葦の髄から循環器の世界をのぞく

第22回国際高血圧学会／第18回欧州高血圧学会の記事より「日内変動」の勉強をしました。

ABPMで確認された治療抵抗性高血圧の心血管疾患リスクはより高い
治療抵抗性高血圧（RH）は心血管疾患リスクが高いことが知られている。
バルセロナ大学（スペイン・バルセロナ）内科学のAlejandro de la Sierra氏らは，24時間自由行動下血圧測定（ABPM）レジストリー調査において，RH患者の実態を調査。
外来血圧でRHと診断された患者の約3分の1はABPMではRHが否定される白衣高血圧であったが，ABPMにおいてもRHと診断された患者群では，ABPMでRHが否定された群よりも心血管疾患リスクがより高かったことを報告した。

治療抵抗性高血圧の約3分の1はABPMで正常血圧
スペイン高血圧学会が支援するプロジェクトであるCARDIORISC-MAPAPRESプロジェクトでは，1,000人以上の医師の参加により5万1,573人の患者が登録。全参加者がABPMを実施し，調査機関が一括してデータ分析を実施した。
今回の分析対象は全体の80％だった。
　
RHの定義を，利尿薬を含む3種類の降圧薬を最大量服薬してもSBP 140mmHgまたは/かつDBP 90mmHg以上とした場合に該当したのは全体の12％（6,262人）だった。
　
1剤以上の降圧薬で外来血圧 140/90mmHg未満にコントロールされている7,672人（対照群）とRH群を比較したところ，RH群では高齢，肥満，糖尿病，脂質異常症の割合が有意に高く，喫煙率については対照群が有意に高かった。さらに，心血管疾患（CVD）の有無については両群で有意差がなかったが，標的臓器障害（TOD）についてはRH群で約3割，対照群で約2割と有意にRH群が多くなっていた（P＜0.001）。
Non-dipperの割合はRH群63.5％，コントロール群60.9％であり，RH群での頻度が有意に高かった。
外来血圧とABPの比較では，外来血圧よりABPのほうが低い傾向にあり，特にRH群の外来血圧との差が大きかった。外来血圧ではRHでもABPでは正常血圧（ABP130/80mmHg未満）と診断された頻度を見たところ，36.5％であった。
また，日中の平均血圧135/85 mmHg未満は44.1％，夜間血圧120/ 70mmHg未満は31.8％存在した。
　
次に，外来血圧でRH，かつABPでもSBP 130mmHg以上またはDBP 80mmHg以上だった群を真のRH群（3,978人）として，外来血圧ではRHだったがABPは130/80mmHg未満であった白衣高血圧群（2,284人）と比較したところ，真のRH群のほうが若年，男性，糖尿病，喫煙の割合がそれぞれ有意に高かった。
また，白衣高血圧群よりも真のRH群でのTODやCVDの頻度が有意に高率であった（図）。
　
以上の結果から，Sierra氏は，ABPMはRHの診断において不可欠であると指摘した。

早朝高血圧患者へのα遮断薬追加投与で微量アルブミン尿が減少
2年前のISHで発表されたJMS-1研究の結果から，日本人の早朝高血圧患者へのα遮断薬追加投与による厳格な早朝血圧管理が，早朝のSBPを特異的に低下させ，微量アルブミン尿を改善することが明らかになった。
今回，自治医科大学循環器内科の苅尾七臣教授は，さらなる検討の結果，厳格な早朝血圧管理とα遮断薬の服薬がそれぞれ独立した因子として尿中アルブミン/クレアチニン比（UAR）の低下に寄与することを報告した。

