マジックな人、マジックな人生

１００年以上の歴史を持つカスケード
基礎研究、臨床試験　エプレレノン「セララ」

選択的アルドステロンブロッカー
１．降圧薬
２．臓器保護薬
３．抗線維化薬（肺線維症、肝硬変）
４．抗炎症薬（グルココルチコイドの代わりとして）
５．抗血栓形成薬、内皮機能改善薬（動脈硬化の薬）

食塩とアルドステロンの不適切なバランスを改善する

アルドステロンブロックの重要性

●１．今、なぜ、アルドステロンか

１９５３年：アルドステロン発見（最初の名前は、エレクトロコルチン）by Simpson and Tait（後に、夫婦に）

１９５４年：アルドステロン構造決定　mineralcorticoid

１９５５年：原発性アルドステロン症 by Jerome W.com

アルドステロンの古典的な位置づけ
アルドステロンは、腎臓ホルモン
Ｎａの再吸収とＫの分泌

１９９２～１９９４
アルドステロンと食塩で、心臓に強い線維化が起きる by John W.Funder

２０００～
アルドステロンの新しい臓器障害は、食塩の存在下で
血管炎、炎症細胞

アルドステロン
　　　↓
　　血管炎
　　　↓
食塩↓　←トリガー
　　　↓
　心臓の線維化

アルドステロンは、食塩とのバランスの中で、このカスケードを進ませる

アルドステロンは腎臓だけのホルモンではなく、心血管系疾患のリスクホルモンである。

ミネラルコルチコイド受容体（ＭＲ）は、腎臓などの上皮組織だけではなく、心血管系などの非上皮組織にも存在する

ＭＲは、高親和性コルチコステロイド受容体である。

アルドステロン、コルチゾール共に高い親和性で結合

１１βーＨＳＤ２は、上皮組織におけるアルドステロンのＭＲ選択性を保つ酵素である。

ヒトの各組織のＭＲ　ｍＲＮＡの発現
１１βーＨＳＤ２のない非上皮組織にも存在

ミネラルコルチコイド受容体
上皮組織：保護されている。アルドステロンがＭＲに簡単に結合できる
非上皮組織：保護されていない。アルドステロンがＭＲに簡単に結合できない

エプレレノンは、上皮性/非上皮性ＭＲ拮抗薬である。

エプレレノンとスピロノラクトンは、全く異なる薬剤である

スピロノラクトンは、
ＭＲ拮抗薬、ＰＲ拮抗薬/刺激薬、ＡＲ拮抗薬、ＧＲ/ＥＲ拮抗薬

エプレレノンは、ＭＲのみを選択的にブロックする。
ＭＲ拮抗薬

どう使うか？

・高血圧治療のファーストラインとしての使い方

・それぞれの専門家が、ＲＡ系抑制薬に併用して、臓器保護薬としての使い方

●２．降圧薬としてのエプレレノン

アルドステロン濃度は、血圧上昇、高血圧発症のリスクに関与

エプレレノンは、ＭＲ選択性がきわめて高い

日本人を対象としたエプレレノンの臨床効果
５０ｍｇ開始～１００ｍｇＭＡＸ
中等度～軽度の患者にまず使用

エプレレノンおよびアムロジピン投与前後の２４時間収縮期血圧
→ほとんど同じ血圧の下がり方のパターンを示した

エプレレノンおよびエナラプリル投与前後の２４時間収縮期血圧
→ほとんど同じ血圧の下がり方のパターンを示した

黒人/白人高血圧患者を対象とした
エプレレノンとロサルタンの効果
→エプレレノンは、黒人も白人も血圧を下げた。

（参考：黒人高血圧は、低レニン性高血圧で、食塩排泄しにくい。
塩分制限のうえ、利尿薬使用しないと下がりにくい。）

高血圧治療ガイドライン２００９年に海底
→併用治療をアピール

エプレレノンの併用薬：幅広い相性のよさ
①エプレレノン＋Ｃａ拮抗薬
②エプレレノン＋ＡＲＢ
③エプレレノン＋ＡＣＥ-Ｉ
④エプレレノン＋β遮断薬
・エプレレノン＋利尿薬

