葦の髄から循環器の世界をのぞく

昨夜は「高血圧治療ガイドライン2009（JSH2009）」の講演会に行ってきました。
すでに改訂内容については冊子も配布されており概略は承知しているつもりですが、講演として聴くのは初めてでした。

わが国の高血圧患者は4,000万人にのぼると推計されています。
概略の経緯は、2000年に初めて高血圧治療ガイドラインが発表され、2004年に改訂（JSH2004）され，最新のエビデンスや，肥満およびメタボリックシンドロームの概念を盛り込んで2009年1月に再度改訂（３回目）され，JSH2009として発表されたものです。
　
今回勉強したのは、改訂のポイントとガイドラインにおけるRA（レニン・アンジオテンシン）系抑制薬，なかでもARB（アンジオテンシンIIタイプ1受容体拮抗薬）の有用性とその位置付けについて討論した座談会の記事です。

メーカー提供の記事ですので少しバイアスがかかっているかも知れません。

座談会　Guidelines for the Management of Hypertension
高血圧治療ガイドライン（JSH2009）改訂のポイントとARBの位置付け

札幌医科大学内科学第二講座
　島本 和明 教授（司会）　
大阪府立急性期・総合医療センター
　荻原 俊男 院長　　
Laboratory Medicine, University of California, San Francisco, USA
　Theodore W. Kurtz 教授　

JSH2009改訂のポイント
島本　
■従来，わが国では心血管イベントリスクとなる高血圧の有病率が高く，さまざまな対策が進められてきました。
厚生労働省による第5次循環器疾患基礎調査や国民健康・栄養調査におけるわが国の「性別・年齢別の血圧水準」は年々低下傾向にありますが，いまなお4,000万人にのぼる高血圧患者が存在すると推計されています。さらに，近年では食生活の欧米化を背景に，肥満やメタボリックシンドロームなどを合併する高血圧患者も増加しており，高血圧以外のリスクや他疾患をも考慮した治療が重要となっています。
　
荻原　
■改訂されたJSH2009では，心血管イベント抑制における24時間の厳格な血圧コントロールの重要性から，診察室血圧および家庭血圧両者それぞれの降圧目標を設定しています。
■また，糖尿病やCKD（慢性腎臓病）のみならず，心筋梗塞後や脳血管障害といった疾患や臓器障害を有する高血圧患者に対する降圧目標が示されました（図1）。

さらに，これまで血圧値に応じて軽症高血圧（140-159/90-99mmHg），中等度高血圧（160-179/100-109mmHg），重症高血圧（≥180/≥110mmHg）と分類されていたものが，それぞれI度，II度，III度高血圧と名称が改められたほか，血圧以外に有している心血管病の危険因子や臓器障害/心血管病などの予後影響因子に関しても，メタボリックシンドロームやCKDが追加されるなど，より正確にリスクを評価できるようになりました。
そして，血圧値と予後影響因子によるリスクの層別化も示され，リスクに応じた適切な治療計画をたてられるように改訂されています（図2）。

メタボリックシンドロームや糖尿病， 糖尿病性腎症を合併する高血圧患者にARBが推奨されている
島本　
■JSH2009では正常高値血圧（130-139/85-89mmHg）に関してもリスクの層別化が示されています。
正常高値血圧であっても，有している予後影響因子に応じた生活習慣の修正や，血圧管理が必要であることを反映した改訂といえます。

荻原　
■このような改訂のなかでも重要なポイントの1つに，心血管病の危険因子としてメタボリックシンドロームを大きく取り上げた点が挙げられます。
心血管イベント高リスクな高血圧患者を対象としたCASE-J（Candesartan Antihypertensive Survival Evaluation in Japan）試験やVALUE（Valsartan Antihypertensive Long-term Use Evaluation）試験では，ARBがCa拮抗薬と比較して有意に糖尿病新規発症を抑制したことが報告されています。

■糖尿病新規発症抑制は，インスリン抵抗性改善による耐糖能改善と深く関与しており，このようなエビデンスから，JSH2009ではメタボリックシンドローム合併高血圧の治療においては，インスリン抵抗性改善が期待できるARBおよびACE阻害薬といったRA系抑制薬の使用を推奨しています。
　
■また，糖尿病合併高血圧の治療では，これまで第一選択薬としてARB，ACE阻害薬，長時間作用型Ca拮抗薬が挙げられていました。しかし，JSH2009では前述のエビデンスから，RA系抑制薬はCa拮抗薬よりインスリン抵抗性改善作用が期待できるとして，さらに，糖尿病性腎症などの合併症予防におけるエビデンスの観点からも，ARB，ACE阻害薬のみが第一選択薬となりました。
そして，効果不十分な場合に用量増加を行うか，Ca拮抗薬もしくは利尿薬の追加投与を行うように改訂されています（図3）。