厳格な早朝血圧管理とα遮断薬は相加的に微量アルブミン尿を抑制
JMS-1研究の対象は，外来通院中で3か月以上降圧薬を変更しておらず，α遮断薬もしくはβ遮断薬を使用していない安定した高血圧患者で，かつ家庭血圧測定において早朝1回目に測定したSBPの3日間平均値が135mmHg以上の早朝高血圧患者。
オープンラベルによる多施設ランダム化比較試験により，611例をα遮断薬（ドキサゾシン）追加投与群（以下，追加群）と対照群に割り付けた。追加群はドキサゾシンを1mgから最大4mgまで増量し，それでもSBP 135mmHg未満にならない場合はβ遮断薬（アテノロール）25mgを追加投与した。
両群の年齢や性，BMI，喫煙率などに差はなく，心血管疾患既往歴や糖尿病の割合も同等であったが，脂質異常症については，追加群で有意に低かった。
両群の薬剤投与状況は，平均薬剤数が1.6剤でCa拮抗薬は約6割に，RA系阻害薬も約7割に使用されていた。
　
ベースラインのUARは対照群で21mg/gCr，追加投与群で23mg/gCr。
試験開始6か月後のUARは，対照群では変化がなく，追加群では対照群と比べて有意に低下したが，3.4mg/gCrの減少にとどまっていた。
しかし，ベースラインで微量アルブミン尿と診断された全体の39％に限定して検討すると，対照群（111例）では8.1mg/gCrの減少であったのに対し，追加群（127例）では27.9mg/gCr減少，両群間で有意差が認められた（P＜0.001）。
　
早朝SBPとUARの変動の関係を見たところ，試験対象患者全体では正の相関が確認されたが，追加群のみで検討したところ，血圧が上昇した場合でもUARは低下しており，正の相関は見られなかった。
そこで，多変量解析でUAR低下におけるSBP低下とα遮断薬使用の影響を見たところ，それぞれ有意な関係が認められ，かつ，SBP低下とα遮断薬使用それぞれの因子による相互作用は認められなかった。
　
苅尾教授は「厳格な早朝血圧管理とα遮断薬の追加投与は，アルブミン尿や早朝高血圧を相加的に改善させうる」と述べ，特にこの傾向が微量アルブミン尿を有する早朝高血圧患者で顕著であったとした。

仮面高血圧・白衣高血圧もIFG，糖尿病新規発症のリスクに
高血圧の持続による糖代謝への悪影響を示す報告は多いが，白衣高血圧（WC）や仮面高血圧（MH）による糖代謝への影響に関する報告は少ない。
PAMELA studyの試験責任者であるミラノ-ビコッカ大学（伊ミラノ）臨床医学のGiuseppe Mancia氏は，WCやMH患者では，糖尿病や空腹時血糖異常（IFG）へ移行しやすいことを報告した。

10年後の代謝リスクを検討
PAMELA studyは，ミラノ近郊Monza地域住民25～74歳からランダムに選択された3,200人によるコホートスタディ。
1回目の調査が1990年に，2回目の調査は2000年に実施され，2回の調査を完了したのが1,412人であった。
このうち1回目の調査で糖尿病やIFGと診断された者を除く1,310人が今回の分析の対象となった。
血圧の分類については，WC群は外来血圧140/90mmHg以上でABP 125/79mmHg未満，MH群は外来血圧140/90mmHg未満でABP 125/79mmHg以上とし，両者がカットオフ値以上となる場合は持続性の高血圧（SH群），未満となる場合は正常血圧（正常群）と定義した。
正常群と他の3群の患者背景を比較すると，正常群の年齢が有意に低く，男性の割合が少なく，BMIが低かった。
また血圧や脂質，血糖値についても正常群が有意に良好な数値だった。
なお，空腹時血糖値は正常群で約85 mg/dL，他の3群で90mg/dL前後であった。
　
糖尿病新規発症，IFGを発症した頻度を見ると，正常群ではそれぞれ2.0％，3.6％であったのに対し，他の3群は同等の結果で，それぞれ6％超，11％超であった。
次に，ベースラインの年齢，性，薬物治療および血糖値を調整し，正常群と比較した他の3群の糖尿病新規発症やIFGのオッズ比を算出した。
その結果，糖尿病新規発症単独では，各群リスク上昇が認められたが，それぞれ有意差はなかった。
しかし，糖尿病新規発症とIFGを合わせて比較したところ，WC群1.8（95％信頼区間1.1～3.6），MH群2.3（同1.1～4.9），SH群2.3（同1.1～4.9）でそれぞれ有意に高くなっていた。
さらに，糖尿病新規発症やIFGに影響する独立した因子を多変量解析で求めたところ，ベースラインの血糖値，BMI，降圧薬の使用，24時間DBPが挙がった。

