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Lancet誌から
テルミサルタンの心血管イベント抑制効果は“modest”
ACE阻害薬非忍容患者に対するTRANSCEND試験の結果
心血管リスクが高く、アンジオテンシン変換酵素（ACE）阻害薬に非忍容を示す患者に、アンジオテンシンII受容体拮抗薬（ARB）のテルミサルタンを長期的に投与したTRANSCEND試験の結果、心血管イベントの抑制効果はあまり大きくないことが示唆された。
カナダMcMaster大学のSalim Yusuf氏らが、詳細をLancet誌電子版に2008年8月31日に報告した。
ACE阻害薬は主要な心血管イベントを抑制する。
だが、最大で約20％の患者が非忍容を示す。
最も多い理由は咳嗽だが、低血圧症状、腎機能障害、血管神経性浮腫なども非忍容を引き起こす。
非忍容は東洋系の女性に多い。
そこで著者らは、心血管疾患、または臓器障害を伴う糖尿病があり、ACE阻害薬に非忍容を示す患者に対し、通常の治療に加えてARBのテルミサルタンを長期的に追加投与した場合の心血管イベント抑制効果を、プラセボと比較した。
患者登録は、40カ国630医療機関で2001年11月から2004年5月に行われた。
冠疾患、末梢動脈疾患、脳血管疾患の患者、または臓器障害を伴う糖尿病の患者を登録、ACE阻害薬に忍容性を示す患者をONTARGET試験の対象に、非忍容を示す患者をTRANSCEND試験の被験者にした。
3週間のランイン期間（単盲検で当初1週間はプラセボ、2週目からはテルミサルタンを投与）を経て、条件を満たした5926人を選び、無作為にテルミサルタン80mg/日群（2954人、平均年齢66.9歳。43.3％が女性）またはプラセボ群（2972人、平均年齢66.9歳、42.6％が女性）に割り付けた。
主要アウトカム評価指標は、心血管死亡、心筋梗塞、脳卒中、心不全による入院を合わせた複合イベントに設定。
2次評価指標は、HOPE試験の主要評価項目と同一となる心血管死亡、心筋梗塞、脳卒中を合わせた複合イベントのほか、心不全の新規発症、糖尿病の新規発症などとした。
追跡期間の中央値は56カ月。
分析はintention-to-treatで行い、割り付けられた患者全員を有効性分析の対象にした。
割り付け時に、確立された有効な治療を受けていた患者が多かった。スタチンはテルミサルタン群55.7％、プラセボ群54.7％、β遮断薬はそれぞれ59.3％、57.2％、アスピリンは75.0％と74.4％、クロピドグレルまたはチクロピジンは10.8％と10.6％、抗血小板薬は79.8％と79.0％、利尿薬は33.2％と32.8％、カルシウム拮抗薬は39.9％と40.4％に投与されていた。
試験終了時に、オープンラベルでARBを投与されていた患者は、テルミサルタン群5.8％、プラセボ群7.6％だった。
降圧薬もプラセボ群で投与頻度が高かった。
利尿薬は33.7％と40.0％（p＜0.0001）、カルシウム拮抗薬は38.0％と45.9％（p＜0.0001）、β遮断薬は56.6％と59.0％（p=0.081）。スタチン（p=0.588）と抗血小板薬（p=0.831）の投与頻度には差はなかった。
試験期間中に投与を完全に中止せざるを得なかった患者は、テルミサルタン群で少なく、639人（21.6％）と705人（23.7％）（p=0.055）だった。
投与中止の理由として最も多かったのは、低血圧症状（テルミサルタン群29人、0.98％、プラセボ群16人、0.54％）だった。
なお、腎機能の異常は、テルミサルタン群で308人（10.4％）、プラセボ群で241人（8.1％）。クレアチニン値の倍化は60人（2.0％）と42人（1.4％）、抗カリウム血症は111人（3.8％）と49人（1.6％）と、いずれもテルミサルタン群で多かった。
ただし、透析が必要となった患者は7人（0.24％）と10人（0.34％）で差がなかった。
試験期間中の血圧の平均値は、プラセボ群に比べテルミサルタン群で低かった（加重平均差は4.0/2.2mmHg）。
主要アウトカム評価指標に設定された複合イベントの発生は、テルミサルタン群465人（15.7％）、プラセボ群504人（17.0％）で、ハザード比0.92（95％信頼区間0.81-1.05、p=0.216）と有意差がなかった。
2次評価指標の1つである心血管死亡、心筋梗塞、脳卒中を合わせた複合イベントの発生は、テルミサルタン群384人（13.0％）、プラセボ群440人（14.8％）で、ハザード比は0.87（0.76-1.00，p=0.048）と、テルミサルタン群で有意に低かった。
ただし、主要アウトカム評価指標との重複があるため、検定の多重性を避けるべく統計学的調整を行うと、p=0.068となった。
血圧の変化で調整してもこれらの結果に変化は見られず、主要評価指標に関するハザード比は0.92（0.81-1.05）と非有意であり、2次評価指標では0.87（0.76-1.00）で、有意性はボーダーライン上だった。
