葦の髄から循環器の世界をのぞく

第80回米国心臓協会学術集会（AHA）で発表されたLate-Breaking Clinical Trialsの中からHIJ-CREATEの紹介です。
東京女子医大の笠貫宏先生の発表で、桑島巌先生がコメントを寄せられています。

HIJ-CREATE　Japanese
Heart Institute of Japan- Candesartan Randomized Trial for Evaluation in Coronary Artery Disease

高血圧を合併した日本人冠動脈疾患患者において，ARB candesartanをベースとした治療による有意な心血管リスクの抑制は認められず。
－腎機能障害症例での有効性が示される。
presenter：Hiroshi Kasanuki, MD ( Tokyo Women's Medical University, Japan )
    
目的           
高血圧を合併した冠動脈疾患患者での心血管イベント抑制効果において，candesartanをベースとした治療がARB以外の降圧薬による標準治療を凌ぐことを検証する。
一次エンドポイントは主要な心血管イベント（MACE：心血管死，非致死的心筋梗塞［MI］，入院を要する不安定狭心症・心不全・脳卒中・その他の心血管イベント）。
          
コメント           
心疾患を合併した高血圧に対するARBの予後改善効果を非ARBと比較したという意味でJIKEI-HEART study （以下JIKEIと略す）試験に類似している。
JIKEIではARBの心血管イベント予防効果が非ARBに比較して著しく高いことが示され話題になったが，本試験ではARBの優位性は証明されなかった。両試験の結果の違いは何に由来するのであろうか。
両試験の違いを分析すると，まずエンドポイントの発生率がJIKEIでは6%に過ぎないのに対して，本試験では25.8%と約4倍である。これは冠動脈疾患合併率がJIKEIの33%に対して，本試験では100%と高リスクであることによると考えられる。また試験期間もJIKEIの3.1年に対して5年と長かったことも関係していよう。するとJIKEIは低リスク，低イベント発症で，かつ試験期間が短いにもかかわらず，なぜあのような非ARB群との大きな差がでてきたのかということが改めて疑問視される。一般的にいえば試験の信頼性はイベント発症数が多いほうが遙かに高いことはいうまでもない。JIKEI では物議を醸したTIAは本試験では含まれていないようである。
また非ARB群の内容も両試験では異なる。JIKEIでは大半がCa拮抗薬とACE阻害薬であったのに対して，本試験ではランダム化時点ではCa拮抗薬の併用率は各々45%，56%と治療群間に大きな差はない（試験期間中の非ARBの併用率については未発表）。本試験は実質的にはACE阻害薬との比較と考えられる。そういった意味では2008年春発表予定のONTARGET試験の前哨戦ともいえよう。
また新規糖尿病発症が5年間でARB群７例（1.1%）,ACE阻害薬群で18例（2.9%）と両群とも非常に低く，有意性の信頼度が高いとはいえない。糖尿病基準を知りたいところである。
両試験の試験薬であるcandesartanとvalsartanの違い，とくに持続性などが結果の差をもたらしたとはこれまでの両薬剤の成績からいっても考えにくい。 JIKEIの信頼性に問題を投げかけたという点では意義のある試験であろう。
          
デザイン           
PROBE（prospective randomized open-label blinded-endpoint），多施設（14施設），intention-to-treat解析。
          
期間           
追跡期間の中央値は4.2年。ランダム化は2001年6月～2004年4月，追跡終了は2007年6月30日。
          
対象患者           
2049例。20～80歳。冠動脈造影で確認された冠動脈疾患（CAD）を合併した高血圧患者；CADの定義：急性冠症候群（ACS）；安定 CAD，高血圧の定義：血圧≧140/90mmHgあるいは降圧薬投与例。主な除外基準：1週間以内の急性心筋梗塞（AMI），3ヵ月以内の脳血管疾患，血清クレアチニン（sCr）≧2.0mg/dL。

■患者背景：平均年齢65歳，BMI 25kg/m2，女性（candesartan群 18%，標準治療群21%），血圧（135/76 mmHg，136/76mmHg），高血圧治療例（91%，94%），ACS（34%，37%），安定CAD（66%，63%），既往：MI（40%， 36%）；PCI（83%，82%）；CABG（12%，11%）；狭窄病変数≦1（両群とも57%），糖尿病（37%，39%），高コレステロール血症（59%，60%），EF（54%，55%），CRP（中央値：両群とも2mg/L），クレアチニンクリアランス（Ccr：63mL/分，62mL/ 分）。

