葦の髄から循環器の世界をのぞく

アルドステロン研究の現在―最近の研究成果―
アルドステロンは従来，単なる水・ナトリウム（Na）保持ホルモンと考えられてきたが，最近の研究では昇圧作用のほか腎，心，血管などの臓器障害への関与が明らかにされている。
そのため，「アルドステロンブロック」は臓器保護も期待できる高血圧の新たな治療戦略として注目を集めている。
ここでは，第30回日本高血圧学会を機に来日したアルドステロン研究の第一人者Gordon H. Williams氏と4人の若手研究者によるディスカッションのハイライトを紹介する。

司会：
安東 克之 氏　東京大学大学院医学系研究科分子循環代謝病学講座准教授
出席者（発言順）：
Gordon H. Williams 氏　Professor of Harvard Medical School, and Brigham and Women's Hospital
西坂 麻里 氏　九州大学病院循環器内科
一色 政志 氏　東京大学大学院医学系研究科腎臓･内分泌内科
下澤 達雄 氏　東京大学医学部附属病院検査部講師

安東　
本日は，アルドステロン研究を担う若手研究者の発表をもとに，Williams先生とディスカッションを進めたいと思います。僭越ながら，私から発表をさせていただきます。

エプレレノンの早期一過性投与が，食塩によって誘導された高血圧治療および腎障害進展抑制に有効
安東　
正常血圧でアルドステロンの上昇が見られる方は，将来的に高血圧になっているという報告があります（図 1）。

そこで，早期のアルドステロン増加が高血圧，ひいてはそれによる心血管/腎合併症の進展に寄与している，との仮説を検証するため，選択的アルドステロンブロッカーであるエプレレノンの高血圧発症早期の一過性投与による降圧効果および腎障害の進展抑制について検討しました。
　
高食塩食（8％）を与えたDahl食塩感受性ラット（以下，Dahlラット）を，薬剤非投与群，エプレレノン群，ヒドララジン群に分け，通常食塩食（0.3％）ラットを対照群としました。
高食塩食は6?16週に与え，薬剤は4~10週に投与しました。
　
エプレレノン群では非投与群に比べ収縮期血圧が低下し，投与中止後も降圧効果は持続しました。
一方，ヒドララジン群では著明な降圧効果が見られたものの，投与を中止すると血圧は上昇に転じました。
　
尿蛋白は薬剤非投与群に比べ両薬剤投与群とも有意に減少しましたが，エプレレノン群はヒドララジン群よりも低下しました。薬剤中止後は，エプレレノン群では対照群と同等の尿蛋白レベルが持続したのに対し，ヒドララジン群では増加し，非治療群と同程度になりました。
血清クレアチニンは，尿蛋白とほぼ同様の傾向を示しました。
　
以上により，食塩感受性高血圧におけるエプレレノンの早期投与は，食塩によって誘導された高血圧の治療および腎障害進展抑制に有効であることが示唆されました。
　
また，エプレレノンによる早期治療について，食塩非負荷の脳卒中易発症性高血圧自然発症ラット（SHRSP）でも類似の予備的試験を行っています。
SHRSPに6週間エプレレノンを投与して尿蛋白を見たところ，降圧効果は対照群とほぼ同等にもかかわらず，投与中は蛋白尿が減少しました。
しかし，投与中止14週後には対照群と同じ値まで戻っていました。

Williams　
初期段階での臓器障害の進行度を推測すると，DahlラットとSHRSP，2つの検討を簡単に比較することはできません。
ただ，Dahlラットで得られた降圧効果がSHRSPで見られなかった点は考えさせられます。
これはDahlラットの血圧上昇がSHRSPとは別の機序である可能性を示唆するものです。
また，SHRSPの検討は治療開始前に高血圧未発症でも，ある程度の障害は進んでいる可能性があります。

西坂　
Dahlラットでの検討を，食塩低負荷で行っていますか。エプレレノンに対する反応の違いによって尿中Na排出量が異なる可能性があると思います。
これらのラットにおいて尿蛋白レベルと尿中Na排出量の変化が相関しているのか，気になるところです。

安東　
残念ながら，尿中Na排出量は測っていません。
食塩負荷量2%，4%などで比較すれば，さらに興味深い知見が得られるかもしれません。

一色　
最近 ，TROPHY（Trial of Preventing Hypertension）試験において前高血圧に対するARBの降圧延長効果が報告されました。
安東先生のデータはこの試験の結果とよく似ているようですが，その点はいかがでしょうか。

安東　
Dahlラットにおいて，ARBで同様の実験も行っています。ARB投与中は尿蛋白が減少していますが，中止するとこの効果は消失してしまいます。
腎保護に関しては，エプレレノンとARBで作用メカニズムが異なると思います。

