葦の髄から循環器の世界をのぞく

日本医事新報の質疑応答の記事で「アルドステロン・ブレイクスルー」を勉強しました。

レニン-アンジオテンシン（Ｒ-Ａ）系はアンジオテンシノーゲンをレ二ンが分解して、アンジオテンシンⅠ（ＡⅠ）を生成し、このＡⅠにアンジオテンシン変換酵素（ＡＣＥ）が作用して生理活性を有するペプチドであるアンジオテンシンⅡ（ＡⅡ）を産生する系である。
ＡⅡはアンジオテンシンⅡ１型（ＡＴ１）受容体に作用し、血管収縮、Na貯留などの作用を発揮し、高血圧を生じる。
さらに、ＡⅡは血管のリモデリングにも関与し、心血管疾患発症・促進のための重要な因子であると考えられている。
この心血管病の発症や進展におけるＲ-Ａ系の重要性はＡＣＥ阻害薬、次いでＡＴ１受容体拮抗薬（ＡＲＢ）といったＲ Ａ系抑制薬が開発され、その臓器保護効果が証明されるに至って、広く認識されるようになったのである。
　　
一方、アルドステロンの産生はＡⅡによるＡＴ１受容体刺激に基づくアルドステロン合成酵素賦活化によって亢進する。
したがって、レニン-アンジオテンシン-アルドステロン系という呼称も用いられている（ただし、アルドステロンの産生刺激としてはＲ-Ａ系がすべてというわけではない）。
　　
アルドステロンは、古典的には細胞外液量やNa・Ｋ代謝を司るホルモンと考えられてきた。
すなわち、アルドステロンは主に腎集合管細胞に存在する鉱質コルチコイド受容体に結合して、NaチャネルやNa－Ｋ　ATPaseの発現を誘導して、Na再吸収およびＫ排泄を生じる。
これ以外のアルドステロンの意義については、近年までは注目されていなかったが、ここ数年で心血管疾患における独立した危険因子としての意義が再評価されてきている。
　　
アルドステロンは心血管障害を生じるが、そのメカニズムとしては、血管壁における細胞接着因子やケモカインの誘導に基づく炎症細胞の集積とフィブリノイド壊死、さらにはその後の線維化であることが示されている。

Ｒ-Ａ系とアルドステロンの関係について臨床的に注目されているのは、心血管障害における両者の役割である。
Ｒ‐Ａ系抑制薬にはアルドステロン・ブレイクスルーという現象が知られている。
すなわち、高血圧患者にＡＣＥ阻害薬またはＡＲＢを投与すると、初期にはＡⅡ低下に伴い血漿アルドステロン濃度も抑制されるが、長期投与を続けると約半年前後から血漿ＡⅡは変化しないにもかかわらず、アルドステロンのみが再上昇を認め、前値に戻るかそれ以上に上がるという。
　
これらはすべての患者に生じる現象ではなく、患者によってアルドステロン・ブレイクスルーが生じるものと、生じないもがある。
少数例の報告ではあるが、アルドステロン・ブレイクスルーが生じたものはＲ-Ａ系抑制薬に期待されるような心血管保護効果が認められず、このような患者に抗アルドステロン薬を投与すると、臓器障害の改善を認めたという報告がある。

 したがって、この領域の一部の研究者はＲ-Ａ系抑制薬の心血管保護作用はアルドステロンの抑制が大きいのではないかと提唱している。
これまでＡⅡの作用と思われていた心血管障害の発症進展の少なくとも一部に、アルドステロンか関与している可能性は高いと考えられている。

東京大学大学院医学系研究科分子循環代謝病学講座助教授
安東克之　先生

日本医事新報　No.4324　2007.3.10

ブラマンク  道と家  原画http://page15.auctions.yahoo.co.jp/jp/auction/t79076411

＜参考サイト＞
特別企画
座談会
アルドステロンブレイクスルー現象を考える
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?phrase=アルドステロンブレイクスルー&perpage=0&order=0&page=0&id=M4040401&year=2007&type=allround
■アルドステロンブレイクスルー現象とは、レニン・アンジオテンシン（RA）系抑制薬を投与している間に，いったん低下していた血漿アルドステロン濃度が再上昇し，投与前と同等以上のレベルになる現象である。たとえ良好な降圧管理ができていても，アルドステロンの分泌亢進が臓器障害をもたらすため，臨床上解決すべき課題となっている。
■アルドステロンの血管障害は比較的軽度と考えられていましたが，1990年代後半以降，低レニン性高血圧の代表である原発性アルドステロン症では腎臓や心血管系の臓器障害が強いこと，また本態性高血圧でもアルドステロンを抑制しきれない場合，予後に悪影響を及ぼすことがわかってきました。
■Staessenらが1981年に既にこの現象を報告しています1）。それによると，本態性高血圧患者にACE阻害薬を長期間投与したところ，血漿アルドステロン濃度はいったん低下するものの次第に上昇し，半年から 1 年後には投与前値よりも高値になったとし，この現象を"アルドステロンエスケープ"という言葉で報告しました。当時はほとんど話題にされませんでしたが，最近になって，アルドステロンの臓器障害とともに注目されてきました。ただし，"アルドステロンエスケープ"という言葉は，内分泌領域ではアルドステロンの腎ナトリウム貯留作用の減弱という意味で用いられるため，ACE阻害薬などの投与時にアルドステロン濃度が再上昇する現象は"アルドステロンブレイクスルー"と呼称し，区別するようになっています。
■心不全患者にACE阻害薬やARBを投与した場合，短期的，すなわち最初の 2 〜 3 か月までは，アルドステロンはアンジオテンシンIIの調整をきちんと受けます。しかし，長期になると，血漿アンジオテンシンII濃度とアルドステロン濃度はまったく相関しなくなるという報告があります。

