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第55回広島プライマリケアセミナー 　「腎臓病（CKD）をどうみるか　－むくみの診立てー」

１．実技ワンポイントレッスン　むくみの診たて　～むくみをどうみるか～ Ｙ先生（Ｙ内科循環器科） ２．パネルディスカッション　～腎臓病(CKD)をどうみるか～ （１）糖尿病専門医の立場から：Ｏ先生（内科Ｈ医院） （２）腎臓専門医の立場から：Ｏ先生（Ｏ内科クリニック） （３）泌尿器専門医の立場から：Ｓ先生（Ｋ医療センター）

  

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１９時より第１３回広島臨床糖尿病談話会

一般演題　テーマ：「インスリン療法」

演題１．「２型糖尿病のインスリン療法」
Ｈ大学病因内分泌代謝内科　診療准教授　Ｙ先生

２型糖尿病歴と膵β細胞機能低下
→糖尿病と診断を受けた時点で、既に半分

インスリン打っていることと、インスリン依存状態かどうかは関係ない。

ＪＤＤＭ１１スタディ

ＤＡＷＮ　ＪＡＰＡＮ

演題２．「１型糖尿病のインスリン療法」
Ｈ病院第５内科（内分泌・代謝科）部長　Ｓ先生

発症時に肥満のある１型糖尿病症例

ＣＳＩＩ適応の一番は、自己管理能力があること

１型糖尿病には、ヒトインスリンがいいのか、アナログインスリンがいいのか？

ヒトインスリン→アナログインスリンに変更すると、ＱＯＬ改善

妊娠時に安全性が認められたのは、ノボラピッド

特別講演
「消化管に注目した糖尿病の新しい治療法の展開」
Ａ大学内分泌・代謝・老年医学分野教授　Ｙ先生

１）糖尿病診療の問題点

・厳格な血糖コントロールが達成困難
　　　食後高血糖の是正が必要、低血糖増加

・体重の増加

血糖コントロールの手段とAdipokine

生活習慣介入群　ＶＳ　インスリン治療群　では、
ＨｂＡ１ｃの変化は、Ｎ．Ｓ．だったが、
ＢＭＩは、正解習慣介入群で↓、インスリン治療群で↑
高感度ＣＲＰは、生活習慣介入群で↓、インスリン治療群で↑