エプレレノンの副作用
非特異的なもので、特徴となるものはない。

エプレレノン
１．１日１回で、良好な持続した降圧効果
２．臓器保護作用に優れている
３．副作用が少ない
４．人種差がなく、低レニン性高血圧症でも有効
（食塩制限できない症例でも有効）

ガイドライン２００９の主要降圧薬にエプレレノンも追加されるだろう。

アルドステロン高血圧
ー中枢circumventricular ＭＲを介するー
（脳室周囲のミネラルコルチコイドの対する作用）

responder、non-responderどちらも、Ｋの値に変化なし
→利尿効果ではない。

アルドステロンの昇圧機序

●３．臓器保護薬としてのエプレレノン

ＪＮＣ７ガイドライン
アルドステロン拮抗薬は、心不全、心筋梗塞後に積極的適応

重要になってきたＲＡ系抑制薬のアルドステロンブレイクスルー対策

ＲＡＬＥＳ研究は、アルドステロンブレイクスルー対策として計画され、大きなインパクトを与えた。（スピロノラクトン）

アルドステロンブレイクスルーの定義
１．治療後の血漿アルドステロン濃度が、治療前値よりも上昇した場合
２．ブレイクスルーを起こした後の血漿レベルも、正常範囲内にある。
３．治療後、副腎からのアルドステロンの分泌が増した状態

本態性高血圧患者におけるＡＣＥーＩ治療中のアルドステロンブレイクスルー

ＡＣＥーＩの種類によるアルドステロンブレイクスルーの頻度
→エナラプリル、イミダプリル、トランドラプリルのいずれも、ブレイクスルーが起きていた

ＡＣＥ－Ｉ、ＡＲＢ投与におけるアルドステロンブレイクスルー

アルドステロンブレイクスルーと心肥大係数（ＬＶＭＩ）の変化
・アルドステロンブレイクスルー（－）→ＬＶＭＩ退縮
・アルドステロンブレイクスルー（＋）→ＬＶＭＩ変化なし

早期糖尿病腎症治療中のアルドステロンブレイクスルーは、45人中18人
→アルブミン尿の下がりが悪い
→スピロノラクトン追加処方で、微量アルブミン尿低下

糖尿病腎症におけるスピロノラクトンの抗蛋白尿効果

糖尿病腎症におけるアルドステロンブロッカーの抗アルブミン尿作用
１．ＡＣＥ－Ｉ、ＡＲＢとの併用で有効
２．血圧を下げない用量でも有効
３．抗アルブミン尿作用の発現早い
４．血漿アルドステロン濃度に依存しない
５．早期の抗アルブミン尿作用と、慢性期の作用は機序が異なる。

アルドステロン拮抗薬は、高Ｋ血症に注意

エプレレノンの禁忌
（２）～（７）は、Ｋのからみ
（３）微量アルブミン尿or蛋白尿を伴う糖尿病患者
（３）は、残念ながら禁忌

高血圧治療のファーストラインとしての使い方

それぞれの専門家がＲＡ系抑制薬に併用して、臓器保護薬としての使い方→心臓はＯ．Ｋ．だが、腎臓は、禁忌に注意

アルドステロンブロッカーと高Ｋ血症
１．アルドステロンブロッカーの用量
２．腎機能
３．Ｋ他の定期的なフォロー
４．２型糖尿病の有無？

ＲＡ系の中心は、アンジオテンシンⅡである。

ＲＡＡＳの新たな概念
ーアルドステロンが中心にー

食塩摂取の多い日本の高血圧患者にはかなり有効で、期待できる降圧薬である。いかに上手に使えるか

有意義でした。質問コーナーは、パスし、１９時４５分に会場を出る。