葦の髄から循環器の世界をのぞく

特別企画
座談会
「わが国の心血管系イベントの抑制はどこまで可能か？」

高齢化の進行と肥満・メタボリックシンドロームの増加が著しいわが国において，心血管系イベントの克服を目指し，薬物療法や薬剤溶出性ステントなどのデバイスの選択法について，循環器専門医の意見を伺った。

小川 久雄 氏（司会）　熊本大学大学院循環器病態学教授
石原 正治 氏　広島市立広島市民病院循環器科部長
金谷 法忍 氏　石川県立中央病院副院長
木村 一雄 氏　横浜市立大学附属市民総合医療センター心臓血管センター教授
斎藤 能彦 氏　奈良県立医科大学第１内科学教授
坂本 知浩 氏　済生会熊本病院循環器科医長
高野 仁司 氏　日本医科大学循環器内科学
水野 杏一 氏　日本医科大学循環器内科学教授
(五十音順)

CVDの一次予防を目指して

肥満・メタボリックシンドロームとアンジオテンシンII
小川　
高齢者ならびに肥満・メタボリックシンドロームが急増しています。
これはわが国の社会的な問題であると同時に，心血管系イベント（CVD）の克服を目指す私たち循環器医の前に大きく立ちはだかる障壁でもあります。
そこで，本日は，積極的な冠インターベンション（PCI）などにより，多数の冠動脈疾患患者さんを診ていらっしゃる先生にお集まりいただき，現代のCVDの一次・二次予防のあり方について，意見を交わしたいと思います。
　
はじめに，肥満・メタボリックシンドロームの病態とCVDとの関係について伺います。

水野　
最もポピュラーなのが，インスリン抵抗性という概念だと思います。
インスリン抵抗性により生じる高インスリン血症は，Na再吸収の促進や交感神経の活性化，レニン・アンジオテンシン（RA）系の亢進，血管平滑筋の増殖などにより，CVDの重大なリスクである高血圧を惹起させます。
また，インスリン抵抗性は糖代謝ならびに脂質代謝を障害するため，高血糖のみならず，高中性脂肪血症を引き起こします。
一方，肥大化した脂肪細胞から分泌されるさまざまなアディポサイトカインや，それによるアンジオテンシンII（A II）の活性化が，最近注目されています。
これは「メタボリックドミノ」という概念で，肥満がインスリン抵抗性を惹起させ，高血圧，脂質異常症，糖尿病などが起こるという考えですが，A IIの活性化がインスリン抵抗性を増悪させます。
実際，A IIを抑制するカンデサルタンが，糖尿病などの発症を抑制することが，臨床試験で明らかにされています。
いずれにしても，その中心となるインスリン抵抗性の治療を念頭に置くことが大切だと思います。

小川　
インスリン抵抗性が重要だけれども，最近では，肥満者にみられるA IIの活性化も重視されるべきとの非常に興味深いお話でした。
高血圧症を対象にカンデサルタンとアムロジピンとで予後を検討したCASE-Jでは，カンデサルタンが肥満高血圧症患者の全死亡リスクを低下させました。
これも，今のお話と関連するのでしょうか。

斎藤　
A IIの前駆物質であるアンジオテンシノーゲンのmRNA量は，肥満の程度と相関します。
つまり，肥満であるほどRA系は亢進していると考えてよいでしょう。
そして，RA系はCVDの発症におけるさまざまなステップで関与しています（図1）。

ですから，CASE-Jの結果は，肥満者がCVDを発症する過程において，RA系が重要な役割を果たしていることを，あらためて認識させる結果であったと思います。

高齢者の重大なCVDリスクは高血圧
小川　
高齢者についてはいかがでしょう。

木村　
心筋梗塞発症後48時間以内に登録したJACS研究の約3,000例のデータベースから，心筋梗塞患者の背景を調べると，糖尿病は45～65歳に多く，脂質異常症あるいは喫煙者は，さらに若い人に多いことがわかりました。
一方，高血圧だけは，男女とも加齢とともに増加します（図2）。OASIS Studyでも同様の結果です。
つまり，高齢者では高血圧がCVDのリスクとしてきわめて重要かもしれません。

金谷　
私も，高齢者のCVDには肥満が少なく，高血圧が多いと感じています。
循環器疾患で一番問題視しているのは，突然死と急性心筋梗塞，そして心不全の増悪です。
高齢者では左室拡張能が低下していますから，特に心不全，そして発作性心房細動を含めた心房細動を意識して，高血圧の治療に臨む必要があると思います。
以前は，spasmを考慮してCa拮抗薬を第一選択薬としてきましたが，心房細動や心不全をより重視すべき現代においては，ARBを選択することが多くなってきています。

肥満や高齢者に多いCKDとCVDの関係
小川　
高齢者では，腎機能の低下も問題となります。
最近，慢性腎臓病（CKD）がCVDのリスクとして注目されていますが，CKDなど，腎機能低下がなぜCVDのリスクになるのでしょうか。

