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兵庫県立尼崎病院循環器内科 佐藤 幸人先生のMTproでの記事で勉強しました。
心房細動患者に対するdronedaroneの効果
ATHENA試験結果より
兵庫県立尼崎病院循環器内科 佐藤 幸人
背景：
安全性向上が期待されるアミオダロンの改良タイプ
■Dronedaroneは，クラスIIIに分類される塩酸アミオダロンの改良タイプとして位置づけられ，心房細動の発現率の低下などの効果と安全性の向上が期待されている。
■アミオダロンとは異なりヨウ素を含まず，ヨウ素に関連した有害事象が認められない。
■臨床試験ではdronedaroneは甲状腺，肺に対する毒性は示さず，心房細動と心室性不整脈の治療において有望なIII群抗不整脈薬である。
心房細動に対する洞調率維持の有効性についてはEURIDS※1とADONIS※2（N Engl J Med 2007; 357: 987-999）が報告されている。
しかし，心房細動患者に使用した場合の死亡，入院回避への効果は今まで検討されておらず，ATHENA試験が行われた（N Engl J Med 2009; 360: 668-678）。
研究の概要：
死亡+心血管イベントによる入院を有意に抑制
■対象は発作性または持続性の心房細動または心房粗動患者で（6か月以内に洞調律の記録がある），以下の少なくとも一つ以上の項目をみたす患者。70歳以上，高血圧合併，糖尿病合併，脳卒中の既往，一過性虚血発作の既往，塞栓症の既往，心エコーでの左房径50mm以上，左室駆出率（LVEF）40%以下。
■恒久的な心房細動，不安定な血行動態，ニューヨーク心臓協会（NYHA）心機能分類Ⅳ度の重症心不全患者，外科手術の予定患者，心筋梗塞患者，心拍数50/分以下の徐脈，0.28秒以上の心電図PR間隔延長，洞結節異常の既往，ペースメーカー植え込み術の適応患者は除外した。
■患者はdronedarone400mg×2/日もしくはプラセボに割り付けられ，観察は1年以上行うようにした。
4,628例が2,301例のdronedaroneと2,327例のプラセボに割り付けられた。
平均年齢は71.6歳で,25％の患者はランダム化時に心房細動であった。
LVEFのデータは4,544例から得られ，LVEF 35％以下が179例（3.9％），45%以下が540例（11.9％）であった。
NYHAⅡ度の心不全は779例（17.1％），NYHA III度は200例（4.4％）であった。
平均観察期間は21か月，中央値は22か月であった。
■一次エンドポイント（死亡+心血管イベントによる入院）はdronedarone群31.9％，プラセボ群39.4%であり，dronedarone群で有意に低下していた。
■心血管死の抑制（主に不整脈死の抑制による）効果も有意であったが，一次エンドポイントの抑制はおもに入院抑制による結果であった（心房細動を抑制したことによる）。
総死亡については両群に差が認められなかった。
■副作用発現は徐脈，QT延長，下痢，吐き気，発疹，クレアチニン値上昇についてdronedarone群で有意に多く見られた。
甲状腺，肺に関する副作用は両群間に差が認められなかった。
考察：
心房細動患者の洞調律維持には安全に使用できるが，心不全合併患者では慎重投与が必要
■今回のATHENA試験では，dronedarone群では副作用は多いものの，総死亡に影響することなく，心房細動・粗動患者の心血管死と入院を有意に抑制した。
心臓死の抑制はおもに不整脈死の抑制であり，入院の抑制はおもに心房細動抑制によるものであった。
dronedaroneの心臓死と入院を抑制する効果は特筆すべき，すばらしい効果であると思う。
■しかし，LVEF 35%以下の心不全患者を対象とし，重症心不全患者の突然死予防を目的としたANDROMEDA試験では，dronedarone群で心不全が悪化し，かえって予後が悪化した（N Engl J Med 2008; 358: 2678-2687）。したがって，他の抗不整脈薬同様，心不全合併患者では慎重な投与量，適応の検討が必要である。
まとめ
■dronedaroneは「心房細動患者の洞調律維持」という目的には不整脈死も予防し，安全に使用できるが，「心不全患者の致死性不整脈予防」という目的にはかえって心不全による死亡が多くなる。
※1The European Trial in Atrial Fibrillation or Flutter Patients Receiving Dronedarone for the Maintenance of Sinus Rhythm
※2The American?Australian?African Trial with Dronedarone in Atrial Fibrillation or Flutter Patients for the Maintenance of Sinus Rhythm
出典 MT pro 2009.2.17
版権 メディカル・トリビューン社
＜文中の引用サイト＞
Dronedarone for maintenance of sinus rhythm in atrial fibrillation or flutter.