主要アウトカム評価指標を構成する各項目について見ると、心筋梗塞（ハザード比0.79、0.62-1.01、p=0.059）、脳卒中（0.83、0.64-1.06、p=0.136）は、テルミサルタン群で少ない傾向が見られたが、有意ではなかった。
ADVANCE試験のエンドポイントと同じ大血管障害（心血管死亡、心筋梗塞、脳卒中）と細小血管障害（糖尿病性網膜症、クレアチニン値の倍化、マクロアルブミン尿の新規出現、透析開始）を合わせたイベント発生率は、523人（17.74％）対587人（19.8％）と、テルミサルタン群で低く、ハザード比は0.89（0.79-1.00、p=0.049）だった。
そのほか、テルミサルタン群で有意に少なかったのは左室肥大（ハザード比0.62、0.50-0.78、p＜0.001）と心血管イベントによる入院（相対リスク0.92、0.85-0.99、p=0.025）だった。
テルミサルタンの脳卒中2次予防効果をプラセボと比較したPRoFESS試験では、投与開始から6カ月以降に、プラセボ群に比べテルミサルタン群で脳卒中と心血管イベントの発生リスクが有意に低下していた。
著者らは、両試験の被験者を合わせてテルミサルタン群1万3100人、プラセボ群1万3158人とし、今回の主要評価指標、2次評価指標について、当初6カ月間とそれ以降を別個に比較した。
すると、PRoFESS試験と同様に当初6カ月はいずれも有意差は見られなかった。
だが、それ以降は、主要評価指標のオッズ比が0.86（0.80-0.94、p＜0.001）、2次評価指標のオッズ比が0.85（0.78-0.92、p＜0.001）となり、テルミサルタン群でイベント発生が有意に少ないことが示された。
これは、より長期にわたる治療ではテルミサルタンの臨床利益が顕在化する可能性を示す。
この試験の対象となったACE阻害薬非忍容患者のテルミサルタンに対する忍容性は高かった。
が、主要アウトカム評価指標について有意差は認められなかった。
その理由として著者らは、プラセボ群の心不全、心筋梗塞の発生率が、HOPE試験など他の臨床試験の対照群に比べて低かったこと、プラセボ群で利尿薬やβ遮断薬の投与頻度が高かったことなどが関係していると考えている。
PRoFESSと組み合わせて分析した結果、またADVANCE試験のエンドポイントについては有意な臨床利益が示されたことから、テルミサルタンは、ACE阻害薬非忍容の患者においては“modest”な利益をもたらし、治療の選択肢の一つになり得るだろうと著者らは述べている。
原題は「Effects of the angiotensin-receptor blocker telmisartan on cardiovascular events in high-risk patients intolerant to angiotensin-converting enzyme inhibitors: a randomised controlled trial」
出典 NM Online 2008.9.17
版権 日経BP社
三塩清巳 油彩6号『木曽御嶽』
http://page19.auctions.yahoo.co.jp/jp/auction/x53997969
＜番外編＞
JIKEI-HEART Study(桑島先生の論文から)
http://blog.m3.com/reed/20081105
で、心エコーで左室流出路の異常エコーが見つかった症例をとりあげました。
今日たまたまその患者さんが来院されました。
当院で「経食道心エコー検査（TEE）」をされた方は今までになかったのでいろいろお聞きしました。
電気的除細動の前に必ず「経食道心エコー検査」で左房内血栓のないことを確認する施設も多くなってきているようです。
実際に「経食道心エコー検査（TEE）」を行っている光景を知ろうとサイト検索したのですが見当たりませんでした。
＜経食道心エコー 関連サイト＞
- 経食道心エコー図 - Transesophageal echocardiography
http://www.kawasaki-m.ac.jp/anesicu/tee1.html
桜橋渡辺病院
http://www.watanabe-hsp.or.jp/shinryo/shinryoka/kensa.html
経食道心エコー 撮り方，診かたの基本とコツ カラー写真で一目でわかる
http://www.7andy.jp/books/detail/-/accd/31951930/pg_from/rcmd_detail_1
術中TEEの適応
http://www.maruishi-pharm.co.jp/med/libraries_ane/anet/pdf/31/31spe_2.pdf
カラー写真で一目でわかる 経食道心エコー 撮り方，診かたの基本とコツ
http://www.yodosha.co.jp/book/9784758106375.html
経食道心エコー検査の説明確認書・同意書
http://www.med.oita-u.ac.jp/renkei/kensa/eco_doisyo.doc
経食道心エコー図検査
http://www.kcgh.gr.jp/~labo/shin_hai/shin_echo/tee.html