治療状況：candesartan投与量＜8mg/日（75%，－），ACE阻害薬（－，71%），Ca拮抗薬（45%，56%），β遮断薬（45%，49%），利尿薬（10%，8%），スタチン系薬剤（45%，44%），硝酸薬（49%，51%），aspirin（93%，91%）。
          
治療法           
candesartan群（1024例）：candesartanを第一選択薬とし，その他のRAS系抑制薬は使用しない，標準治療群（1025例）：ARBを除く標準降圧薬治療。
目標血圧は＜130/85mmHg。
          
結果           
一次エンドポイントはcandesartan群264例（25.8%）vs 標準治療群288例（28.1%）でcandesartan群でリスクが11%低下したが，両群間に有意差は認められなかった：ハザード比［HR］ 0.89；95%信頼区間0.76～1.06（P＝0.194）。
3～6ヵ月後はcandesartan群で有意に抑制された：0.55；0.34～0.91（P＝0.021）。

二次エンドポイントである血行再建術は256例（25.0%）vs 271例（26.4%）：相対リスク低下（RRR）7%（P＝0.414），新規糖尿病発症は7例（1.1%）vs 18例（2.9%）：RRR 63%（P＝0.027）。

candesartan群は標準群に比べ投与中止例（P＜0.001），薬剤関連の有害イベント（P＝0.027），咳（P＜0.001）が有意に少なく，同群の忍容性は良好で安全性にも問題はみられなかった。

サブ解析
Ccr＜60mL/分例：標準群と比べたcandesartan群のMACE：HR 0.79；95%信頼区間0.63～0.99（P＝0.039），Ccr≧60mL/分例：HR 1.04；0.81～1.34（P＝0.764）。

http://www.ebm-library.jp/circ/index_top.html 

http://www.ebm-library.jp/circ/doc/html/aha2007/HIJ-CREATE.html 

Heart Institute of Japan Candesartan Randomized Trial for Evaluation in Coronary Artery Disease (HIJ-CREATE - Presented at AHA 2007)
http://www.cardiosource.com/clinicaltrials/trial.asp?trialID=1632
The Results of HIJ-CREATE Study, a Large-scaled Clinical Study of Candesartan with Coronary Artery Disease Patients with Hypertension in Japan
http://www.takeda.com/press/article_28732.html

No Clinical Gain From Subbing ARB for ACE Inhibitor for BP-Lowering in CAD Population  
http://www.medscape.com/viewarticle/565609

CREATE-LBCT-PRESS slides Nov 7-2007
http://www.google.co.jp/search?hl=ja&q=HIJ+CREATE&lr=lang_en

米国心臓学会における高血圧症治療薬ブロプレス®の大規模臨床試験 「HIJ-CREATE[※1]」の成績発表について
http://www.takeda.co.jp/press/article_25718.html

第80回AHA　Late-Breaking Clinical Trials
http://www.ebm-library.jp/circ/trial_AHA_2007.html

第80回米国心臓協会学術集会（AHA）がで発表されたLate-Breaking Clinical Trialsの結果が掲載されています。
掲載トライアルは以下のごとくです。
AF-CHF（心房細動と心不全の合併例）/ BRIEF-PCI（PCI施行例）/ CORE64（冠動脈疾患が疑われる症例）/ CORONA（高齢虚血性収縮不全）Details/ Couma-Gen（経口抗凝固療法（INR 2～3）適応）/ COURAGE（心筋灌流SPECT実施例）/ EVA-AMI（ST上昇型心筋梗塞）/ HIJ-CREATE（高血圧を合併した冠動脈疾患）Details/ ILLUMINATE（冠動脈疾患）Details/ MASCOT（心臓再同期療法を受ける心不全患者） / MASTER I（心筋梗塞既往のICD植込み例）/ PCI in the OAT（米国のPCI施行例）/ POISE（非心臓術例）/ PROVIDENCE（間欠性跛行）/RethinQ（QRS間隔の短い症例）/ TRITON TIMI-38（PCI施行予定の急性冠症候群）

高性能ACEI　　　　http://blog.m3.com/reed/20071023
高性能ACEI（その２)　http//blog.m3.com/reed/20071027　
高性能ACEI（その３)
http://blog.m3.com/reed/20071103
高性能ACEI（その４)
http://blog.m3.com/reed/20071104

小柳　晟　水彩画４号「佐田岬　灯台」
http://page3.auctions.yahoo.co.jp/jp/auction/c152521414

＜２００８.６.３０追加＞
HIJ-CREATE試験／ARBとACE阻害薬
http://blog.m3.com/reed/20080629

他に  「井蛙内科/開業医診療録」　http://wellfrog.exblog.jp/があります。