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福山アルドステロンフォーラム
製品紹介 18：45～19：00
講演 19：00～
演題「降圧薬としてのアルドステロン拮抗薬の展望」
講師 Ｋ大学名誉教授 Ｓ先生
アルドステロンのトピックス
１．原発性アルドステロン症（以下、ＰＡと略）
早期発見。高血圧患者の２～３％
２．アルドステロンの作用
心血管へ直接作用して、心血管障害を来す作用があることが判明。
アルドステロンの増量が関与する病態
・ＰＡ
・二次性アルドステロン症
副腎以外の原因でアルドステロンが増量
うっ血性心不全、肝硬変、ネフローゼ、悪性高血圧症など
アルドステロンの調節因子
１．レニン・アンジオテンシン系
２．ＡＣＴＨ
３．高Ｋ
４．低Ｎａ
５．その他
Ｃｏｎｎ教授によるＰＡの第１例の概要
３４歳女性。副腎腺腫が摘出され、症状改善。
腺腫によるＰＡ１３５例の年齢および性別
→若い女性に多い。
ＰＡの１０３例の症状
ＰＡの腺腫摘出後の血圧の推移
→血圧が正常化する人が多かった。（９５％改善）
予後のいい高血圧と考えられていた。
先生が最初に経験したＰＡ
４２歳女性。手術にて腫瘍摘出
高血圧の病態ー血管収縮と体液量からの分析(Laragh JH.1973)
高レニン→予後悪い高血圧
低レニン→予後のいい高血圧
ＰＡと本態性高血圧症における心血管系合併症（１９９５）
→脳出血、脳梗塞ともＰＡの方が多い。
先生のスタディ ＰＡ ＶＳ ＣＳ（クッシング症候群）
→ＰＡの方が心血管系合併症の頻度が多かった。
手術予後は、ＰＡの方が血圧の下がりが悪かった。
アルドステロン
・古典的作用（ゲノム作用）：尿細管への作用
・近年明らかとなった作用（非ゲノム作用）：心血管系への作用
・中枢作用：交感神経活性、圧受容体反射低下
ＰＡにおける心血管疾患の頻度（２００５）
脳卒中、心筋梗塞、心房細動ともに、ＰＡ＞本態性高血圧症
腎障害に関しても、ＰＡ＞本態性高血圧症
アルドステロンによる腎障害のメカニズム
ＩＭＴの比較：ＰＡ＞本態性高血圧症
シフリン（カナダ２００６）
アルドステロンは、血管壁に直接作用
アルドステロンとレニン・アンジオテンシン系の関係
↓
ＡＴ１受容体の増加
オーストラリアBrisbaneグループによるＰＡの高頻度報告
高血圧３００例中、５４例がＰＡ（１８％）
５４例のうち、低Ｋは、７名（１３％）
両側のアルドステロン産生亢進は、３４名（６９％）で、すべて正常Ｋ
ＰＡのスクリーニングと確定診断
１．ＡＲＲ アルドステロン/レニンratio
ＡＲＲによってＰＡが疑われて検査されて腺腫によるＰＡであったと発表された症例の頻度は、報告により異なるが、０～６．５％
ＰＡに対する薬物療法
・アルドステロン産生阻害薬
・アルドステロン受容体拮抗薬
ＡＣＥ－Ｉによるアルドステロンブレイクスルー（参考、海外データ）
アルドステロンブレイクスルーと心肥大
アルドステロンブレイクスルーあり：心肥大↑
アルドステロンブレイクスルーなし：心肥大↑なかった。
心肥大に関するスピロノラクトンの効果
アルドステロンブレイクスルーと腎障害の関連
アルドステロンブレイクスルーあり：尿中アルブミン↑
スピロノラクトンで抑えられる
ＰＡに対するスピロノラクトンの効果
→いいが、副作用多い。
スピロノラクトン：効果あるが、副作用多い。
抗アルドステロン薬関連の経年的推移
エプレレノンとスピロノラクトンの構造の違い
ミネラルコルチコイド受容体に対する親和性は、
エプレレノン＞スピロノラクトン
エプレレノンの治験におけるブリッジングパッケージ
（海外のデータをかなり使い、日本では最小限のデータで）
高血圧、心不全で。先生は、高血圧を担当。
エプレレノンの日本人健常者での血中濃度
２４～３６時間でほぼ０になる。
エプレレノンの代謝・排泄（外国人のデータ）
１・代謝は、ＣＹＰ３Ａ４による
２．便３２％、尿６７％
他薬との併用上の注意
禁忌：イトラコナゾール、リトナビル（強力なＣＹＰ３Ａ４阻害薬）
併用注意：ＣＹＰ３Ａ４阻害薬、ＣＹＰ３Ａ４誘導薬
本態性高血圧患者を対象としたエプレレノンの用法・用量の検討