Mancia氏は「WCやMHはSHと同程度の糖尿病新規発症やIFGのリスク因子となりうる。
正常群以外の3群では，ベースライン時に血糖レベルが高く，これが最も影響していると考えられるが，血圧を含めたその他の因子も影響していたことがわかった」と述べた。

出典　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｔｒｉｂｕｎｅ　2008.8.7
版権　メディカル・トリビューン社

 「Ｈｅａｒｔ　ａｎｄ　Ｋｉｄｎｅｙ　-　私たちの近くにあるもの」
制作　Ｈｅａｒｔ　ａｎｄ　Ｋｉｄｎｅｙ制作委員会
（シオノギ製薬　配布物）

＜番外編＞
第21回国際高血圧学会
第5回アジア・太平洋高血圧学会
第29回日本高血圧学会
出典　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｔｒｉｂｕｎｅ　2006.12.7
版権　メディカル・トリビューン社

血圧値だけでなくその変動にも留意を
24時間自由行動下血圧測定（ABPM），家庭血圧測定（HBPM）などの技術的進歩や優れた臨床・疫学研究により，血圧変動の臨床的重要性を示すエビデンスが得られている。
東北大学大学院薬学研究科臨床薬学の今井潤教授は，大迫研究のデータに基づいてさまざまな血圧変動のリスクを考察，「血圧異常の診断・治療では血圧値だけでなくその変動に留意し，“hypertension”とともに“hypervariation”も銘記すべき」と述べた。

白衣高血圧も無害とは言えない
血圧変動は，一般に不規則な（random）変動と周期的な（periodic）変動に分けられる。
不規則な血圧変動は精神的・身体的活動性の変化や環境に対する反応によってもたらされ，短期的な血圧変動を反映する。
例えば，入浴時や排便時に突然死が多いことが報告されており，不規則な血圧変動と心血管イベントの関連が示唆される。
これに対し，周期的な血圧変動には日，週，月，年単位の変動があり，日内血圧変動として白衣高血圧，仮面高血圧，早朝高血圧，夜間高血圧，職場高血圧などが挙げられる。
今井教授らが1986年にABPM，HBPMを用いて開始した大迫研究では，日内血圧変動の臨床的な重要性を示す種々の知見が得られている。
　
それによると，心血管死の相対ハザードは，白衣高血圧と正常血圧で同等であったのに対し，高血圧と仮面高血圧では正常血圧に比べ有意に高かった。
一方，白衣高血圧は，外来血圧および家庭血圧がともに正常な場合に比べ持続性高血圧の発症リスクが高かったことから，白衣高血圧であっても無害とは言えないことが示唆された。
　
また，
(1)日中の自由行動下血圧の変動が大きく，心拍数の変動が小さいほど心血管死の相対ハザードが有意に増大する(2)家庭血圧の日ごとの変動が大きいほど心血管イベントが増加する
(3)夜間睡眠時の血圧降下が少ないnon-dipperや夜間の血圧が日中よりも高いinverted-dipperは心血管死リスクが高く，夜間血圧が過度に低下するextreme-dipperでは同リスクは低い
ことも明らかとなった。

特徴的な血圧変動に臨床的意義
ところで，仮面高血圧は，起床後に血圧の上昇が見られる早朝高血圧とほぼ同様だが，大迫研究では仮面高血圧患者の予後はきわめて不良であった。
早朝高血圧の原因として，降圧薬の作用時間が不十分なことや，血圧の日内変動の異常が指摘されているが，実際，大迫研究では早朝高血圧の半数がnon-dipperあるいはinverted-dipperであったという。
近年注目を集めているモーニングサージは，睡眠中に下降していた血圧が起床後急速に上昇することで，この現象は一般にextreme-dipperで見られる。
しかし，大迫研究ではextreme-dipperの心血管死リスクは低かったことから，今井教授は「少なくとも一般集団ではモーニングサージによる心血管死リスクは低いと考えられる」とした。
　
さらに，同教授らは，早朝および日中の血圧上昇が脳出血のリスク因子であるのに対し，夜間の血圧上昇は脳梗塞や虚血性心疾患のリスク因子であることも見出している。
　
最後に，同教授は「従来，高血圧の診断・治療の基本情報は血圧値であり，血圧変動は情報の信頼性の低さの同義語であったが，最近は特徴的な血圧変動そのものの臨床的意義が認識されるようになった」と締めくくった。