臓器障害の抑制にはMRの阻害が重要
安東　
では次に，下澤先生の検討データを発表していただけますか。

下澤　
われわれは，高血圧における臓器障害ではミネラロコルチコイド受容体（MR）の活性化が重要との仮説のもと，検討を行いました。
　
高食塩，低食塩を負荷したラットにアンジオテンシンII（AII）を追加したところ，アルドステロンは低食塩と比べ高食塩負荷ラット群で有意に低下しましたが，コルチコステロンは低食塩，高食塩負荷どちらも大きな変化がありませんでした。
この結果から，高食塩負荷ラットではMRに対するアルドステロンの影響が小さいと考えることができます。
　
酸化ストレスは低食塩＋AII負荷と比べ，高食塩＋AII負荷ラットで有意に亢進していました。
また，高食塩＋AII負荷ラットでは心拡張能の低下が認められ，同時に脳性ナトリウム利尿ペプチド（BNP）の遺伝子発現が亢進しました。
また，MRの下流にあるナトリウム?水素イオン交換輸送体（NHE-1）が亢進しており，拡張不全とMR活性化との関連性が示唆されました。
高食塩＋AII負荷ラットにエプレレノンを投与したところ，心機能が改善され，MRの活性化も抑制されました。
　
MRは酸化ストレス（高グルコース負荷）のみでは活性化されず，コルチコステロン/アルドステロンあるいはコルチコステロンを追加すると有意に活性化されました。
この活性化はエプレレノンにより抑制されましたが，グルココルチコイド受容体阻害薬のRU486では抑制されませんでした。MRは高い酸化ストレス下でコルチコステロンにより活性化されると推察されます。
　
以上より，高食塩負荷ラットではアルドステロンが低濃度でも酸化ストレスが高いため，MRが活性化され拡張不全を来すと推察されます。
臓器障害の抑制にはアルドステロン合成よりもMR活性化の抑制が重要だと結論しました。

Williams　
アルドステロンは低値でもMRを活性化させる可能性があるので，アルドステロンの影響が小さいかどうかは議論の余地があります。
また先生は，アルドステロン単体では心機能にどのような影響を及ぼすとお考えですか。

下澤　
マウスでの検討から推察すると，アルドステロンのみでは心への影響を確認できません。
高食塩負荷のうえでアルドステロンを投与すると心機能障害を起こします。

Williams　
私もそう思います。ポイントは，アルドステロン単体と心血管疾患の直接的な関連性を導くのは困難ということです。
先生の場合は酸化ストレスに注目しており，その点は正しいと思います。
　
また，低食塩負荷ラットで酸化ストレスが抑制されていた点に興味があります。
この理由や機序を導き出すのは難しいですが，別の視点から考えると，アルドステロンやAIIの機序を探るヒントにもなりそうです。

アルドステロンブロックは可能な限り早い段階での実施が望ましい
安東　続いて，西坂先生からお願いいたします。

西坂　
治療抵抗性高血圧（RH）の割合は30?40%と高く，高血圧の重症度が上がるに従って原発性アルドステロン症の併発頻度は高くなります。
また，ACE阻害薬使用患者で検討されたCONSENSUS試験（Cooperative North Scandinavian Enalapril Survival Study）の報告によると，死亡群は生存群に比べてベースラインのアルドステロン値が有意に高いことがわかっています〔Swedberg K, et al: Circulation 82（5）: 1730-1736, 1990〕。
さらに，レニン?アンジオテンシン系（RAS）阻害薬投与時にもアルドステロンが増加する「アルドステロン・ブレイクスルー現象」に留意する必要があります。
　
まず，アルドステロンをブロックするエプレレノンの降圧効果ですが，日本にはSarutaらがまとめた降圧データがあり，用量依存的な降圧効果が認められています（図 2）。

　
心血管疾患の改善に関する報告で代表的なのはRALES試験（Randomized Aldactone Evaluation Study）です。
同試験では，アルドステロンブロックにより，全死亡率がプラセボに比べ30%低下しました〔Pitt B, et al: N Engl J Med: 341（10）: 709-717, 1999〕。
アルドステロンブロックにより，内皮機能の指標である血流依存性血管拡張反応（FMD）や左室肥大（LVH）の改善も報告されています〔Farquharson CA, Struthers AD: Circulation 101（6）: 594-597, 2000; Pitt B, et al: Circulation 108（15）: 1831- 1838, 2003〕。
　
エプレレノンは，L-NAME/AIIで処置された食塩負荷動物における心傷害スコアの改善が報告されています。
また同じ検討では，低食塩負荷のみの群においても心傷害スコアの改善が認められました（図 3）。