選択的PPAR-γ活性化作用を有するテルミサルタンは， メタボリックシンドロームや糖尿病を合併する高血圧患者にさらなる有用性が期待される
Kurtz　
■メタボリックシンドロームや糖尿病は米国においても増加しています。
したがって，それらを合併した高血圧について焦点を当て，その治療に，インスリン抵抗性改善が報告されているARBやACE阻害薬の使用を推奨したJSH2009には非常に興味を持っています。
　
■RA系の亢進，特にアンジオテンシンIIの亢進はIRS-1（insulin receptor substrate-1）を通じた細胞内への糖の取り込みを阻害してインスリン抵抗性を増悪させることから，ARBやACE阻害薬といったRA系抑制薬使用によるインスリン抵抗性改善作用は，すべてのRA系抑制薬に期待できます。
そして，メタボリックシンドロームや糖尿病合併高血圧患者では，インスリン抵抗性やRA系が亢進していることから，RA系の抑制が重要です。
JSH2009の改訂は，降圧効果とともにRA系抑制も得られるARBやACE阻害薬の有用性を示したきわめて妥当なものであると思われます。
　
■MICADO（MICArdis missed DOse study）試験（図4）において24時間にわたる降圧効果が報告されているARBテルミサルタンは，AT1（アンジオテンシンIIタイプ1）受容体結合持続性に優れ，長時間にわたるRA系抑制が期待できます。

■さらに，われわれは，テルミサルタンの分子構造から，テルミサルタンが選択的PPAR-γ（ペルオキシソーム増殖因子活性化受容体-γ）活性化作用を有していることを見出しています。

■PPAR-γアゴニストは，インスリン抵抗性改善薬剤として用いられており，糖代謝や抗炎症，肪細胞分化への影響も報告されていることから，選択的PPAR-γ活性化作用を有するテルミサルタンの，メタボリックシンドロームや糖尿病合併高血圧患者に対する有用性が期待できます。

荻原　
■Kurtz先生にご紹介いただいた特徴を有するテルミサルタンは，臨床的にも糖代謝パラメーターや炎症などへの影響が報告されているのでしょうか。

Kurtz　
■テルミサルタンの分子構造の違いが選択的PPAR-γ活性化などの機能的な違いにつながり，臨床におけるテルミサルタンの作用の違いにつながるものと思います。

■実際に，他のARBによる治療を受けていた糖尿病合併高血圧患者を，テルミサルタンによる治療へと変更すると，変更前と比較して空腹時インスリン値やTG（中性脂肪）値低下，アディポネクチン値上昇などの糖脂質代謝に加えて，hs-CRP（高感度CRP）低下など抗炎症における有用な影響が認められています1）。

■また，テルミサルタンが高濃度においてPPAR-α活性化作用を有していることも報告されており2），テルミサルタンにより報告されている脂質代謝への影響には，この経路も関与しているのではないかと考えています。

荻原　
■われわれが行ったin vitro試験では，テルミサルタンによるURAT1（尿酸トランスポーター1）を介した尿酸の取り込み抑制を認めています3）。
テルミサルタンが尿酸値に与える影響に関しては臨床的に検討していませんが，尿酸値を下げる可能性も考えられます。
　
■RA系抑制薬による蛋白尿や腎障害における有用性に関しては，多くのエビデンスが蓄積しており，JSH2009では，RA系抑制薬は腎不全や蛋白尿を有する高血圧患者に対しての積極的適応が示されています。
また，増加しているCKD合併高血圧患者に対する治療法に関しても詳細に記載されるようになり，RA系抑制薬の使用が推奨されています。
高尿酸値は腎障害や心血管イベントのリスクとなることから，テルミサルタンの尿酸値への影響に関しては今後の検討が待たれるところです。

ハイレベルなエビデンスを有するARBの使用が望まれる
■今回の改訂においては，ARBおよびACE阻害薬は糖尿病/メタボリックシンドローム合併高血圧患者に対してのみならず，荻原先生がおっしゃった蛋白尿や腎不全，さらには心筋梗塞後の高血圧患者に対してなど，主要降圧薬のなかでも最も多くの積極的適応が示されています（図5）。

■多くの臨床医は，種々のARBに違いがあるのかどうかに興味を持っていますが，ユニークな特徴を有するテルミサルタンを用いた大規模臨床試験が近年続々と発表されていますね。