早朝高血圧は脳卒中リスクとの関連低い
薬剤投与による血圧日内変動の抑制が脳血管イベント抑制のカギ
http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/gakkai/ish2006/200610/501662.html
2006. 10. 17
「早朝高血圧は脳卒中リスクとの関連性は低い」と語るスペイン・サンティアゴ大病院のCarlos Calvo氏。
長時間血圧測定において、脳血管イベントの発生を予測するのは、早朝高血圧（モーニングサージ）ではなく、昼間の血圧と夜間の血圧の差－－スペイン・サンティアゴ大病院のCarlos Calvo氏らは、地域住民の24時間血圧を約3年間追跡した臨床試験から、16日の一般口演セッション「脳卒中、アンジオテンシン」でこんな成果を報告した。薬剤投与によって日内変動を正常に戻すことが、脳卒中のリスク低下につながる、という。

夜間と昼間の血圧の差が大きいほど、心臓や脳、腎臓などの臓器障害リスクを高めることはよく知られている。
研究グループは、MAPEC（Monitorizacion Ambulatoria de la Presion arterial y Eventos Cardiovasculares）と名付けた試験を実施し、日中の血圧と夜間の血圧の差（DNR）およびモーニングサージと、脳血管イベント発症の関連性を調べた。

対象は地域住民2643人（平均51.9歳）。自由行動下24時間血圧測定（ABPM）により2142人が高血圧症と診断され、正常血圧の501人のうち7割は白衣高血圧を呈していた。血圧は7時から23時までは20分ごと、夜間は30分ごとに測定し、48時間続けた。

3.2年間（中央値）の追跡の結果、年齢や性別、糖尿病、高血圧治療で調整すると、脳血管イベントの発生は、
（1）夜間の睡眠時に血圧が低下しないnon-dipper型では年間100人当たり0.47人、
（2）夜間の血圧が昼間より高いriser型ではさらに高く2.22人だった。これに対して、
（3）夜間の血圧が昼間より低下するdipper型（正常型）では0.21人、
（4）昼間血圧に対して夜間血圧が20％以上低下するextreme-dipper型では0.31人
と少なかった。

また脳血管イベントが発生した人の試験開始時のDNRは、発生しなかった人に比べて有意に小さく、日内変動が極めて少ない状況が脳血管イベントに関連することが示された(P＜0.001)。
さらにイベント発生群では開始時のDNRよりも試験終了時のDNRが低く、およそ3年間の追跡期間中、血圧の日内変動が減少（悪化）していたことが分かった。

一方、モーニングサージの血圧値によって4群に分けて脳血管イベントの発生を比べたところ、最も血圧値が小さい群の発生が最も多い結果となり、モーニングサージは無病生存を予測するものではないことが示された。

ISHスペシャルインタビュー　　　2006. 9. 5（一部抜粋）
高血圧診療の温故知新　　　今井 潤氏
家庭血圧の世界基準を決めた大迫研究
健康意識を高める活動が大きな研究に発展
http://medical.nikkeibp.co.jp/inc/all/gakkai/ish2006pre/interview/200609/501317_2.html
――家庭血圧に着目されたのもそのころですか？
今井　
いえ、家庭血圧には以前から興味を持っていました。
「血圧は診察室で医師や看護師が測るもの、血圧測定は医療行為の一つ」と考えられていた時代です。
しかし、血圧は刻々と変化するもので、診察室での値も一時点のものにすぎず、従って、家庭で測り続ければ、より正確な血圧情報を把握できると考えました。
そして、家庭血圧計の精度が向上し普及が進めば、いずれ家庭血圧が高血圧診療の中心をなすだろうと予測していました。
――その数年後、エポックとなる大迫研究がスタートします。
これはどのような経緯で始まったのでしょう。
今井　
大迫町は今年、市町村合併で花巻市となりましたが、岩手県の中央部に位置する典型的な農村です。
ここに県立大迫病院があり、当時、大学の同級生である永井謙一先生が院長をしていました（現、岩手県立宮古病院院長）。
彼は、地域医療の立場から脳卒中の予防や早期発見の対策を模索しており、たまたま同級会で一緒になった時、「住民自らが率先して健康意識を高めるいい方法はないだろうか」と相談してきたのです。
そこで私のほうから「家庭で毎日、血圧を測ってもらい、健康作りに役立ててはどうだろう」と提案しました。
二人の方向性が一致していることが分かり、早速準備を進めました。
永井先生たちは、家庭血圧を測る意味を行政や住民に説明し、協力を求める。
一方、我々は乏しい研究費をやりくりして町の全世帯（約3000世帯）に家庭血圧計を配る。こうして大迫研究が動き出しました。
1987年のことです。