N Engl J Med 2007; 357: 987-999
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/17804843
Effect of dronedarone on cardiovascular events in atrial fibrillation.
N Engl J Med 2009; 360: 668-678
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/19213680
Increased mortality after dronedarone therapy for severe heart failure.
N Engl J Med 2008; 358: 2678-2687
http://www.ncbi.nlm.nih.gov/pubmed/18565860
＜dronedarone 関連サイト＞
[PDF] Multaq （ dronedarone ）の臨床試験 ATHENA スタディにおける重要な知見：心房細動の患者さんにおいて、本剤により心血管系イベントに基づく入院または死亡が２４％減少することが確認される
http://www.sanofi-aventis.co.jp/live/jp/medias/1E43E72F-9E0E-4281-A3F5-40D99274C5C5.pdf
[PDF] Dronedarone(Multaq ) に関する ATHENA スタディの結果が 世界心臓学会 で強調される
http://www.sanofi-aventis.co.jp/live/jp/medias/CC23C119-267B-4695-B012-48FB8D7581A6.pdf
Dronedarone
http://en.wikipedia.org/wiki/Dronedarone
Multaq - Investigational Agent for the Treatment of Cardiac Arrhythmia
http://www.drugdevelopment-technology.com/projects/Dronedarone/
Dronedaroneは心房細動の患者を脳卒中から保護する
http://www.doljapan.com/special/esc/2008/html/12.html
■ATHENA：A Trial with dronedarone to prevent Hospitalization or dEath in patieNts with Atrial fibrillation/flutter（dronedaroneを用いて心房細動／粗動患者の入院または死亡を予防するスタディ）の新たな解析の結果、dronedaroneは抗血栓薬を含む標準治療で適切に治療されている心房細動または粗動患者において脳卒中のリスクを低下させることが示された、と2008年European Society of Cardiology学会で発表された。
■過去のスタディではdronedaroneを標準治療に追加することにより、プラセボを追加するのと比較し、複合一次エンドポイントである心血管疾患による入院またはあらゆる原因による死亡が統計学的に有意に24%減少したことが示された。
■今回のスタディでは、75歳以上の患者（心血管リスクファクターの有無にかかわらず）、または心房細動／粗動に加え心血管リスクファクター（高血圧、糖尿病、脳血管イベントの既往、左房サイズ>50mmまたは左室駆出率<40%）をひとつ以上有する70歳超の患者4,628人をdronedarone 400mgを1日2回またはプラセボ内服群に無作為に割り付けた。
■このnon-prespecified二次エンドポイントに関する脳卒中post-hoc解析の結果、dronedaroneは脳卒中（虚血性または出血）のリスクをプラセボと比較し34%低下させた。
この効果はスタディの早期に認められ、経過観察期間中維持された（12～30ヵ月）。
ATHENA：リスクある心房細動へのdronedaroneの効果
http://intmed.exblog.jp/7941340/
Dronedarone for Maintenance of Sinus Rhythm in Atrial Fibrillation or Flutter
http://content.nejm.org/cgi/content/abstract/357/10/987
ＮＥＪＭ
Volume 357:987-999 September 6, 2007 Number 10
[PDF] EURIDISおよびADONIS試験：心房粗細動の患者における Dronedaroneによる洞調律の維持
http://ww2.ttmed.com/cardiology/jp/esc2004/pdf/716.pdf
MultaqR（一般名：dronedarone）：ERATO study：持続性心房細動の心拍コントロール
http://intmed.exblog.jp/7456979/
Trials of Sanofi-Aventis’ experimental heart drug, dronedarone, “promising”
http://topnews.us/content/23510-trials-sanofi-aventis-experimental-heart-drug-dronedarone-promising
New England Journal of Medicine Publishes Results From the Landmark ATHENA Trial With Multaq(R) (dronedarone) in Atrial Fibrillation
http://www.foxbusiness.com/story/markets/industries/health-care/new-england-journal-medicine-publishes-results-landmark-athena-trial-multaqr-1109740966/
ATHENA Clinical Results For Dronedarone (Multaq(R)) Highlighted At The World Cardiology Congress
http://www.medicalnewstoday.com/articles/108212.php
小磯良平 「踊り子」
http://www.art-information.ne.jp/youga/koiso/
＜きょうの一曲＞
雨（日本語）- La Pioggia ( japanese version )
http://www.youtube.com/watch?v=H3GfQuXgawA&feature=related
＜きょうのブログ＞
臨床ガイドラインは、エビデンスレベルの低い推奨が多くなってきている
http://intmed.exblog.jp/7997906/
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