マジックな人、マジックな人生

１９時より第１３回広島臨床糖尿病談話会

一般演題　テーマ：「インスリン療法」

演題１．「２型糖尿病のインスリン療法」
Ｈ大学病因内分泌代謝内科　診療准教授　Ｙ先生

２型糖尿病歴と膵β細胞機能低下
→糖尿病と診断を受けた時点で、既に半分

インスリン打っていることと、インスリン依存状態かどうかは関係ない。

ＪＤＤＭ１１スタディ

ＤＡＷＮ　ＪＡＰＡＮ

演題２．「１型糖尿病のインスリン療法」
Ｈ病院第５内科（内分泌・代謝科）部長　Ｓ先生

発症時に肥満のある１型糖尿病症例

ＣＳＩＩ適応の一番は、自己管理能力があること

１型糖尿病には、ヒトインスリンがいいのか、アナログインスリンがいいのか？

ヒトインスリン→アナログインスリンに変更すると、ＱＯＬ改善

妊娠時に安全性が認められたのは、ノボラピッド

特別講演
「消化管に注目した糖尿病の新しい治療法の展開」
Ａ大学内分泌・代謝・老年医学分野教授　Ｙ先生

１）糖尿病診療の問題点

・厳格な血糖コントロールが達成困難
　　　食後高血糖の是正が必要、低血糖増加

・体重の増加

血糖コントロールの手段とAdipokine

生活習慣介入群　ＶＳ　インスリン治療群　では、
ＨｂＡ１ｃの変化は、Ｎ．Ｓ．だったが、
ＢＭＩは、正解習慣介入群で↓、インスリン治療群で↑
高感度ＣＲＰは、生活習慣介入群で↓、インスリン治療群で↑

体重の増加
・不十分な糖尿病教育
・薬物（特にＳＵ薬）による空腹感の増強
・経口薬の二次無効：ＳＵ薬に多い。ビグアナイド薬、アクトスでも。（ＡＤＯＰＴ研究）

膵島量がだんだん減少（ＵＫＰＤＳ）

インスリン治療中の２型糖尿病症例では、インスリン分泌能が低下している。

ＳＵＩＴ指数＝１４８５×ＣＰＲ/（ＦＰＧ－６１．８）

糖尿病：膵β細胞量が非常に緩徐に減少

・経口薬の二次無効
　　　インスリン分泌障害は進行する！？

糖尿病は治らない。だからcareが重要
→解決策はあるのか？

２）インクレチンとは

インクレチンの概念

１９０６年　十二指腸粘膜からの抽出液に抗糖尿病作用あり

１９３０年　十二指腸粘膜からの抽出液に膵液分泌促進（secretin）以外に、血糖降下因子あり（secretin of insulin）

１９６４年　経静脈より経口でグルコースを負荷した方がインスリン分泌が亢進する（entero-insular axis）

経静脈：グルコースによるインスリン分泌
経口：インクレチンによるインスリン分泌

インクレチンは、膵β細胞のインクレチン受容体に作用し、膵β細胞から、インスリンが分泌される。

インクレチン
・消化管で産生される。
・食事摂取に伴い分泌される
・膵β細胞に作用し、インスリン分泌を促進する

インクレチンは、ＧＩＰとＧＬＰ－１

３）インクレチンの基礎研究

インスリン分泌機構におけるインクレチンの役割

上部小腸のＫ細胞からＧＩＰが分泌され、膵β細胞のＧＩＰ受容体に結合
下部小腸のＬ細胞からＧＬＰ－１が分泌され、膵β細胞のＧＬＰ－１受容体に結合

・ＧＩＰ受容体欠損マウスにＯＧＴＴすると、生理的なインスリン分泌促進作用あり。血糖値高くなる。
・ＧＬＰ－１受容体欠損マウスにＯＧＴＴすると、生理的なインスリン分泌作用あり。血糖値高くなる。
・ダブル受容体欠損マウスにＯＧＴＴすると、血糖値はさらに高くなる。