斎藤　
腎疾患と心疾患との関係は，近年「心腎連関」として注目されておりますが，CKDからCVDが発症する詳細なメカニズムは，まだ解明されていません。
ただ，高血圧の臓器合併症の1つに腎硬化症があり，同時に高血圧はCVDの原因ともなります。
つまり，腎臓を悪くする高血圧関連因子が，同時に心臓や血管をも悪くしている。
そして，腎臓の血管病としての表現型がCKDであり，心臓の血管病の一部がCVDであると考えてもよいと思います。
　
また，肥満者では，蛋白尿陽性や糸球体硬化症が多く，その発現には，A IIなどの液性因子の関与が指摘されており，それが，CVDの発症にも関与しているのでしょう。
さらに，腎機能が低下すると貧血になります。貧血があると，虚血性心血管イベントや心不全などの発症頻度も高くなるので，貧血の関与も見過ごせません。

金谷　
腎機能障害の存在自体が，動脈硬化の進展を示唆しているのだと思います。
そして，腎機能低下例は，たとえPCIが成功しても院内死亡率が高いことを含め，予後が非常に悪いので，二次予防を考慮するうえでも，腎機能を高く保持できる一次予防を心がけるべきだと思います。

小川　
CASE-Jでは，カンデサルタンによる降圧療法で，CKD患者の腎障害の進行リスクは半減することが明らかになりましたね。

高野　
高血圧全般を対象に，ARBが腎障害の進展抑制を検討した成績と高く評価しています。
RA系の亢進や，高血糖により産生されるAGE（最終糖化産物）の増加は，腎における酸化ストレスの亢進や糸球体内圧の上昇を来し，糸球体障害を起こします。
一方，ARBは腎での酸化ストレスマーカーである尿中8-OHdGを低下させます（図3）。
この抗酸化作用は，糸球体障害が軽症なときほど，効力が発揮されます。
ですから，糖尿病性腎症を伴う高血圧症に対しては，できるだけ早期からARBを投与したほうがよいでしょう。

CVDの二次予防のために
見逃せない糖尿病/耐糖能障害合併高血圧
小川　
続いてCVDの二次予防について考えたいと思います。
特にリスクの高い，糖尿病合併高血圧症について留意している点をお話しください。

石原　
PCI後の重大な問題点の1つであった再狭窄は，薬剤溶出性ステント（DES：Drug-Eluting Stent）の登場によりほぼ解決しました。
だからこそ，現在では，新規病変に対する二次予防の重要性が注目されています。
そのうえで重視すべきは，糖尿病を含む耐糖能異常の存在です。
PCI施行例で，既に糖尿病と診断されている患者は25％程度です。
しかし，経口ブドウ糖負荷試験を行うと，残りの20％に糖尿病を，30％に耐糖能異常を認めます。
つまり，耐糖能正常例は，わずか25％です。
3～5年と，長期的視野に立った場合，耐糖能異常から糖尿病を発症する方もいるでしょう。
たとえ糖尿病を発症しなくても，耐糖能異常の方は糖尿病と同様に血管障害が進行していきますから，しっかりと対応しなければいけません。
　
糖尿病もしくは高齢。
これらを合併している高血圧症に対し，ARBなどのRA系抑制薬が長期予後を改善させることは明らかです。
また，カンデサルタンは，膵β細胞機能の低い日本人においても，糖尿病の新規発症を半減させることがCASE-Jで示されているので，PCI後の二次予防に重要な役割を果たすと期待しています。

木村　
最も大切なことは生命予後の改善です。
糖尿病合併高血圧症では，血糖値と血圧の両者を厳格にコントロールすることがまず重要です。
その際，二次予防が可能な薬剤を選択すべきです。
血糖降下薬では，ピオグリタゾンを選択します。
そして，降圧薬では，インスリン抵抗性を改善し，腎機能障害の発症・進展を抑制するカンデサルタンなどのARBが望ましいと思います。

DESの登場が長期予後に注目を集めた
小川　
DESが登場して約3年が経過しましたが，使用頻度とその効果はいかがですか。

水野　
私が以前勤めていた日本医科大学千葉北総病院では，約70％にDESを使用していました。
しかし，病変長が3.5mm以上で非糖尿病の場合や急性心筋梗塞に対しては，ベアメタルステント（BMS）と差がないとの報告もあり，徐々に見直されてきたと思います。
また，DES後の再狭窄率は10％以下と低いのですが，長期予後は改善しないということは共通の認識になっていると思います。

金谷　
当院の使用頻度は70～75％くらいで，糖尿病のびまん性病変や小血管病変，多枝疾患などにDESを積極的に使用しています。

水野先生のお話の通り，長期予後が変わらない点，それに関連する遅発性ステント血栓症の問題なども含めて見直しが必要かもしれません。
いずれにしても，長期予後を見据え，患者サイドに立ったデバイスの選択が必要です。