エプレレノン ＶＳ アムロジピン
エプレレノンは、１日１回投与で、２４時間効果持続
ＰＡに対する
エプレレノン ＶＳ スピロノラクトンの降圧効果の比較
エプレレノン：作用弱いが、副作用少ない。
スピロノラクトン：作用強いが、副作用多い。
日本におけるエプレレノンの治験のプロトコール
エプレレノンの用法用量設定：１００ｍｇ
ＡＢＰＭによる血圧測定下行動患者での解析
エプレレノンは、５０～１００ｍｇで使えるが作用弱い。副作用少ない。
日本人を対象としたエプレレノンの長期投与試験
→持続的に血圧低下
レニン活性別の降圧効果
エプレレノン：低レニンで有効
ロサルタン：高レニンで有効
日本人の高血圧患者のレニン活性：低レニン、正レニンが多い。
併用
本態性高血圧患者を対象とした併用効果
Ｃａ拮抗薬、β遮断薬、ＡＣＥ-I，ＡＲＢいずれと併用しても、
併用効果があり、レニン↑、アルドステロン↑
左室肥大を伴う高血圧患者
エプレレノン ＶＳ エナラプリル
血圧も、左室重量も、併用でさらに下がる。
男性における女性化乳房の発現頻度
スピロノラクトンではあるが、エプレレノンでは、ほとんどない。
アルブミン尿陽性の２型糖尿病患者におけるエプレレノンのアルブミン尿抑制効果。
エプレレノンは、糖尿病腎症では、高Ｋになるので、禁忌
ＧＦＲ別Ｋ
エプレレノンは、糖尿病腎症、ＧＦＲ＜５０で禁忌
まとめ
１．ＰＡは、本態性高血圧症よりも、心血管障害を生じやすい。
２．心血管へのアルドステロンの直接作用
３．スピロノラクトンは副作用多いが、エプレレノンは、副作用少ない。
４．エプレレノン１００とスピロノラクトン５０が同等。
５．エプレレノンは、低レニン高血圧に有効
６．エプレレノンは、他の降圧薬と併用できるが、ＡＣＥ－Ｉ、ＡＲＢと併用するときは、高Ｋに注意
有意義でした。
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第357回福山地区内科会学術講演会
午後7時より
演題「プライマリーケアからみた市中肺炎の治療戦略～ 耐性菌との闘い～」
講師 Ｋ大学医学部第一内科教授 Ｇ先生
前半は、「成人市中肺炎ガイドライン」改訂のポイントについて、述べられた。
重症度分類、細菌性肺炎・非定型肺炎の鑑別が、どのような過程で、変更になったかを解説された。
後半は、肺炎球菌とその耐性菌について、詳しく述べられた。
有意義でした。
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参考：過去のシリーズ
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第57回広島プライマリケアセミナー
「不整脈の診療を考える」
１．実技ワンポイントレッスン
「緊急的不整脈の救急対応」ー（ＡＣＬＳの新しい考え方）－
Ｎ先生（Ｃ病院）
Ｇ２００５
Ｇ２０００との相違
①心臓マッサージの重要性（３０：２）
②過換気の危険性
③ショック（除細動）は１回のみ（Ｇ２０００では、３連発だった。）
ＡＣＬＳの薬物治療について
ＢＬＳデモンストレーション
２．パネルディスカッション
～症例から学ぶプライマリケアにおける不整脈診療～
（１）心房細動の治療について～カテーテル治療の適応とタイミング
Ｎ先生（Ｈ大学病院循環器内科助教）
心房細動のカテーテルアブレーション治療を中心に話されました。
（２）心房細動の治療について～外科的治療の適応とタイミング
Ｉ先生（Ｈ大学病院心臓血管外科学部内講師）
心房細動のメイズ手術、ハイブリッド法を中心に話されました。
適応は、弁膜症をはじめとした手術が必要な心疾患に心房細動が合併している場合。
（３）症例から学ぶ血栓予防の管理法
Ｆ先生（Ｆ循環器内科院長）
ワーファリンを処方している症例について話されました。
総合討論：省略
とても有意義な講演でした。
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本日、３６万アクセス突破しました。
読者の皆様、いつもありがとうございます。
