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昨日の
JATOS腎サブ解析 その１（１/２）
http://blog.m3.com/reed/20080107
の続きです。
マックナイト Classical Bridge http://page18.auctions.yahoo.co.jp/jp/auction/w18454654
多彩なメカニズムを介して腎保護を発揮するＴ型Caチャネル抑制薬
Ｔ型Ｃaチャネル抑制薬の腎保護作用の機序としては、
①腎輸出細動脈拡張/糸球体高血圧改善
②NF-κB抑制
③白血球接着抑制
④Ｒhoキナーゼ抑制
などの機序が考えられる。
Ｒhoキナーゼ抑制に関して，５/６腎摘ＳＨＲラット(高血圧自
然発症ラット）を用いた我々の研究では、高食塩食下で対照群と比べて大きく増加していた尿蛋白排泄量は，fasudil(Rhoキナーゼ抑制薬)の投与で低下した(Kanda T et aｌ. Kidney lnt ２００３; ６４: ２００９-２０１９)。
また対照群よりも高値を示していた腎組織内Rhoキナーゼ活性は、エホニジピン投与で低下した。
エホニジピンの光学異性体であるＲ(-)-エホニジピン( T型Caチャネル抑制作用はあるがＬ型Caチャネル抑制作用はない) 投与では未治療と同様に血圧が上昇するが、蛋白尿は
抑制するとのデータが得られていることから、Ｔ型Caチャネル抑制がRhoキナーゼ抑制などを介して血圧非依存性に腎保護作用をもたらす可能性が示唆される。
先程の腎組織内Ｒhoキナーゼ活性の検討においても、腎亜全摘群における活性高値はＲ(-)-エホニジピン投与でも減少していた。
Ｔ型Caチャネル抑制による血圧非依存性の腎保護作用については，Ｒ(-)-エホニジピン投与により腎線維化が抑制されたとの腎組織染色の検討データもある。
また最近では，Ｔ型Ｃaチャネル抑制薬によるＲhoキナーゼの阻害によって心筋内血管周囲の繊維化が抑制されるとの報告もあり、Ｔ型Ｃaチャネル抑制による心血管障害への保護作用も研究されてきている。
また、腎臓病にはアルドステロンが関与することも知られているが、Ｔ型Ｃａチャネル抑制薬がＬ型Ｃａチャネル抑制薬よりも、ヒト副腎由来細胞におけるアルドステロン産生を抑制することが報告されている（Imaｇawa K et aｌ. J Cardiovasc Pharmacol ２００５; ４７：１３３-１３８)。
また高血圧症例において、ＡCE阻害薬やＡRBの投与の有無に関わらず、Ｌ型Ｃaチャネル抑制薬よりもＴ型Caチャネル抑制薬が血中アルドステロン濃度を低下させたとの報告もある(Tanaka Tet aLl. Hypertens Res２００７; ３０: ６９１-６９７)。
以上のようにＴ型Ｃaチャネル抑制薬は、多彩な機序を介して腎障害の進展を抑制していると考えられる(図２)。
JATOS腎サブ解析のデータは、Ｔ型Ｃaチャネル抑制薬エホニジビンの持つ腎保護作用の可能性を、大規模臨床研究レベルで示唆したものと言えよう。
<参考>
RHOキナーゼ研究の進展と阻害剤の将来展望
http://yakushi.pharm.or.jp/FULL_TEXT/127_3/pdf/501.pdf
創薬の標的としてのRho／Ｒhoキナーゼ経路の重要性
http://nenkai.pharm.or.jp/126/program/pdf/11.pdf
ためしてガッテン：見過ごすと危険！狭心症の落とし穴
http://www3.nhk.or.jp/gatten/archive/2005q4/20051012.html
（Rho-キナーゼはこんな番組にも取り上げられています）
JATOSホームページ
http://www.jatos.jp/top.html
JATOS・サブ解析
http://www.jatos.jp/sub/sub02.html
（今回の内容がアップされています）
他に 「井蛙内科/開業医診療録」
http://wellfrog.exblog.jp/ があります。
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