石原　
私たちは90％以上にDESを使用しています。
従来より，安定狭心症に対するPCIの予後改善効果は，明確でありませんでした。

ですから，再狭窄を抑制するからといって，予後の改善にDESが有効だとは思えません。
ただ，今までは，頻度の高い再狭窄ばかりが注目されてきましたが，DESの登場で，本来重要な二次予防が注目されるようになったことはよい傾向だと思います。

高野　
私たちも待期例の90％以上にDESを使用しています。
急性心筋梗塞には，保険適用の点だけでなく，患者背景が明らかでないことや，将来手術が必要となる可能性，そして，抗血小板薬の投与期間が不明であることからも，BMSを使っています。

金谷　
PCI施行24,410例の院内死亡率および長期予後に関して興味深い成績が，Mayo Clinicから報告されています。
1979～2004年を4つの時代に分けると，DESが登場した後期の群では，何度もPCIを繰り返しているハイリスク症例が多いにもかかわらず，初期の群よりも生存率，再狭窄率ともに改善されています（図4）。
つまり，DESはハイリスクの冠動脈疾患に対して，有効な治療法として位置づけられ，その使用意義は高いことを忘れてはいけないと思います。

DES後の降圧療法にカンデサルタンを選択する意義
小川　
DESによっても，長期予後は変わらないとのことですが，それでは，二次予防として，どのような治療，特に薬物療法を行っていくべきでしょうか。

坂本　
先ほど来のお話にあるように，DESによって再狭窄率は激減しても，長期予後に対する問題の解決には至っていません。
これは，海外のメタ解析の結果だけでなく，日本のj-Cypher Registryの結果からも明らかです。
このことは，発症したCVDは全身血管病の一部と捉え，新規病変の形成をいかにして予防するかが重要で，血圧や血糖値などのリスク因子を厳格に管理しなければいけないことを意味します。
　
それでは，DES使用例に対して，どのような薬物療法が推奨されるのか。
それを考えるうえで非常に興味深い成績が，近藤先生らが報告されたOgaki Studyです。
PCI後6か月以上が経過し，心電図異常を認めないなど，症状が安定した降圧療法を必要とする患者にカンデサルタンを投与すると，その後2年間のCVDの発症リスクがほぼ半減しました（図5）。
この成績は，再狭窄リスクがきわめて低くなった状態，すなわち，DES使用例の予後を推測できる成績です。
　
そこで，DESによる治療を受けた患者（高血圧症や慢性心不全を伴う）を対象とし，従来治療にカンデサルタンを追加する群としない群に分け，カンデサルタンの有効性を検討する4Cトライアルを企画しました（図6）。
2,200例の登録を目標としており，現在，全国38施設のご協力をいただき，約600例の登録をいただいておりますが，まだまだ多くの先生方のご協力が必要です（表1）。
詳細は熊本大学循環器内科のホームページ（http://www.kumadai-junnai.com/「→RCTへのお誘い」）に掲載されていますので，ご興味のある先生はそちらをご覧いただくか，私どもにご連絡いただき，共同研究者となっていただいて，一緒に本研究を成功させたいと思います。

小川　
DES施行例に対する介入試験は，まだ報告がないので非常に興味深いですね。
本日は，PCIを専門とする先生方から，PCIだけではCVDを防ぐことはできない。
CVDの再発を防ぐためにも，「一次予防の治療の段階で，再発のリスクとなる糖尿病やCKDを起こさない治療が重要である」という非常に興味深い，そして貴重なお話をいただけました。

http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?phrase=OGAKI&perpage=0&order=0&page=0&id=M4042741&year=2007&type=allround
出典　Ｍｅｄｉｃａｌ　Ｔｒｉｂｕｎｅ　２００７.１０.１８
版権　メディカル・トリビューン社

(図表については、上記のサイトでご確認ください)

＜自遊時間＞
私には２年になる医学生の息子がいます。
中高６年間は遠隔地で寮生活を送っていましたが、有難いことに現在は自宅から通学してくれています。
この寮生活が問題で、長い間、世間から隔絶されていたためか何となく日常会話の中でもピントがずれています。
この前は燻製（くんせい）と剥製（はくせい）の区別がつかなくて会話が成り立ちませんでした。

その息子が昨夜、大学の友人と全国規模の花火大会にでかけていきました。
息子「行ってきます」
私「気をつけて行ってらっしゃい」
息子「おっと、忘れ物。双眼鏡どこ？」
私「・・・」

そこそこの大学に入ってくれたので、学力が劣っているとは思えないのですが、一般常識をどうやって身につかせるか頭を悩ませています。
勿論、教養課程といってもそんなことは大学では教えてはくれません。
このままでは、臨床医は無理で基礎の研究者が向いているのかなとも思っていますが、勉強は余り好きでもないみたいだし・・・。