体重の増加
・不十分な糖尿病教育
・薬物（特にＳＵ薬）による空腹感の増強
・経口薬の二次無効：ＳＵ薬に多い。ビグアナイド薬、アクトスでも。（ＡＤＯＰＴ研究）

膵島量がだんだん減少（ＵＫＰＤＳ）

インスリン治療中の２型糖尿病症例では、インスリン分泌能が低下している。

ＳＵＩＴ指数＝１４８５×ＣＰＲ/（ＦＰＧ－６１．８）

糖尿病：膵β細胞量が非常に緩徐に減少

・経口薬の二次無効
　　　インスリン分泌障害は進行する！？

糖尿病は治らない。だからcareが重要
→解決策はあるのか？

２）インクレチンとは

インクレチンの概念

１９０６年　十二指腸粘膜からの抽出液に抗糖尿病作用あり

１９３０年　十二指腸粘膜からの抽出液に膵液分泌促進（secretin）以外に、血糖降下因子あり（secretin of insulin）

１９６４年　経静脈より経口でグルコースを負荷した方がインスリン分泌が亢進する（entero-insular axis）

経静脈：グルコースによるインスリン分泌
経口：インクレチンによるインスリン分泌

インクレチンは、膵β細胞のインクレチン受容体に作用し、膵β細胞から、インスリンが分泌される。

インクレチン
・消化管で産生される。
・食事摂取に伴い分泌される
・膵β細胞に作用し、インスリン分泌を促進する

インクレチンは、ＧＩＰとＧＬＰ－１

３）インクレチンの基礎研究

インスリン分泌機構におけるインクレチンの役割

上部小腸のＫ細胞からＧＩＰが分泌され、膵β細胞のＧＩＰ受容体に結合
下部小腸のＬ細胞からＧＬＰ－１が分泌され、膵β細胞のＧＬＰ－１受容体に結合

・ＧＩＰ受容体欠損マウスにＯＧＴＴすると、生理的なインスリン分泌促進作用あり。血糖値高くなる。
・ＧＬＰ－１受容体欠損マウスにＯＧＴＴすると、生理的なインスリン分泌作用あり。血糖値高くなる。
・ダブル受容体欠損マウスにＯＧＴＴすると、血糖値はさらに高くなる。

ＧＩＰとＧＬＰ－１は、両方ともインクレチンとして、生理的に重要な役割を有している。（相加的）

インクレチンは、ＳＵ薬と異なる機序で、インスリン分泌を促進する。
＝インスリン分泌のamplifier（ｃＡＭＰを増やす）

インクレチンは、グルコース濃度に依存したインスリン分泌促進作用を有する。

インクレチン
・食後のインスリン分泌増強に関与する（生理的）
・低血糖を来しにくい。
・食後の高血糖を是正

ＧＬＰ－１は、アポトーシスを抑制する
ＧＬＰ－１は、ＺＤＦラットの膵島を大きくする

インクレチンは、膵β細胞数を増加させる。

ＧＩＰ：脂肪細胞、骨に働く
ＧＬＰ－１：胃、中枢神経系に働く

高脂肪食による影響
野生型マウスは、高脂肪食にすると太ってくるが、
ＧＩＰ受容体欠損マウスは、高脂肪食にしても体重増加しない。

ＧＩＰシグナル遮断による遺伝性肥満マウスの肥満抑制

ＧＩＰ受容体欠損マウスでは、加齢に伴う脂肪蓄積が抑制される

ＧＩＰの生理的役割は、栄養素の蓄積

ＧＬＰ－１は、胃排泄、食欲を抑制する。
ＧＬＰ－１の生理的役割は、血糖を低下させること？

ＧＩＰとＧＬＰ－１は、膵作用は同じだが、膵外作用は異なる。

４）インクレチンの臨床研究

ＧＬＰ－１は、ＤＰＰ－Ⅵ（蛋白分解酵素）によって、ＧＬＰ－１（９－３７）になり、不活性になる。

ＤＰＰ－Ⅵとその阻害薬

野生型マウスにＤＰＰ－Ⅵ阻害薬を投与すると、インスリンがよく出て、血糖値が下がる（インクレチン作用が増強される。）

ＧＬＰー１受容体欠損マウスにもＤＰＰ－Ⅵ阻害薬は有効である。
（残ったＧＩＰの作用を介して）
ＧＩＰ受容体欠損マウスにもＤＰＰ－Ⅵ阻害薬は有効である。
（残ったＧＬＰ－１の作用を介して）
ダブル受容体欠損マウスには、ＤＰＰ－Ⅵ阻害薬は無効。

