マジックな人、マジックな人生

１９時よりセララ新発売記念講演会

製品紹介

講演「メタボリックシンドローム時代の高血圧治療
ーAldosterone Blockadeによる新たな展開ー」
Ｅ大学大学院病態情報内科学教授　Ｈ先生

高血圧とは、つまり、塩ぶくれである！

尿中Ｎａ排泄と収縮期血圧の関係（Intersalt研究）
→顕著な降圧効果は、少なくとも３ｇ/日から認められる。

塩を摂取しない民族では、高血圧はない。

ＲＡ系は、海で暮らしてきた生物が地上で生きるために必要な海水ボンベであった。

陸上の環境に適応し、塩をふんだんに取れるようになると、ＲＡ系は、むしろ邪魔ものになってきた。

日本人は高血圧人！？
ほとんどの人に血圧を上げる遺伝子

レニンーアンジオテンシン系

　　副腎
　　↓
アルドステロン

アルドステロンの産生部位
・循環アルドステロン：副腎
・組織アルドステロン：脳、心臓（心筋（不全心）で産生）、血管

アルドステロンの腎臓を介した昇圧機序

アルドステロンのゲノム作用（蛋白合成を介して）と非ゲノム作用

アルドステロン持続動注時の血流変化

アルドステロンによる昇圧機序

アルドステロン＋食塩
　　　　　↓
　　　　ＭＲ
↓　　　　↓　　　　↓
腎　　　血管壁　　中枢神経
↓　　　　↓　　　　↓
心拍出量↑、末梢血管抵抗
　　　　　↓
　　　　血圧↑

食塩の過剰貯留が高血圧の原因ならば、利尿薬こそが、理想の治療薬である。

大規模臨床試験には、利尿薬併用が多い。
ＰＲＯＧＲＥＳＳも、利尿薬併用だった。

サイアザイド利尿薬
過剰な水・食塩を排泄させる
欠点として、Ｎａ、Ｋ、Ｍｇの喪失、脂質・耐糖能障害、高尿酸血症
→催動脈硬化作用


ＡＣＥ－Ｉ長期投与によるアルドステロンブレイクスルー
血漿アルドステロン濃度が増えてくる

Stimulators of Aldosuterone
AngiotensinⅡの影響はあまり強くない。ＡＣＴＨ、Ｋの影響強い。

ＡＲＢ投与後の血中アルドステロン濃度の変化

ＡＲＢによるアルドステロンブレイクスルーと左室重量係数（ＬＶＭＩ）変化
→アルドステロンブレイクスルーを起こした群では、ＬＶＭＩの改善が認められなかった。

ＡＣＥ－Ｉによるアルドステロンブレイクスルーと尿中アルブミン排泄
→アルドステロンブレイクスルーを起こした群では、尿中アルブミンの改善が認められなかった。

心血管疾患に対するアルドステロンの有害作用
・Ｋ喪失→心突然死
・水、Ｎａ貯留→心不全の進行→死亡
・血管内皮機能障害→動脈硬化

ＲＡＬＥＳ試験（対象ＮＹＨＡで、Ⅲ～Ⅳ）
標準治療＋プラセボ　ＶＳ　標準治療＋スピロノラクトン２５～５０ｍｇ
スピロノラクトン群で、総死亡率３０％激減
有害事象の発現は、
・女性型乳房＋乳房痛（男性）
・重篤な高Ｋ血症（≧６．０）