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対談　アルドステロン抑制は降圧治療の有力な選択肢　ALDO 50th
−RAAS抑制が重要なポイント−
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?phrase=アルドステロンブレイクスルー&perpage=0&order=0&page=0&id=M3649341&year=2003&type=allround

特別企画
対談 　ALDO 50th
心臓における
アルドステロンの作用を考える
―アルドステロンをターゲットにした治療の重要性―
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?phrase=アルドステロンブレイクスルー&perpage=0&order=0&page=0&id=M3743281&year=2004&type=allround

特別企画
座談会
アルドステロンの心血管への作用を考える
〜アンジオテンシンIIとは独立した障害因子〜
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?phrase=アルドステロンブレイクスルー&perpage=0&order=0&page=0&id=M3725281&year=2004&type=allround
特別企画

座談会
心臓におけるアルドステロン抑制の重要性ALDO 50th
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?phrase=アルドステロンブレイクスルー&perpage=0&order=0&page=0&id=M3704261&year=2004&type=allround

特別企画
第77回日本内分泌学会学術総会サテライトシンポジウム3　ALDO 50th
Shedding New Light on ALDOSTERONE
心血管におけるアルドステロンの有害性とアルドステロンブロックの臨床的意義を考える
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?phrase=アルドステロンブレイクスルー&perpage=0&order=0&page=1&id=M3734301&year=2004&type=allround

特別企画
座談会
アルドステロン研究の最新の話題
─鍵はミネラロコルチコイド受容体の活性化抑制─
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?phrase=アルドステロンブレイクスルー&perpage=0&order=0&page=1&id=M3842601&year=2005&type=allround

第2部

第26回日本高血圧学会
アルドステロン
ARB長期投与でもアルドステロンエスケープ現象
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?phrase=アルドステロンブレイクスルー&perpage=0&order=0&page=1&id=M3647571&year=2003&type=allround

特別企画
座談会
アルドステロンは心疾患のリスクファクターか
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?phrase=アルドステロンブレイクスルー&perpage=0&order=0&page=1&id=M3751341&year=2004&type=allround

特別企画
AHA −American Heart Association−
心血管疾患の発症･進展におけるアルドステロンの作用　

−臨床的効果とエビデンスからみた将来性−
http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?phrase=アルドステロンブレイクスルー&perpage=0&order=0&page=1&id=M3708281&year=2004&type=allround

＜番外編＞
心房細動へのワルファリンの積極的使用　　その３（３/３）
東京慈恵医大　谷口郁夫教授
日本医事新報　2007.10.13
■日本人の抗凝固療法は、欧米人よりも弱めにコントロールされる傾向にある。
■７０歳以上の症例でPT-INRが２.２を超えると出血合併症が増加することが報告されている。
■７５歳以上ではPT-INR１.６～２.６を目標とする。
特に７５歳以上以上の女性に対しては、出血傾向に要注意。
　（PT-INR２.０前後を目標に月１回測定）
　（日循学会作成ガイドライン）
■６５～７５歳のNVAF患者ではPT－インR２.０～３.０を目標とし、６５歳未満でもTIAの既往、高血圧、糖尿病、冠動脈疾患、心不全がれば、中等度リスクの合併としてワルファリンが勧められる。
■CYP2C9の遺伝子多型やワルファリンの標的分子であるビタミンKポキシド還元酵素複合体（VCORC1）遺伝子変異がワルファリンの動態に関係していることが最近判明した。
■遺伝的にワルファリン抵抗性の場合では５mg／日以上の高用量を必要とすることもある。

＜自遊時間＞　
きょうは7月4日。
昔はすぐに「アメリカ建国記念日」って浮かんだんですが、最近は年をとったせいかそんな感性は吹っ飛んでしまっています。
昼過ぎに思い出しました。

アメリカではとてもメジャーな休日で、夜には花火が盛大に上がるそうです。
ちなみに７月１４日はパリ祭ですね。。

アメリカ独立記念日
http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%82%A2%E3%83%A1%E3%83%AA%E3%82%AB%E7%8B%AC%E7%AB%8B%E8%A8%98%E5%BF%B5%E6%97%A5
パリ祭
http://ja.wikipedia.org/wiki/%E3%83%91%E3%83%AA%E7%A5%AD
http://www.paris-sai.com/

コメントお待ちしています。

他に
ふくろう医者の診察室
http://blogs.yahoo.co.jp/ewsnoopy
（一般の方または患者さん向き）　
「井蛙内科/開業医診療録（２）」
http://wellfrog2.exblog.jp/
2008.5.21～ 「井蛙内科/開業医診療録」　
http://wellfrog.exblog.jp/　
～2008.5.21
があります。