ＤＰＰ－Ⅵ阻害薬は、内因性のＧＬＰ－１とＧＩＰ活性を増強し、耐糖能を改善。

インクレチンを用いた２型糖尿病の新しい治療戦略

インクレチンミメティク
ＧＬＰ－１受容体作動薬、ＤＰＰ－Ⅵresistant

インクレチンエンハンサー
ＤＰＰ－Ⅵ阻害薬

炭水化物の小腸からの吸収とインクレチン

αーＧＩで糖の吸収を抑える→ＧＩＰ出ない
小腸下部で吸収されないＧＬＰ－１

食事負荷試験時の血糖値、血清インスリン値、血漿ＧＩＰ総量、血漿ＧＬＰ－１活性体
→αーＧＩ投与によりＧＩＰ↓、ＧＬＰ－１↑

膵島に及ぼす血糖の影響

ＧＫラット（糖尿病）

αーＧＩ投与（血糖改善）

インクレチン作用？

インクレチン・ミメティク
ＧＬＰ－１とExenatide（トカゲの唾液から抽出）は似ている。

ＳＵ薬投与２型糖尿病症例におけるExenatideの効果
ＨｂＡ１ｃ下がり、体重も下がる。
血糖改善、体重減少

メタ解析
Exenatide治療による食後高血糖の改善

インクレチンは、
血糖が低いときは、効果が低く、
血糖が高いときに、効果が高い。

注射が１週間に１回でいいインクレチン製剤も開発されている。

インクレチンエンハンサー
２型糖尿病に対するVildagliptin(LAF237)の効果（ＢＧ薬との比較）
→体重変化なかった。

インクレチンの副作用
低血糖（他剤併用のためか？）
悪心
尿路系感染症
頭痛

糖尿病患者のＢＭＩは、日本２３．５、米国３２
・日本は、どちらも可能
・米国は、体重減らすために、ＧＬＰ－１受容体アゴニスト

インクレチンは、ＳＵ薬無効例でも、インスリン分泌を促進する。
低血糖少ない。

ＧＬＰ－１受容体アゴニストは、膵外作用を通じて、体重減少

動物実験では、インクレチンは、膵島量を増やす作用あり

インクレチンが解決する！！

糖尿病診療が、careからcureへの転換

ということで、とても有意義な講演でした。
インクレチン製剤楽しみです。

おもいッきりイイ!!テレビ

泰葉ビックリ前田マジック対人魅了秘法

11/29 日本テレビ系列

前田知洋 11:55~13:55

  

１８時に仕事が終わり、タクシーで、リカちゃんを拾い、福山リーデンローズへ。あらかじめ葉書で申し込み当選した入場整理券の葉書を持参。自由席だったので、最前列の右端をギリギリゲット！

１８時半開演、２０時終了。

最後は、会場のみんなもアフリカンダンスを踊り、大盛り上がりで終了。
楽しめました。

第230回福山胸部疾患研究会

製品紹介　19：15～

特別講演　19：30～
「高齢者肺炎の予防ならびに治療の新戦略」
Ｔ大学病院老年科准教授　Ｏ先生

１．高齢者肺炎の成立機序

肺炎死亡率の経時的変化→増加
現在、人口１０万人当たり８５人

平成１５年肺炎による死亡：６５歳以上９５％
ー肺炎は、老人の友ー

高齢者難治性肺炎の胸部レントゲン像、ＣＴ像（背側から）

１）高齢者肺炎と不顕性誤嚥

高齢者市中肺炎患者においても、不顕性誤嚥が効率に認められる。

嚥下の３相
・口腔相（随意相）
・咽頭相（反射的）←重要
・食道相

２）不顕性誤嚥と大脳基底核病変

嚥下反射時間（Swallowing latency）の簡易測定方法
ＮＨＫためしてガッテン（平成１９年２月２１日放送）
元気な方は、２秒前後だが、肺炎を繰り返す方は、１０秒から２０秒。３０秒の方も。

肺炎を繰り返す高齢者のＭＲＩ像
ー両側大脳基底核領域におけるラクナ梗塞の重要性ー

正常群、片側にラクナ群、両側にラクナ群では、
嚥下反射時間：正常＜片側＜両側（どの群も日中＜夜間）
　特に、両側群の夜間に長くなる。（肺炎の始まりは夜？）
不顕性誤嚥発生率：正常群＜片側群＜両側群

２年間の肺炎発生率
正常群１０％＜片側群２５％＜両側群５０％

３）不顕性誤嚥とドーパミンおよびサブスタンスＰ

動物モデルでの嚥下反射の検証
ドーパミン受容体拮抗薬の投与により、モルモットの咽頭・喉頭粘膜内のサブスタンスＰ濃度を有意に減少させる。

肺炎患者・健常人における喀痰中のサブスタンスＰ濃度
→健常人の喀痰には、サブスタンスＰが多く含まれていた。

咳反射（咳反射感受性）の測定法
クエン酸を薄い濃度からだんだんと濃い濃度のものを吸入させていき、どの濃度で咳が出たか
→肺炎を繰り返す患者で、咳反射が落ちている。