この結果に関連して，われわれは血圧が同程度かつアルドステロンが高値の患者で尿中Na，つまり塩分摂取量が少ないほどFMD，LVHの障害の程度が軽微であることも明らかにしています。
　
総じて，RH患者などのアルドステロン過剰状態の特徴として(1)腎機能障害が多い
(2)24時間血圧値が高い
(3)白衣高血圧が少ない
(4)内皮機能障害が多い
(5)左室肥大が多い
(6)閉塞性睡眠時無呼吸
が多いとされています。
これらはいずれも心血管リスクであることから，RASのみならずアルドステロンも早期に抑制することが重要です。
加えて，アルドステロン過剰状態においては特に，塩の摂取が心血管疾患の重要な因子であることが示唆されました。

Williams　
今後は，アルドステロン過剰発現や薬剤への反応性の違いなどについて，遺伝子解析による検討を進めるのが望ましいですね。
例えばアドレナリンβ2受容体で，ある遺伝子型を持つ低レニン性高血圧においては，アルドステロンレベルが少し高いのです。そのようなわずかな変化から，新たな知見が生まれる可能性があると思います。

西坂　
患者のDNAを保存していますが，遺伝子解析は今後の検討課題です。

下澤　
アルドステロンやMR拮抗薬に対するレスポンダー/ノンレスポンダーは存在するでしょうか。
また，その背景には遺伝子レベルの違いがあるとお考えですか。

Williams　
アルドステロンが作用を発現するのはMRを介してのみなので，遺伝子レベルではアルドステロン合成酵素を考慮に入れていません。
MRの遺伝子レベルでの違いに注目しています。

エプレレノンは，ATP誘導性NO産生に対するアルドステロンの作用を阻害する
安東　
最後に，一色先生からデータを発表していただきます。

一色　
アルドステロンは血管拡張作用を有するとする報告がある一方で，収縮阻害作用を持つとする報告もあります。
われわれのグループが着目したのは，アルドステロンの急性作用の生理学的な意義を解明することです。
そこでわれわれは，急性のアルドステロン処置における血管内皮機能，特に血管内皮での一酸化窒素（NO）産生への影響をラット大動脈リング標本で検討しました。
　
その結果，急性アルドステロン処置はアセチルコリンで誘導された血管弛緩を用量依存的に増強し，エプレレノンはその血管弛緩増強を抑制しました。
一方，ニトロプルシドナトリウム（SNP）による血管弛緩はアルドステロンの影響を受けなかったことから，アルドステロンの作用は主に内皮細胞側の因子に規定されることが示唆されました。
　
また，ウシ大動脈内皮細胞でNO産生に対する検討を行っています。
それによると， ATP（10μM）は内皮型NO合成酵素（eNOS）をリン酸化（pho-Ser1179。Ser1179はヒトのSer1177）させましたが，急性アルドステロン処置（10分）がこのeNOSリン酸化を有意に増強しました。
加えて，エプレレノンとホスファチジルイノシトール3-キナーゼ（PI3K）阻害薬のLY294002はこの作用を阻害しています。
また，長時間（20時間）のアルドステロン処置をすると，リン酸化増強効果は消失しました。
　
以上により，アルドステロンは血管内皮においてリガンドによるNO産生を増強しますが，その機序はMR，PI3Kを介するものであることが明らかとなりました。
そして，エプレレノンはアルドステロンの増強作用を抑制すると考えられます。

Williams　
インキュベーション時間が10分では，アルドステロンの効果を見るには不十分かもしれません。
ただ，10分で相違を見出せる可能性もゼロではないでしょう。
その点において，お示しのデータは示唆に富んでいます。

安東　
このモデルで酸化ストレスの検討を行えば，アルドステロンの作用の変化を評価できる可能性がありますね。

一色　
はい。興味深いトピックで，さらにその機序を検討する必要があると思います。

安東　
たいへん有意義なディスカッションができました。Williams先生，最後にひと言お願いします。

Williams　
私も若い研究者と素晴らしいアイデアを共有できたことに満足しています。
今後はヒトを対象にした研究を推進してほしいと思います。

http://mtpro.medical-tribune.co.jp/article/view?perpage=1&order=1&page=0&id=M41230461&year=2008

出典　Medical Tribune　2008.6.5
版権　メディカル・トリビューン社

＜コメント＞
最近、安東克之先生の講演を聴きました。
CARTER試験を実質的にやられた方のようです。
しばしば「うちの藤田は・・・」といってみえたことが印象的でした。
考えてみれば、会社でも対外的には、上司でもこのような表現が一般的です。
何だかとても、意気込みが感じられ好感を持ったことを覚えています。
何でも筑波大で一緒に研究してみえたとのことです。
記憶違いでなければ、群馬大でも研究してみえたようですので永井良三先生とも接点があったのかも、と略歴を聞いていて思いました。

