第352回福山市医師会循環器病研究会
製品紹介 18：45～19：00
演 題
～レニン・アンジオテンシン・アルドステロン系の新時代～
アルドステロンブロックの重要性
Ｍ病院内科教授 Ｓ先生
ヒトの血圧測定が可能になってわずか１０３年
レニン発見（１８９８）！
ＲＡ系の出発へ Robert Tigerstedt
１９５６ SkeggsLT
レニン・アンジオテンシン系全貌解明成功
ＲＡ系抑制薬、高血圧研究者の夢が開花
ＡＣＥ－Ｉ：１９８３ カプトリル
ＡＲＢ：１９９８ ニューロタン
選択的アルドステロンブロッカー（ＳＡＢ）
降圧治療の新たな選択肢
エプレレノン（セララ）（全く新しいタイプの降圧薬）
（食塩あってもなくても、同じように血圧下げられる）
どう使うか
・降圧薬としての使い方（適応・禁忌を理解）
・それぞれの専門家がＲＡ系抑制薬に併用する臓器保護薬としての使い方
（心不全、心筋梗塞）
●１．アルドステロンとＭＲ：基本事項
１９５３年：アルドステロン発見（牛の副腎から。最初の名前は、エレクトロコルチン。電解質ホルモンと考えられていた。）
by Simpson and Tait（後に、夫婦に）
１９５４年：アルドステロン構造決定 mineralcorticoid
アルドステロンの古典的な位置づけ
アルドステロンは、腎臓ホルモン
Ｎａの再吸収とＫの分泌
１９９２～１９９４
アルドステロンと食塩で、心臓に強い線維化が起きる by John W.Funder
心線維芽細胞には、ＭＲは発現していない。
アルドステロンによる心線維かは、直接作用ではない。
２０００～
アルドステロンの新しい臓器障害は、食塩の存在下で
血管炎、炎症細胞の浸潤を起こす
アルドステロンは腎臓だけのホルモンではなく、心血管系疾患のリスクホルモンである。
ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）は、腎臓などの上皮組織だけではなく、心血管系などの非上皮組織にも存在する
食塩との関連：アルドステロンのみでは、心線維化は、起きない。
ニューギニアの高地に住む人々は、１日の食塩摂取量が低く、血中アルドステロン濃度は高値だが、血圧低く、心血管障害もない。
→アルドステロンが高いことが問題なのでなく、食塩とのバランスが重要
ターゲットは、アルドステロンか食塩か
●２．降圧薬としてのエプレレノン
２００４
アルドステロン濃度は、血圧上昇、高血圧発症のリスクに関与
ラットのアルドステロン高血圧は、１００％、中枢circumventricular MRを介する。
エプレレノン
高血圧に適応を持ち、実際に使用可能な国は、日本とアメリカのみ
→今後、日本から、エビデンスを
降圧薬としてのエプレレノンとスピロノラクトンとの違いを考える。
エプレレノン：ファーストラインの可能性
スピロノラクトン：対象をしぼって用いる。（４番目に使う薬）
内分泌性副作用
高Ｋ血症の問題
エプレレノンの特徴
１．ＭＲ選択性を高めた薬剤
２．ただし、そのＭＲ拮抗作用は、スピロノラクトンより弱い薬剤
エプレレノンは、ＭＲ選択性が極めて高い。
スピロノラクトン
７５～１００ｍｇ使用で効果あるが、１６～２０％に内分泌性副作用が出る。
エプレレノンの副作用
非特異的なもので、特徴となるものはない
エプレレノンは、ＭＲ拮抗作用がスピロノラクトンより弱い
スピロノラクトンの代謝産物もＭＲ拮抗作用を持つ。
スピロノラクトン代謝産物：血中濃度上がり、２４時間持続
エプレレノンの代謝産物は、ＭＲ拮抗作用を持たない。
Ｋの変動
エプレレノン４００ｍｇと、スピロノラクトン１００ｍｇで同じくらい。
エプレレノン用量とＫ値上昇（＞1.5mEq/L)の頻度
→適応選べば、５０ｍｇ、１００ｍｇでは、ほとんどＫ値上昇しない。
セララ：非上皮組織のＭＲをブロック
エプレレノンで降圧されてもされなくても、血清Ｋ値は、変わりがない。
スピロノラクトンとエプレレノンの降圧曲線と高Ｋ値症の副作用の頻度
スピロノラクトン：降圧利尿薬
エプレレノン：血管作用型（？）降圧薬
エプレレノンは、適応でない人をしっかり見極める。
降圧薬として用いる際の注意点は、腎機能である。
日本人を対象としたエプレレノンの臨床効果 （８ｗ）
→性ホルモン関連有害事象なく、高Ｋ血症は１例も認めず
低レニン性高血圧患者でも、血圧が下がった。
黒人/白人高血圧患者を対象とした
エプレレノンとロサルタンの効果
→エプレレノンは、黒人も白人も血圧を下げた。
レニンプロフィール、食塩感受性に関わらず降圧
（参考：黒人高血圧は、低レニン性高血圧で、食塩排泄しにくい。
塩分制限のうえ、利尿薬使用しないと下がりにくい。）
セララ自験例
腎臓悪い人を除いて使用すると、血清Ｋ値は、ほとんど変わらない
期待される対象
・糖尿病合併高血圧患者
・肥満と伴う高血圧患者（メタボリックシンドローム）
糖尿病とアルドステロン
新規糖尿病発症の予防は？
１型糖尿病：アルドステロンは、膵臓β細胞の機能低下を起こす。
インスリン分泌は、セララで回復
２型糖尿病：アルドステロンは、インスリンシグナルを抑制。
セララで回復。
メタボリックシンドローム伴う高血圧は、食塩感受性高血圧であることが多い。
脂肪細胞とアルドステロン
●３．臓器保護薬としてのエプレレノン
高食塩下のアンジオテンシンⅡによる血管障害、蛋白尿は、エプレレノンで抑制できる。
ＲＡ系抑制薬では、予想以上にアルドステロンはコントロールされていない。
重要になってきたＲＡ系抑制薬のアルドステロンブレイクスルー対策
ＲＡＬＥＳ研究は、アルドステロンブレイクスルー対策として計画され、大きなインパクトを与えた。（ＡＣＥ－Ｉにスピロノラクトン追加）
ＥＰＨＥＳＵＳ（２００３）
エプレレノンは、投与１ヵ月後に総死亡率を確実に低下させた。
さらに進展する心血管系薬としてのセララ
スタディ進行中
腎臓
適応を熟知した腎専門医が使用
クレアチニンクリアランス５０未満は、禁忌
微量アルブミン尿、蛋白尿を伴う糖尿病患者は禁忌
ＲＡＡＳの新たな概念
ーアルドステロンが中心にー
Potent No Inducer
ーヒトは血管から老いるー
ＡＣＥ－Ｉ
スタチン
アルドステロンブロッカー
参考：２００７年１１月１日の先生のセララＴＶ講演会
http://blog.m3.com/magic/20071101/1