誤嚥性肺炎の発症機序

不顕性誤嚥（嚥下反射↓、咳反射↓）→肺炎の発症

１のまとめ
１．肺炎を繰り返す高齢者は、嚥下反射、咳反射が低下し、不顕性誤嚥
２．嚥下反射は、特に夜間就寝時に低下しやすい
３．不顕性誤嚥は、大脳基底核のドーパミン作動神経に関係
４．サブスタンスＰ低下

２．誤嚥性肺炎の予防法

１）薬物療法

a)ＡＣＥ－Ｉ

嚥下反射を改善し、咳反射を更新させる

脳卒中後高血圧患者におけるＡＣＥ－Ｉの肺炎予防効果

ＡＣＥ－Ｉの肺炎予防効果の機序
ＡＣＥ－Ｉは、サブスタンスＰの分解酵素でもある。

b)カプサイシン

赤唐辛子

カプサイシンと嚥下反射時間

カプサイシントローチは、来年発売予定
（穴をあけたのは、誤嚥しても大丈夫なように）

嚥下反射、咳反射に対するカプサイシントローチの効果

カプサイシンの作用機序
末梢神経に働いて、サブスタンスＰの遊離を促進する

c)ドーパミン、アマンタジン

アマンタジン（シンメトレル）の肺炎抑制効果

d)シロスタゾール

脳卒中後患者におけるシロスタゾールの肺炎抑制効果

シロスタゾールの作用機序
大脳基底核に作用して、脳血流を増やすのだろう

e)葉酸

葉酸欠乏すると、肺炎の発症多い。

葉酸補充により、嚥下反射改善し、肺炎の発症頻度↓

作用機序
ドーパミン合成の補酵素

f)半夏厚朴湯

脳血管障害患者、脳変性疾患患者における肺炎の発症を抑制する

g)黒胡椒アロマパッチ

アロマセラピーによる脳血流改善部位
島皮質の血流をよくする。

ブラックペッパーアロマパッチをパジャマの襟の裏側に貼る。
（表だと、患者がはがしてしまうことがあるから。）

咳反射は有意差なかったが、嚥下反射は、１０数秒から５秒未満に改善
血中サブスタンスＰ、嚥下回数も有意に増加。

特に、食べられない方に適している。

h)クエン酸モサプリド（ガスモチン）

胃ろうでも、誤嚥が起きる患者に

胃食道逆流が起きる

ガスモチンは、ＰＥＧ施行患者における肺炎の発症を抑制する。
３０分前に投与する

ガスモチンは、ＰＥＧ造設後患者の生命予後を改善させる

作用機序
幽門部に働いて、胃から十二指腸への流れをよくするのでは。

☆「飲み込みやすい」食事の工夫
ステップアップ

嚥下障害に対するＴＲＰＭ８アゴニスト
ミント（メントール）入りゼリーの開始

ミントは、嚥下反射時間を有意に改善させる。
平成１９年９月販売開始。

２）口腔ケア

口腔ケア用品
スポンジブラシ、歯間ブラシ、舌クリーナー

口腔ケアした群は、口腔内雑菌を減らし、嚥下反射時間が短縮
唾液中のサブスタンスＰが少しずつ増加
ＡＤＬもアップしてくる
→歯肉刺激が脳を活性化するのだろう

口腔ケアは、高齢者介護施設入所者の肺炎を抑制する

３）食後２時間の座位保持

食後２時間の座位保持と発熱日数
食後２時間座位保持群は、１人あたりの平均発熱日数が有意に低下

４）抗精神病薬の使用頻度の抑制

抗精神病薬と嚥下反射

抗精神病薬投与により、嚥下反射時間が伸びる

ベンゾジアゼピン系薬は、有意差なかった。

抗精神病薬は、脳のドーパミン受容体拮抗作用を持っているのだろう

２のまとめ
１．予防に有効な薬剤
２．口腔ケア、座位保持、抗精神病薬↓を組み合わせて使う