世界で初めて開発した経食道断層心エコー図装置と超音波内視鏡装置
http://www4.ocn.ne.jp/~hisanaga/newpage2.htm
久永内科クリ二ック
http://www4.ocn.ne.jp/~hisanaga/
＜きょうの１曲＞ ”Autumn Leaves”
Diana Krall - Autumn Leaves
http://jp.youtube.com/watch?v=EnAD_KULFBo&feature=related
Autumn Leaves Frank Sinatra
http://jp.youtube.com/watch?v=g8ceAMfbzxQ&feature=related
Richard Clayderman - Autumn Leaves
http://jp.youtube.com/watch?v=lxSZNVrBLLc&feature=related
Nat King Cole - Autumn Leaves
http://jp.youtube.com/watch?v=Gnp58oepHUQ&feature=related
Autumn Leaves（枯葉）
http://jp.youtube.com/watch?v=ekcYFLNWMjw&feature=related
（日本語で唱っています）
Edith Piaf - Autumn Leaves
http://jp.youtube.com/watch?v=n2s2tPORlW4
Autumn leaves
http://jp.youtube.com/watch?v=TzH4zt9Ei8g&feature=related
Bill Evans Trio - Autumn Leaves
http://jp.youtube.com/watch?v=89B6OmBuG4A&feature=related
Stanley Jordan plays "Autumn Leaves"
http://jp.youtube.com/watch?v=baDM3_6w8-E&feature=related
コメント
コメント一覧
はじめまして。
直球の質問をさせていただきたいと思うのですが、今ARBはかなり激戦になっていると思われるのですが、先生はどのようにしてARBを処方されているのでしょうか？是非ご参考にさせていただきたいと思っております。
この直球、かなり怖いです。
巨人のクルーンみたいな、コントロールの定まらない１６０ｋｍの直球にみえます。
いろいろな考えはあるのですが、１，２球球筋を見て目が慣れてからお答えし（バットを振り）たいと思います。
すいません。やはり直球すぎましたね。
では150kmまで落とします(笑)
最近オルメテックがよく処方されてきているのですが、あまりエビデンスがなく（特に大規模臨床試験）信用性が薄いと私は感じているのですが、先生はどのようにお考えでしょうか？
実は明後日、MRさんやMSさんを対象とした勉強会に、たまたまオルメテックの話をしに行く予定にしています。
そのためにオルメテックについては少し、にわか勉強しているところです。
ご承知のようにロサルタン以外は各種ARBの降圧効果は大差がないというデータもありますが、一般的にはオルメテックは降圧効果が一番強いといわれています。
エビデンスの件ですが、ディオバンやカンデサルタンは集積が多く、特に後者は国内のエビデンスが数多くあります。
それならば、エビデンスの多いこれらのARBを使用するかということになりますが、答えは多分イエスでしょう。
しかしエビデンスの質も吟味しなければなりません。
メーカー主導の大規模臨床試験は解釈を慎重にしなければならないと思います。
ネガティブな結果が出ていても、その内容には触れずエビデンスの「数の内」として、堂々と広告に使用しているメーカーさえあります。
大規模臨床試験の結果については、私は辛口コメントで有名なK先生の話を必ず参考にするようにしています。
お答えになってなくてすいません。
ちょっとファウルで１球逃れたということでご容赦下さい。
そうなんですね。確かにオルメテックは一番即効性があるかなと感じていますが、１，２ヶ月経って診て見るとミカルディスやブロプレス等とあまり大差がないと感じています。そのあたりはどうでしょうか？オルメテックの情報があまりないのでいろいろ教えて頂けるとありがたいと思っております。
私も大規模臨床試験においては、注意がかなり必要であると感じています。特にブロプレスやディオバンにおいてはかなりネガティブな部分が隠されていると感じています。私はＢ社のＭをほぼ全て処方しているのですがＭの大規模臨床試験は包み隠さず公表しており、また良い結果を残していると感じております。
先生のブログを拝見していまして、Ｋ先生の意見をよく拝見しますが、ごもっともだと思っております。
ここは一球変化球で。
Ｂ社のＭのファンというご返事は意外でした。
実は私は、このARBの必要性はあまり感じていなくて唯一採用していないARBでした（院内処方です）。
講演会に出席した手前、MRさんに迫られて最近採用して、その結果プレミネントを含めて全種類のARBがラインアップし（てしまい）ました。
