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Medical Tribuneの特別企画（要するに製薬メーカー提供）で勉強しました。
題して
「動脈硬化性疾患のマネジメント」
脳・心血管イベント予防を目指したコレステロール吸収阻害の重要性
東京医科歯科大学生命倫理研究センター 吉田正幸教授
LDLコレステロール管理の現状と課題
近年、生活習慣の欧米化に伴い日本人の血清コレステロール値は上昇し米国人との差はなくなっている。
そのため、日本人においてもコレステロール管理の重要性は増している。
一方、国内外の脂質管理ガイドラインは患者が保有する脳･心血管イベントのリスクに応じた血清コレステロール値の管理を推奨しているが、管理目標値への到達率は十分とはいい難い。
その理由として、まず脳･心血管イベントのリスク因子としてのＬＤＬコレステロール(LDL-Ｃ)管理の重要性が十分に認識されていないことが挙げられる。
また、投与される薬剤の用量が不十分であること、現在の最も良く用いられているスタチンと併用しやすい有効な薬剤がなかったことなども指摘されている。
さらに、コレステロール合成を長期間阻害することにより代償的に小腸でのコレステロール吸収が亢進することもその一因と考えられている。
コレステロール吸収の亢進と脳･心血管イベントリスクの関連
最近では、コレステロール吸収が亢進している病態が報告されている。
つまり、肥満者では非肥満者に比べて胆汁中へのコレステロール分泌量が増大しているため、小腸におけるコレステロールの吸収量も多いとの報告や、２型糖尿病患者では非糖尿病者に比べコレステロール吸収やその輸送に関連した蛋白の発現が亢進していること（図１）、２型糖尿病患者において冠動脈疾患合併群では非合併群に比べコレステロール吸収が亢進していることなどが報告されている。
また、スタチンの大規模臨床試験である４Ｓのサブ解析では、コレステロール吸収の亢進に伴いスタチンによる冠動脈イベントの抑制効果が減弱することを明らかにしている。
さらに、プロスペクテイブ研究ＤＥＢＡＴＥ試験によって、コレステロール吸収が亢進した群では、同様のLDL-Ｃレベルであるのにもかかわらず、心血管イベントの発生リスクの高いことが報告されており（図２)、これらの知見からもコレステロール吸収を制御することは臨床的に重要と考えられる。
治療の選択肢を広げる小腸コレステロールトランスポーター阻害剤エゼチミブの作用機序とその臨床効果
このようにコレステロール吸収への注目が高まるなかで、小腸コレステロールトランスポ一夕－阻害剤エゼチミブの臨床応用が可能となった｡
エゼチミブは小腸の刷子縁膜に発現するトランスポーター蛋白Niemann Pick C1 Like-1(ＮＰＣ１Ｌ１〉に作用し、コレステロール吸収を選択的に阻害することが、ＮＰＣ１Ｌ１ノックアウトマウスを用いた検討で明らかにされている。
臨床的にはエゼチミブの単独投与により、血清LDL-C値は約２０％低下する。
また、アトルバスタチンとの併用により５３％の優れたLDL-C低下効果が得られる。
さらに、スタチンとの併用時にはトリグリセライド(TG)の有意な低下や炎症マーカーとして注目されている高感度ＣＲＰ(hsCRP)の相乗的な低下が得られている点も興味深い。
エゼチミブとスタチン併用群の有用性については、大規模臨床試験ＢＡＳＥにおいてスタチンへのエゼチミブ追加投与によりＬＤＬＣ値はさらに約２５％低下することが示されている。
この相加的なLDL-C低下効果はいずれのスチンとの併用においても認められ(図３)、さらに米国の脂質管理ガイドライ ンNationaｌ Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel Ⅲ (NCEP-ATPⅢ）のコレステロール管理目標値への到達率は約７４％であった(図４)。
安全性については、海外で実施された４つの無作為化二重盲検試験における２，３８２例のデータを解析した結果、薬剤関連の有害事象の発現率は、エゼチミブ単独投与で１６％、スタチン併用時は２０％と報告されている｡
現在、海外ではエゼチミブを用いた複数の大規模臨床試験
が進行中であり、その成績が期待される。
Ｍｅｄｉｃａｌ Ｔｒｉｂｕｎｅ ２００８.１.３
版権 メディカルトリビューン社
他に 「井蛙内科/開業医診療録」
http://wellfrog.exblog.jp/ があります。
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