３．ワクチン投与による高齢者肺炎の予防

１）ＢＣＧワクチン

細胞性免疫と液性免疫とTh1/Th2サイトカインバランス

ツ反は、細胞性免疫に関係

ツ反＋及びツ反ー患者における肺炎の発症頻度（２０か月）
→ツ反ー群の方が、肺炎発症率が多かった。

ツ反ー患者におけるＢＣＧ接種による肺炎発症の抑制効果

２）インフルエンザワクチン

インフルエンザ後の肺炎球菌性肺炎多い。

寝たきり高齢者におけるインフルエンザワクチン１回接種後の各抗体価の上昇率
→１回打っただけで、しっかりと抗体価上昇

寝たきり高齢者におけるインフルエンザワクチン接種の効果
→発熱日数↓、呼吸器症状↓、心不全↓（有意差なし）、入院↓（有意差なし）

３）肺炎球菌ワクチン

市中肺炎の起炎菌の３０％は、肺炎球菌

肺炎球菌の膜構造
莢幕のよろいでおおわれているので、貪食細胞が捉えにくい。

ワクチン接種により、貪食作用が促進される

肺炎球菌ワクチンの発熱日数抑制効果、入院率抑制効果
死亡率は有意差なかった。

肺炎球菌ワクチンの使用に関する勧告（ＣＤＣ）
６５歳以上は、Ａ。６４歳以下は、基礎疾患ありで、Ａ

日本における肺炎球菌ワクチンの使用量は少ない。

肺炎球菌ワクチン公費助成の状況

３のまとめ
１．高齢者は、細胞性免疫低下→ＢＣＧワクチンを
２．インフルエンザ１回で有効
３．肺炎球菌ワクチン
今後は、インフルエンザワクチン＋肺炎球菌ワクチンを

４．高齢者肺炎の治療ー難治例への対処法

難治症例にいかに立ち向かうか

エンピリック治療における抗菌薬の選択

１．適切な抗菌剤の選択、
エンピリックテラピー

カルバペネム＋クリンダマイシン＋ミノサイクリン

２．薬剤耐性菌への配慮
頻回に培養を。

３．適切な水分補給
IN OUTのバランス
高齢者は、脱水、心不全起こしやすい

４．凝固能亢進しやすい
ＤＩＣ併発の有無

５．重症度を見極め、場合によってはベンチレーターによる呼吸管理
ＡＲＤＳ起こしやすい

６．状況によって、好中球エラスターゼ阻害薬、フラグミンを使用

７．回復早期からＡＤＬの向上を目指し、誤嚥予防につとめ、再発を防止

高齢肺炎患者に対するＡＣＥ－Ｉ＋アマンタジン併用療法の有用性
→抗生剤使用回数↓、入院日数↓、医療費↓、ＭＲＳＡ肺炎↓、入院中死亡↓

おわりに
ＭＲＩ脳ドックによると、６５歳以上の健常人の２～３割に
大脳基底核のロイコアライオーシス→ドーパミンの減少
積極的に予防策を

質問コーナー：省略

ということで大変有意義な講演でした。

以前受講した講演と内容が似てるな～と思ってたら、同じＴ大学の同じ医局の先生でした。

http://blog.m3.com/magic/20070706/2

 

コロコロイチバン１月号の発売の時期になりました。http://www.amazon.co.jp/gp/product/B000YD2JM0

今号は、「Ｍｒ．マリック超魔術少年団」のマンガのみで、特別付録はありませんので、無理に購入する必要はないかも。

久し振りにＣＤ購入しました。
「クイズ！ヘキサゴンⅡ」のエンディングテーマである「恋のヘキサゴン」が、耳に残って離れなかったのです。
キャンディーズ風の楽曲がいいですね。

ＤＶＤ付きの初回限定盤を、某ショップで見つけました。