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第１回「疾患プロファィル」講演会
19:15～21:00
１． 「血液疾患」 Ｃ病院 Ｍ先生
２． 「肝疾患」 Ｆ病院 Ｍ先生
とても有意義な講演会でした。
http://mixi.jp/view_diary.pl?id=693407139&owner_id=5229419
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第２４回中国地区インスリン治療研究会
２００８年１月１９日（土）１７：００～１９：３０
演題１「Metabolic Infomation Highway 糖尿病研究の新展開 」
Ｔ大学大学院医学系研究科再生治療開発分野教授Ｋ先生
演題２「効果的なインスリン療法 Basal-Bolus法は万能薬か 」
Ｔ大学糖尿病・代謝・内分泌内科教授 Ｔ先生
有意義でした。
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第350回 福山市医師会循環器病研究会
＜製品紹介＞
＜特別講演＞
「心血管病の新たな危険因子～腎臓からの警鐘～」
Ｋ大学腎臓内科教授 Ｋ先生
１．生活習慣病診療において腎障害（ＣＫＤ）は何を意味するか
２．慢性腎臓病（ＣＫＤ）の成因は何か？
一般患者の９．２％、高血圧患者の３５％、心不全患者の７５％にＣＫＤ
３．慢性腎臓病（ＣＫＤ）への対策
心血管イベントを抑制するために何ができるか
４．なぜ生活習慣病が増加しているのか？
ＧＦＲ＜６０の心血管障害のリスク
脳卒中2倍に
ＣＡＳＥ－Ｊ
心血管イベントの発現に影響した因子
・腎疾患関連危険因子は、ハザード比２．９５
・ＣＫＤが最大の心血管危険因子である。
ＣＫＤの定義
１．腎障害の存在 －特に尿蛋白の存在が重要ー
２．ＧＦＲ＜６０
１，２のいずれか又は両方が3ヶ月間以上持続
心血管病・腎不全の危険因子
・eＧＦＲ＜６０
・蛋白尿、アルブミン尿
ＣＫＤ発症のリスク因子
・加齢
・血圧上昇（130/80以上）
・耐糖能障害、糖尿病
・肥満、ＢＭＩ増大
・脂質代謝異常
・喫煙
重複するとリスクはさらに高まる。
最近は、ＩＧＴの段階から、既にアルブミン尿と言われている。
ＣＫＤは誰が診るのか？ かかりつけ医
ＣＫＤに最初に気付いたのは、循環器内科医
腎専門医へ紹介するタイミング
１．尿蛋白２＋以上
２．eＧＦＲ50未満
３．尿蛋白、血尿ともに＋
１，２：将来腎不全になるリスク
３．ＩｇＡ腎症のように、治療により寛解する病気があるため
高血圧、糖尿病、メタボリックシンドローム、肥満、加齢がＣＫＤ発生のリスクとなるのは、なぜか？
内圧は一定 ～５０ｍｍＨｇ
輸入細動脈 自動調節能
筋原反応
尿細管糸球体 Ｆｅｅｄｂａｃｋ
交感神経活動
糖尿病腎糸球体
輸入細動脈拡張←高血糖の
輸出細動脈収縮←直接作用
正常では、自動調節能が働き、糸球体内圧一定だが、
高血糖、糖尿病、肥満、メタボリックシンドローム、高血圧、インスリン抵抗性があると、自動調節能が破綻し、全身血圧依存性糸球体高血圧となる。
糸球体高血圧を来しうる疾患
○輸入細動脈拡張
・高血糖
・高タンパク食摂取
・肥満
・高インスリン血症
・ネフロン数減少（低出生体重）
○輸出細動脈収縮
・ＲＡＳ活性化
・インスリン抵抗性
・交感神経活性化
糸球体血圧を知りうるか？
→アルブミン尿が、糸球体血圧を反映する。
アルブミン尿を見る（動画）
正常 肥大糸球体
再吸収の閾値を超えたものが、アルブミン尿として出てくる。
アルブミン尿と蛋白尿は異なる。
アルブミン尿は、経度の蛋白尿ではない。
・質的に異なる
・出現機序が異なる。（アルブミン尿：内皮障害、蛋白尿：上皮基底膜障害）
・臨床的意義が異なる。（アルブミン尿＝心血管病リスク、蛋白尿＝心血管病＋腎不全リスク）
微量アルブミン尿は、微量ではない。
さらに微量から心血管病リスクが上昇
アルブミン尿の程度による心血管病予後（ＨＯＰＥ試験）
→微量アルブミン尿の前段階からイベント増加
１．生活習慣病診療において腎障害（ＣＫＤ）は何を意味するか