経緯はどうでもいいといってしまえばそれまでですが、研究者のにとってよき指導者との「出会い」は大切なことと思います。

このことは研究に限ったことでは勿論ありませんが。

安東克之
http://plaza.umin.ac.jp/~niken/%88%C0%93%8C%8D%8E%94V.html
分子循環代謝病学講座

http://plaza.umin.ac.jp/~kid-endo/a-3-13.html

腎障害合併高血圧患者におけるL/N型Ca拮抗薬の抗蛋白尿効果
シルニジピン投与の位置づけの再考を－－CARTER研究
http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/gakkai/jsn2008/200806/506689.html
腎障害合併高血圧患者におけるL/N型Ca拮抗薬の抗蛋白尿効果
シルニジピン投与の位置づけの再考を・・・CARTER研究
東大腎臓・内分泌内科の安東克之氏は、昨年Kidney International誌に掲載されたCARTER試験のデータを紹介し、慢性腎臓病（CKD）治療におけるCa拮抗薬の位置づけの再考を促した。
少なくとも腎保護作用に関してはL型Ca拮抗薬とL/N型Ca拮抗薬は別の薬剤と考えるべきだという。
6月1日、第51回日本腎臓学会のLate Breaking Clinical Trialsにおいて発表した。

CARTER（Cilnidipine versus Amlodipine Randomized Trial for Evaluation in Renal Disease）は、すでにレニン・アンジオテンシン（RA）系阻害薬を服用している腎障害合併高血圧患者において、シルニジピンとアムロジピンの尿蛋白抑制作用を比較した無作為化試験である。

対象は、RA系阻害薬を2～3カ月以上服用するも血圧が130/85mmHg以上、かつ現在Ca拮抗薬を服用していない20～80歳の腎障害患者339例で、シルニジピン5～20mg/日群（179例）とアムロジピン2.5～7.5mg/日群（160例）に無作為割り付けされた。
腎障害は「蛋白尿≧300mg/g・Cr」としたが「血清クレアチニン3.0mg/日以上」の患者は除外されている。

試験開始時に投与されていたARB、ACE阻害薬の内訳は、両群で有意差はなかった。
　
1年間の追跡期間中、血圧の推移は両群で同等であり、最終的にシルニジピン群が133.1/75.6mmHg、アムロジピンが134.5/77.9mg/日まで低下した。

しかし試験開始1年後の蛋白尿/クレアチニン比の変化率は、シルニジピン群では-14.4％の低下が見られたが、アムロジピン群では+13.9％であり、両群間には有意差があった。また「試験前の尿蛋白の高低」「年齢」「性別」「試験終了時130/85mmHg未満達成の有無」で分けたいずれのサブグループで比較しても、シルニジピン群ではアムロジピン群と比較し蛋白尿の有意な減少が認められた。

安東氏はCKDにおける降圧治療の第一選択はRAS阻害薬であるが、第二選択薬としてCa拮抗薬を投与する場合にはL/N型Ca拮抗薬が抗蛋白尿効果に優れるとした。
またRAS阻害薬とL型CCBもしくは利尿薬の最新の併用スタディを引用し、「CARTER試験の結果を踏まえ、L/N型Ca拮抗薬をどのように位置づけるか、今後の課題である」と述べた。

なお、コメンテーターの名大腎臓内科学の松尾清一氏はCARTER試験の結果を、腎臓におけるCaチャネルの分布と交感神経活動に対する作用の違いから解説した。
また高血圧治療ガイドラインも引用し、シルニジピンは唯一N型チャネルを抑制するCa拮抗薬として記載されていることも示し、今後抗蛋白尿作用だけでなく、腎機能の予後に対する長期の影響も検討すべきだろう」と述べた。

＜自遊時間＞
胸部・腹部大動脈瘤を合併した７０代男性の高血圧患者にセララ５０ｍｇ１錠を追加投与しました。
１か月後来院され「乳首が何だかチクチクする」といわれました。
タナトリル投与してすぐに、変な咳が出るといった女性の方も最近みえました。
体調も変になるということで、薬を1日おきに減らして結局３回のみの服用で飲めないということで自分で中止されました。
とにかく患者さんは正直です。
自分で薬の勉強をするでもなく、副作用がきちんと把握できるのです。

「スーパーのことが一番わかるのはパートのおばさんである」という話を聞いたことがあります。
現場を知らない社長さんには分かりません。
医療のことは、現場を知らない厚労省の○○官僚にはわからないのと同じです。

副作用について、薬剤師、MRなどには本当は分からないのです。
今まで、副作用についてMRを通して学術によくコンタクトをとってきましたが、考えてみれば変なことをしてきたものです。

読んでいただいてありがとうございます。
コメントお待ちしています。

他に
ふくろう医者の診察室
http://blogs.yahoo.co.jp/ewsnoopy
（一般の方または患者さん向き）　
「井蛙内科/開業医診療録（２）」
http://wellfrog2.exblog.jp/
2008.5.21～ 「井蛙内科/開業医診療録」　
http://wellfrog.exblog.jp/　
～2008.5.21
があります。