エプレレノンとスピロノラクトンの骨格の違い

副腎ステロイドホルモン合成系

エプレレノン
男性における女性化乳房の発現頻度は、プラセボより低い（n.s.）

アルドステロンの心血管作用（アルドステロンストレス）

心血管病変において、最近明らかになったアルドステロンの作用

アルドステロンは、いかにして血管を傷害するのか

ＲＡ系と心血管疾患　オステオポンチンの関与

アルドステロン
　　　↓
炎症性サイトカイン
　オステオポンチン
　　　↓
　血管系の炎症
　　　↓
　動脈硬化

オステオポンチン（以下、ＯＰＮ）
ネズミの骨肉腫の細胞で見つかった

ＯＰＮの関与

頸動脈硬化巣におけるＯＰＮの局在

アルドステロンは、冠動脈について、ＯＰＮの発現を誘導し、抗アルドステロン薬はそれを抑制する。

原発性アルドステロン症の患者を集めたデータでは、本態性高血圧に比べ、
脳卒中４倍
心筋梗塞５倍
心房細動１０倍
心肥大１．５倍

原発性アルドステロン症における炎症性サイトカイン
→ＯＰＮは、２倍以上高い（本態性高血圧に比べ）

本態性高血圧患者の予後予測
ＡＴＰ－Ⅲリスクスコアー高いほど、ＯＰＮ高くなる

動脈硬化危険因子のひとつとしてのＯＰＮ

ＯＰＮとアディポネクチンは、逆相関

ＯＰＮと関連する血清因子：高感度ＣＲＰと相関

肥りゆく日本人
メタボリックシンドロームとして捉える

肥満者（ＢＭＩ≧２５）の割合
各年代で増えている
特に男性６０代以上で増加
女性は、各年代でやせ傾向（美のイメージがやせだから？）

医学的に見た日本人
脳卒中多く、虚血性心疾患少ない
高度肥満少ない。小太り糖尿病
膵臓、腎臓小さいので、容易にＣＫＤ、糖尿病になりやすい。
体に食塩ためやすい

代表的日本人は、医学的には、二宮金次郎

メタボリックシンドローム患者さんに投与
ＣＣＢ　ＶＳ　ＡＲＢ
ＣＣＢ：アルドステロン下がらない、ＣＲＰ↑、ＯＰＮ↑
ＡＲＢ：アルドステロン有意に下がる、ＣＲＰ↓、ＯＰＮ↓

心不全におけるアルドステロン値と死亡率の関係（CONSENSUS試験）
→スタート時にアルドステロン値の高い人が死亡率高かった。

Ｖａｌ－ＨｅＦＴ試験
→最初にアルドステロン値高い人が生存率低い

アルドステロンの心筋細胞肥大に及ぼす影響（ラット）

高血圧患者の心肥大退縮に対するＡＣＥ－Ｉと抗アルドステロン薬の併用効果（ヒト）

心筋線維化と血中アルドステロン濃度、血中アンジオテンシンⅡ濃度の関係
・アンジオテンシン↑、アルドステロン↑：線維化あり
・アンジオテンシン～、アルドステロン↑：強い線維化あり
・アンジオテンシン～、アルドステロン～：線維化なし

エプレレノンによるアテローム性動脈硬化病変の抑制（マウス）

ステント内再狭窄とアルドステロンの関係
→アルドステロン値高い人が、再狭窄起こす

抗アルドステロン薬による不整脈の抑制：３倍くらい抑制
Ｋのコントロールによるものだろう

ＥＰＨＥＳＵＳ
心筋梗塞後の左室機能不全の患者に
標準治療＋プラセボ　ＶＳ　標準治療＋エプレレノン
平均１６か月治療
→早期解析の結果は、エプレレノン投与により
総死亡３１％低下
心血管病変による死亡３２％低下
心血管病変による死亡/入院１３％低下

アルドステロンは、腎でも悪さする

アルドステロンブロッカーによる腎組織障害の抑制（ラット）

エプレレノンの腎障害スコアに及ぼす影響

高血圧＋糖尿病腎症患者で、アルブミン排泄に対するＡＣＥーＩとアルドステロンブロッカーの併用効果

アルドステロンによる腎障害のメカニズム
炎症カスケード

エプレレノンの降圧効果（単独投与）
エナラプリルと同じくらい。ロサルタンより効果あり

Ｃａ拮抗薬＋エプレレノン→さらに下がる
ＡＣＥ－Ｉ＋エプレレノン→さらに下がる
ＡＲＢ＋エプレレノン→さらに下がる

長期投与時の降圧効果
発現はゆっくり。３か月くらいで効いてくる。

治療抵抗性高血圧患者に対する抗アルドステロン薬の降圧効果
→２０～２５/１０くらい下がる。下がり過ぎることあるので慎重投与

血清Ｋ値の変動
スピロノラクトン（１００）は、エプレレノン（４００）に相当
→エプレレノン５０、１００では、Ｋ上昇しない

血清Ｋ値別の冠動脈疾患、脳卒中発症リスク

クロルタリドン投与で
Ｋ低下した人→イベント増えている
Ｋ正常な人→イベント抑制されている

エプレレノンのよい適応
１．本態性高血圧のファーストラインドラッグ
２．他の降圧薬に併用
３．重症高血圧では、ＡＲＢと併用
４．心不全
５．ＣＫＤ？
６．メタボリックシンドローム合併高血圧
７・原発性アルドステロン症の内科治療

アルドステロンブロッカーのエビデンス
→基本的に、心不全のエビデンス。
本態性高血圧に対するエビデンスは、今後、日本に期待される。

ということで、有意義な講演でした。

最近は、セララの講演会がよく開催されます。

１１月１日もＴＶ講演会がありました。

http://blog.m3.com/magic/20071101/1