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デコイペプチド(ＨＲＰ)によるプロレニン受容体遮断
藤田
続いてレニン／プロレニン受容体の抑制という話題に移りたいと思います。
Danser
先程、話に出たプロレニン受容体を遮断するデコイペプチド（ＨＲＰ）に関しては、市原先生と鈴木先生が積極的な研究を続け、重要な論文をご発表になっています。
我々も血管平滑筋細胞でヒトＨＲＰを用いてマンノース６リン酸受容体(Ｍ６P）の存在下で検討してみましたが、対照と比べてレニン／プロレニン受容体との結合は十分ではなく、ＨＲＰの濃度を上げても変化はありませんでした。
この結果をどう考えるべきでしょうか？
鈴木
ラットのＨＲＰではどうでしたか？
Danser
それは試していません。
鈴木
我々の検討では、ヒトＨＲＰは細胞膜表面にある受容体とのプロレニン結合を抑制しました。
ラットHRPでも同様の知見が得られました。
またヒトのプロレニンがラットのプロレニン受容体に結合すること、ラットのプロレニンがヒトのプロレニン受容体と結合することも確認しています。
（Nabi AHM N et al. Front Biosci ２００７；１２: ４８１０-４８１７）
藤田
今のは基礎研究の話ですが、動物レベルでHRPの有用性は既に示されているわけですか。
市原
我々は、HRPが糖尿病ラットの糸球体硬化を減少させること（Ichihara A etal. J clin Invest ２００４;１１４ １１２８－
１１３５）、ＳＨＲＳＰの心肥大を減弱化すること(Ichihara A et al. Hypertension ２００６;４７:８９４-９００）などを既に報告しています。
しかもこれらの効果は、非蛋白分解の経路を介するものであることを示唆するデータも得ています。
Danser
AT1aP 受容体が欠損した糖尿病ラットでも同様の結果が得られたと報告なさっていますね（Ichihara A et al. J Am Soc Nephrol ２００６;１７:１９５０-１９６１)。
市原
はい。ですから心肥大や腎硬化といった臓器障害の機序として、アンジオテンシンⅡとは独立した（プロ）レ二ン受容体細胞内伝達機構を介した機序が関与している可能性もあると思います。
Danser
また基礎研究の話になりますが、我々も、心筋細胞を用いた検討で、プロレニンがアンジオテンシンⅡとは独立した形で､ｐ３８ ＭＡＰＫ（mitogen-activated protein kinase）やＨＳＰ（heat shock protein）２７などの細胞内シグナリングを誘導するとの成績を得ています（Saris JJ et aｌ．Hypertension ２００６;４８:５６４-５７１)。
これはまさにプロレニンがその受容体を介して直接作用を発揮したためと考えられます。
遺伝子解析（microarray approach）でもこのデータを支持する結果が得られており、しかもプロレニンで誘発された遺伝子のレギュレーションは、レニン阻害薬やARBの投与でも抑制できませんでした。
新規薬剤への期待
藤田
これまでのお話を踏まえた上で、レ二ン阻害薬を高血圧などに使う臨床的意義についてはどうお考えですか？
Danser
プロレニン受容体をレ二ン阻害薬で抑制するわけですから、アンジオテンシンⅡの作用をレ二ン・アンジオテンシン系の根元で抑制することができます。
レ二ン阻害薬が、先程ご紹介したような細胞内シグナリングの誘導といった直接作用にどういった影響を与えるのかは今後の検討が必要だと思います。
藤田
ＡＣＥ阻害薬やＡＲＢは、アンジオテンシンⅡ抑制によりネガティブフィードバックが働いて代償的にレ二ン産生を増加させると言われていますが、この点、レ二ン阻害薬はどうなのでしょうか？
Danser
レ二ン系を遮断するわけですから、レ二ン阻害薬でもレ二ン産生は代償的に増加すると思いますが、問題は産生されたレ二ンがどの程度の活性を持っているかだと思います。
鈴木
レ二ン阻害薬投与により、血中のかなりのレ二ンは不活性化されているので、基質であるアンジオテンシノーゲン量は増加しているはずですが いかがですか。
藤田
レ二ン阻害薬への期待は大きいものがあると思います。
しかし、まだ検討すべき色々な課題が残っている
ようですね。
ＮＩＫＫＥＩ ＭＥＤＩＣＡＬ ２００７.１２
版権 日経ＢＰ社
中町 正男 時のかなたへ
http://page17.auctions.yahoo.co.jp/jp/auction/v37301843?u=edelcoltd
＜コメント＞
レニン阻害薬の発売を待ちたいと思います。
ARBやACEIとの併用でRASのDualないしはTriple Blockという時代が到来するのでしょうか。
完全ブロックにより血中アンギオテンシノーゲン量が増加することが予想されますが、対談の最後がちょっと尻切れトンボになっていたのが残念です。
他に 「井蛙内科/開業医診療録」
http://wellfrog.exblog.jp/ があります。
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