秋の同意声明には、プロトンポンプ阻害薬のほうがいまだに好ましい治療法であると記されている。「比較試験では、低用量アスピリンではなく、日常的にNSAIDを使用する患者のほうが、（PPI）の効果が大きい。」

Johnson博士はさらに、H2受容体拮抗薬には、費用の要因についてのみ見てみれば、ある程度の便益があると話している。
ただし、「今回の試験が実施された当時はH2受容体拮抗薬の費用はPPIの処方費用と同程度であった。現在では、PPIは一般市販薬やジェネリック薬が手に入る。費用の戦略を再度検討する必要があると私は思う。服薬順守と有効性の観点から言えば、リスクがありそうな患者にとっては、プロトンポンプ阻害薬の推奨がもっとも現実的であると言える。」

http://www.m3.com/news/SPECIALTY/2009/7/24/104858/?pageFrom=m3.com

出典　Medscape　2009.7.24