また翌年からは、20歳以上の住民全員を対象にしたABPの測定も始めました。
住民が自分で測る家庭血圧と違ってABPの場合は、町の保健師さんが各家庭を訪問し、装着や取り外しを行なわなければなりません。
しかも測定装置は5～6台しかないので、それを持って毎日一軒ずつ回る。
とても大変な作業で、研究をここまで継続できたのは保健師さんたちの熱意に負うところが大きかったと感謝しています。

――家庭血圧を利用した臨床疫学研究は世界でも初めて。得られたデータは高く評価され、家庭血圧のグローバル・スタンダードとなりましたね。
今井　
大迫研究は厳密なデザインを組んで始めたスタディではありません。
当初は、地域住民の健康作りに協力しながら、家庭血圧やABPに関する基礎データを集められればという程度の発想でした。
しかし、5年、10年と調査を続けていると、住民の中には脳卒中を発症したり、死亡する方が出てきます。
すると、予後と家庭血圧やABPとの関係が捉えられるようになる。
つまり、コホート研究、前向き研究という格好になってくるわけです。

こうした研究の成果として、まず、家庭血圧、ABPの再現性の良さが明らかになりました。
再現性がいいということは、診断・治療の基準になり得ることを示唆しています。
次に、家庭血圧、ABPは随時血圧に比べ、予後予測能の高いことがわかりました。
そこで、予後との関係から家庭血圧の基準値を求め、「135/85mmHg以上」を高血圧と設定しました。
この基準は日本高血圧学会のガイドラインはもちろんのこと、JNC7やWHO/ISHのガイドラインにも採用されています。

大迫研究はその後、MRI検査、糖尿病などの代謝機能、認知機能などもチェック項目に加えており、今後さらに追跡を続けることで、高血圧診療に結びつく新たなエビデンスを生み出していきたいと考えています。

――大迫研究の成果を基に、現在進めている大規模介入試験HOMED-BPについても簡単にご紹介ください。
今井　
大迫研究によって家庭血圧の診断基準はほぼ固まりました。
しかし、家庭血圧をどこまで下げたらいいのかはまだ分かっていません。
HOMED-BPはこれを明らかにするための介入試験です。
対象は40歳以上の本態性高血圧患者。
まず患者に1～2週間、家庭血圧を測ってもらい、それに基づいてCa拮抗薬、ACE阻害薬、ARBの3群に分けます。
各群3000例ずつの合計9000例。
これを7年にわたって追跡し、どの降圧薬が有効か、どのレベルまで家庭血圧を下げれば脳心血管イベントの発生が少ないかを比較します。
現在、登録患者は4600例ほど。息の長い研究ですが、これによって、まだ世界のどこにもない家庭血圧の至適降圧目標レベルを設定できるものと期待しています。

＜自由時間＞
昨日、１か月前に発注していた超音波装置（ＧＥ社製ＬＯＧＩＱ　Ｐ５）が納品されました。
わが診療所が一気に近代化された感じです。
循環器領域に限らず、エコーは非侵襲的でかつ臨床診断上きわめて有用な検査法です。
何を今更というところですが、（恥ずかしながら今までの装置にはついていなかった）カラードップラーやＣＷも測定出来るため検査しながら勉強（勉強しながら検査？）して守備範囲を少しずつ広げていくつもりです。
老後のいい「おもちゃ」となりそうです。

読んでいただいてありがとうございます。
コメントお待ちしています。
他に
ふくろう医者の診察室
http://blogs.yahoo.co.jp/ewsnoopy
（一般の方または患者さん向き）　
「井蛙内科/開業医診療録（２）」
http://wellfrog2.exblog.jp/?2008.5.21～
「井蛙内科/開業医診療録」～2008.5.21　
http://wellfrog.exblog.jp/　
 があります。