→心血管病の強力な危険因子である。
２．慢性腎臓病（ＣＫＤ）の成因は何か？
→生活習慣病、メタボリックシンドローム等から、糸球体高血圧に
３．慢性腎臓病（ＣＫＤ）への対策
→糸球体降圧療法
糸球体降圧療法
１．降圧 130/80未満
２．ＲＡＳ阻害薬の使用
３．タンパク摂取量の適正化
４．体重適正化（内蔵肥満の改善）
５．糖代謝異常、インスリン抵抗性の是正
降圧目標
糖尿病、ＣＫＤ→130/80未満に
Ｃａ拮抗薬について考える
Ｃａ拮抗薬
Ｌ型Ｃａチャネルをブロックする。
Ｌ型Ｃａチャネルは、上流にあり、下流にはない。
Ｃａ拮抗薬投与により、輸入細動脈拡張、輸出細動脈収縮
Ｃａ拮抗薬投与で、糸球体血圧上昇の可能性あり
ＳＭＡＲＴ
血圧コントロール別にみた尿中アルブミンの経時的変化
アムロジピン使用で、血圧１４０くらいに下げると、アルブミン尿↑
血圧１２０以下にするとアルブミン尿増えない
Ｃａ拮抗薬の強さに隠された宿命
Ｃａ拮抗薬は、腎保護を苦手とする。
この課題を克服したＣａ拮抗薬が開発された
それが、カルブロック
カルブロック
１．交感神経活性化を抑制
２．抗酸化作用＝ＮＯの回復
カルブロックは、心拍数を下げるが、アムロジピンは、心拍数を上げる。
腎臓に対する交感神経の関与
他のＣａ拮抗薬
輸入細動脈拡張、輸出細動脈収縮→糸球体血圧上昇
カルブロック
輸入輸出細動脈とも拡張→糸球体血圧安定
慢性腎疾患合併高血圧患者に対するカルブロックの効果
・カルブロック：心拍数↓、尿蛋白下がる
・アムロジピン：心拍数↑、尿蛋白下がらない
カルブロック
Ｃａ拮抗薬の宿命であった交感神経活性化を抑制
交感神経系を活性化しにくいアテレックもそう。
しかし、効果の差あり。
降圧力：アテレック△、カルブロック◎
作用持続時間：アテレック△、カルブロック◎
Ｌ型Ｃａチャネル抑制：アテレック△、カルブロック◎
Ｃａ拮抗薬の世代別分類
第3世代(a)長時間作用型のアムロジピン
第3世代(b)長時間作用型＋付加価値のカルブロック
糸球体降圧作用を有するＡＲＢ
腎保護を目的としたＡＲＢの使用を
１．用量設定
２．開始時期
３．いつまで使うか
ロサルタンの蛋白尿抑制効果
腎障害合併高血圧
オルメテック２０処方
↓
血圧130/80
蛋白尿＋なら
↓
ＡＲＢ増量オルメテック４０に
高用量のＡＲＢにより寛解を期待しうる
十分量のＡＲＢの投与により、組織学的回復を期待できる。
ＢＥＮＥＤＩＣＴ研究
ＲＡＳ阻害薬は、糖尿病腎症の発症を抑制しうる。
腎を守るためのＡＲＢ
早期から
十分量を
長く使う
ＡＲＢに関する誤解
・臓器保護薬だから、降圧力弱くてもよい
・臓器保護効果を期待して、少量を使用
ＣＡＳＥ－Ｊ
ＡＲＢは、使えば使うほどいい。
ＣＣＢとＡＲＢ
カルブロックは、心血管病リスクの基礎値を下げる。
オルメテックは、リスクの原因となる臓器障害を改善。
役割が異なる。
・目前の危険回避（脳卒中、心筋梗塞）には、ＣＣＢが必要
・臓器障害の予防・修復にはＡＲＢ有効
軽度肥満でなぜ日本人は糖尿病になりやすいか
→人種差である。
先生は、イギリスでそのことを考えた。
The double puzzle of diabetes
人種差、肥満の程度は関係ない
なぜか？
５０年間程度で急速に肥満の進行した地域で、急増している。
（肥満先進国イギリスでは、わずか２％）
ベテラン肥満→糖尿病２％
初心者肥満→糖尿病７～１２％
ベテラン肥満：糖尿病２％
英国、ドイツ
初心者肥満：軽度肥満で、糖尿病発症。ＡＲＢの効果が期待できる。
日本、アジア、黒人、米国白人。糖尿病は、８～４０％
数１０年（世代単位）の環境変化
Genotype変化では適応できない。
世代間の環境変化に対する適応的変化
胎児サイズ、細胞数が、母胎の栄養状態の影響を受ける。
心筋細胞、膵β細胞、ネフロン数
胎児は、生後の環境に最適化され、出生する。
→想定外の生後の環境変化に総合
現在の中高年世代が出産した時期の栄養状態
出生時体重は減少しつつある。
ということで、有意義な講演でした。
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