Kurtz　
■2008年に報告されたテルミサルタンを用いた臨床試験の1つにTRANSCEND（Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease）試験があります。
TRANSCEND試験は，ACE阻害薬に忍容性のない心血管イベント高リスク患者を対象に，テルミサルタンもしくはプラセボによる複合心血管イベント抑制を検討した2重盲検比較試験です。試験の結果，テルミサルタンによる心血管イベント（心血管死・脳卒中・心筋梗塞）の有意な（p＝0.048）抑制が認められました4）。

■さらに，これまでに報告されている，テルミサルタンとプラセボの2重盲検比較試験をメタ解析した結果では，テルミサルタンによる有意な（p＜0.05）糖尿病新規発症抑制も示されています5）。
　
■JSH2009では，メタボリックシンドロームおよび糖尿病合併高血圧患者に対してARBやACE阻害薬を推奨していますが，高リスク患者における心血管イベント抑制や糖代謝への影響を考慮した治療を行う場合は，長時間のRA系抑制による厳格な血圧コントロールが可能であり，かつ，信頼できるエビデンスを有するRA系抑制薬を用いるべきではないかと考えます。

島本　
■TRANSCEND試験は，ACE阻害薬に忍容性のない患者を対象にしていることから，女性の割合が40％以上と高くなっています。

■女性では糖尿病新規発症頻度が男性と比較して低いため，対象患者における女性の割合で補正を行うと，テルミサルタンによる糖尿病新規発症抑制はより顕著になるのではないかと推測されます。

荻原　
■24時間の降圧効果と選択的PPAR-γ活性化作用を有するテルミサルタンは，早朝に好発する心血管イベントを抑制し，近年増加しているメタボリックシンドロームや糖尿病，肥満を合併した高血圧患者に大変有用と考えられます。

島本　
■今回の改訂では，特にメタボリックシンドロームや糖尿病を合併した高血圧に関しての記載が詳細になり，その第一選択薬としてRA系抑制薬が推奨されています。

■RA系抑制薬は，インスリン抵抗性改善や脂肪細胞分化に影響するという数多くのエビデンスが報告されていることからも，近年の高血圧患者を取り巻く環境に即した高血圧治療ガイドラインの改訂になっているといえます。
　
1）Miura Y, et al：Diabetes Care 28：757-758, 2005
2）Clemenz M, et al：Diabetes 57：1405-1413, 2008
3）Iwanaga T, et al：J Pharmacol Exp Ther 320： 211-217, 2007
4）The Telmisartan Randomised AssessmeNt Study in ACE iNtolerant subjects with cardiovascular Disease Investigators：Lancet 372：1174-1183, 2008
5）Kurtz TW, 島本 和明：Pharma Medica 26：83-85, 2008

出典　Medical Tribune 2009.2.12
版権　メディカル・トリビューン社
 

＜ある日の講演会の走り書きメモ＞
JSH2009  その①
■少量利尿薬のメリット　
現在、高血圧学会でメーカーによる少量利尿薬の発売を厚生労働省に働きかけている。
（松岡、木村先生ら）
■CKD
降圧療法以外にスタチンと抗血小板療法がある。
＜参考サイト＞
CKD診療ガイド　日本腎臓学会編
http://www.jsn.or.jp/jsn_new/news/CKD-web.pdf

Effects of statins in patients with chronic kidney disease: meta-analysis and meta-regression of randomised controlled trials
BMJ 2008;336:645-651 (22 March)
http://www.bmj.com/cgi/content/abstract/336/7645/645
Statins significantly reduce lipid concentrations and cardiovascular end points in patients with chronic kidney disease, irrespective of stage of disease, but no benefit on all cause mortality or the role of statins in primary prevention has been established.
Reno-protective effects of statins are uncertain because of relatively sparse data and possible outcomes reporting bias.

■わが国の人工透析の人口　２７万人（５００人に１人）

■MRIFIT study(全身血圧と末期腎不全発症率)

■MDRD study

■糸球体血行動態　自動能

他に
ふくろう医者の診察室http://blogs.yahoo.co.jp/ewsnoopy
（一般の方または患者さん向き）　
「井蛙内科/開業医診療録（３）」2008.12.１１～ http://wellfrog3.exblog.jp/
「井蛙内科/開業医診療録（２）」2008.5.21～ http://wellfrog2.exblog.jp/
「井蛙内科/開業医診療録」　～2008.5.21 http://wellfrog.exblog.jp/　
（内科医向き）
があります。