ＧＩＰとＧＬＰ－１は、両方ともインクレチンとして、生理的に重要な役割を有している。（相加的）

インクレチンは、ＳＵ薬と異なる機序で、インスリン分泌を促進する。
＝インスリン分泌のamplifier（ｃＡＭＰを増やす）

インクレチンは、グルコース濃度に依存したインスリン分泌促進作用を有する。

インクレチン
・食後のインスリン分泌増強に関与する（生理的）
・低血糖を来しにくい。
・食後の高血糖を是正

ＧＬＰ－１は、アポトーシスを抑制する
ＧＬＰ－１は、ＺＤＦラットの膵島を大きくする

インクレチンは、膵β細胞数を増加させる。

ＧＩＰ：脂肪細胞、骨に働く
ＧＬＰ－１：胃、中枢神経系に働く

高脂肪食による影響
野生型マウスは、高脂肪食にすると太ってくるが、
ＧＩＰ受容体欠損マウスは、高脂肪食にしても体重増加しない。

ＧＩＰシグナル遮断による遺伝性肥満マウスの肥満抑制

ＧＩＰ受容体欠損マウスでは、加齢に伴う脂肪蓄積が抑制される

ＧＩＰの生理的役割は、栄養素の蓄積

ＧＬＰ－１は、胃排泄、食欲を抑制する。
ＧＬＰ－１の生理的役割は、血糖を低下させること？

ＧＩＰとＧＬＰ－１は、膵作用は同じだが、膵外作用は異なる。

４）インクレチンの臨床研究

ＧＬＰ－１は、ＤＰＰ－Ⅵ（蛋白分解酵素）によって、ＧＬＰ－１（９－３７）になり、不活性になる。

ＤＰＰ－Ⅵとその阻害薬

野生型マウスにＤＰＰ－Ⅵ阻害薬を投与すると、インスリンがよく出て、血糖値が下がる（インクレチン作用が増強される。）

ＧＬＰー１受容体欠損マウスにもＤＰＰ－Ⅵ阻害薬は有効である。
（残ったＧＩＰの作用を介して）
ＧＩＰ受容体欠損マウスにもＤＰＰ－Ⅵ阻害薬は有効である。
（残ったＧＬＰ－１の作用を介して）
ダブル受容体欠損マウスには、ＤＰＰ－Ⅵ阻害薬は無効。

ＤＰＰ－Ⅵ阻害薬は、内因性のＧＬＰ－１とＧＩＰ活性を増強し、耐糖能を改善。

インクレチンを用いた２型糖尿病の新しい治療戦略

インクレチンミメティク
ＧＬＰ－１受容体作動薬、ＤＰＰ－Ⅵresistant

インクレチンエンハンサー
ＤＰＰ－Ⅵ阻害薬

炭水化物の小腸からの吸収とインクレチン

αーＧＩで糖の吸収を抑える→ＧＩＰ出ない
小腸下部で吸収されないＧＬＰ－１

食事負荷試験時の血糖値、血清インスリン値、血漿ＧＩＰ総量、血漿ＧＬＰ－１活性体
→αーＧＩ投与によりＧＩＰ↓、ＧＬＰ－１↑

膵島に及ぼす血糖の影響

ＧＫラット（糖尿病）

αーＧＩ投与（血糖改善）

インクレチン作用？

インクレチン・ミメティク
ＧＬＰ－１とExenatide（トカゲの唾液から抽出）は似ている。

ＳＵ薬投与２型糖尿病症例におけるExenatideの効果
ＨｂＡ１ｃ下がり、体重も下がる。
血糖改善、体重減少

メタ解析
Exenatide治療による食後高血糖の改善

インクレチンは、
血糖が低いときは、効果が低く、
血糖が高いときに、効果が高い。

注射が１週間に１回でいいインクレチン製剤も開発されている。

インクレチンエンハンサー
２型糖尿病に対するVildagliptin(LAF237)の効果（ＢＧ薬との比較）
→体重変化なかった。

インクレチンの副作用
低血糖（他剤併用のためか？）
悪心
尿路系感染症
頭痛

糖尿病患者のＢＭＩは、日本２３．５、米国３２
・日本は、どちらも可能
・米国は、体重減らすために、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト

インクレチンは、ＳＵ薬無効例でも、インスリン分泌を促進する。
低血糖少ない。

ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、膵外作用を通じて、体重減少

動物実験では、インクレチンは、膵島量を増やす作用あり

インクレチンが解決する！！

糖尿病診療が、careからcureへの転換

ということで、とても有意義な講演でした。
インクレチン製剤楽しみです。

おもいッきりイイ!!テレビ

泰葉ビックリ前田マジック対人魅了秘法

11/29 日本テレビ系列

前田知洋 11:55~13:55