さて
「大規模臨床試験は包み隠さず公表しており・・・」
確かにそうかもしれませんが、最近のONTARGET,PRoFESS,TRANSCENDのいずれもこけました。
特にONTARGETはARB史上最大規模の臨床試験ということで、逆にいえば結果は謙虚に受け止めなければなりません。
サブスタディがこれから次々に発表されるかと思いますが、結果が出る前の鼻息が荒かっただけに抜いた刀をどうおさめるかが問題です。
当時の鼻息の荒さは
日本医事新報 N0.4280 2005.5.6の座談会の記事で知ることができます。
思い切りバットを振ってのボテボテの内野安打で一塁に出たつもりです。
（実はARBの中でどれがいいかと論じる前に、ACEIではなくなぜARBを選択するかという問題提起をBPLTTCの結果が投げかけているのですが・・・）
僕も意外でした!!Ｂ社のＭが必要ないとおっしゃる先生を初めてお聞きしました。なぜ必要ないかお酒飲みながらとても聞きたいです(笑)
確かにプライマリーエンドポイントはONTARGETでは成功しましたが、TRANSCEND,PRoFESSでは失敗に終わりました。ただ、背景が昔とは全然違うのでその点を考慮しないとはいけないと思います。
ここからは私の私見なので、間違っているかもしれませんが、もしONTARGETと同じ試験を他のARBで行った場合オルメテック以外はミカルディスよりも悪い結果が出ると考えています。その根拠の一例としては、ＢＰＬＴＴＣでも問題になった心筋梗塞抑制効果を過去の臨床試験でみてみると、
①ニューロタンのLIFE試験では一番効果が弱いACEのカプトプリルと比較して7％リスク増加
②ディオバンのVALUE試験ではアムロジピンと比較して19％リスク増加、Val-Heft試験では一番効果が弱いカプトプリルと比較して同等
③ブロプレスのCHARM-Alternative試験ではプラセボと比較して52％リスク増加
という結果でした。これらの試験はONTARGETよりも古い試験であるため併用薬に関してもそれほど処方されていないのに対して、今回のTRANSCENDではかなり併用薬が処方されているのに対してミカルディスでは２１％リスク減少したのはやはりミカルディスの効果というのが他のＡＲＢよりかは強いと感じております。Ｋ先生もおっしゃっていましたが、Jikei-Heart、Case-Jの薬剤に関してはネガティブな部分を隠していますし、結果もそれほどよくはないと思っておりますので、Ｍよりかは効果が劣ると思っております。
私見でございますので失礼な部分もございますがお許しください。
ここはまたまた直球勝負で。。。
別に「Ｂ社のＭが必要ない」といっているわけではありません。
逆に「是非とも必要」といっているわけでもありません。
当院のように院内処方をしている零細医院では、少しでも薬剤の種類は増やしたくないのです（結果的には採用してしまいましたが）。
そのためには、あまり訪問しないような、かつ苦手なMRを作っておいて難癖（？）をつけて採用しないようにするといった（涙ぐましい）経営努力（？）もしているのです。
（抗生剤と違って、降圧剤やスタチンなどの薬剤は途中で変更しにくくて結果として尾を引きます）
さて、ARBについてはエビデンスの多寡は別にすれば、ロサルタン以外は５０歩、１００歩ではないでしょうか（万有さん、すいません）。
実際ARB同士のガチンコの臨床試験も今のところないわけですから、自分の好みと使い慣れた自家薬籠中のARBを使えばいいんじゃないかと思うのですが、いかがでしょうか。
B社のMを気に入って処方してみえるみたいですが、それはそれで羨ましく感じます。
当院のように、全種類のARBを採用していると、正直言ってどのように使い分ければいいのかと、処方時に悩んでしまいます。
コメントで触れられたLIFE試験、VALUE試験、Val-Heft試験、CHARM-Alternative試験の件については、また機会を改めて私なりの考えを述べさせていただきます。
院内採用なんですね。確かに院内採用ですと大体が１増１減が多いので大変ですね。そんな涙ぐまし？努力をされていていらっしゃったとは…＞＜
私の周りでは、ミカルディスとオルメテックが多いですね。私も同感に感じています。ブロプレスは腎障害の患者さんには使いにくいですし、ニューロタン、ディオバンは降圧効果が弱いですね。
私も使い方には悩んでいましたが、ARBは降圧効果に関しては多少差はあるもののそこまで変わらないと思います。そこで＋αを見たときにミカルディスはPPAR-γを初期の段階から言っていたのに対して他のARBでは薬理学的な特徴が何もありません。現在いろいろ研究されているものはあるものの後付け的なところがあり、あまり信憑性に乏しい所もあります。そういった点で私はミカルディスとオルメテックの２剤で十分だという結果に至りましたので、他のARBはばっさり切りました。
先生それぞれの考え方があると思いますので、ご参考になるところがあれば参考にしてください。
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