リウマチ

(1) Kearney PM et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the riak of atherothrombosis? meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2006 June 3 ;332:1302–1305.

プラセボと比較してCOX-2インヒビターは、心血管イベント（主にMI）のリスクを有意に上昇させた（年間発生率1.2％ vs 0.9％、［RR］1.42:）。一方、COX-2インヒビターと他のNSAIDを比較した試験では重篤な心血管イベントリスクは概ね同等であった。実際、プラセボと比較して、ナプロキセンではイベントの有意な増加は認められなかったが、イブプロフェンやジクロフェナックではイベントが増加した。

セレコキシブについては、用量の項で高用量では心血管イベントリスクが上昇する傾向が認められたと記載されている (trend P = 0.03)
。 従って200mg以下の使用では他のNSAIDsと比べて特に心血管リスクを危惧させるようなところはないが、400mg以上ではリスクが懸念される。

(2) Scott PA et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and myocardial infarctions: Comparative systematic review of evidence from observational studies and randomised controlled trials. Ann Rheum Dis. 2007 Mar 7; [Epub ahead of print]
コキシブ系NSAIDs、従来のNSAIDsの心筋梗塞リスクを評価するために、ケースコントロール試験、コホート試験、関節炎や大腸ポリープを対象にした比較ランダム試験のメタ解析が行われた。

ランダムイフェクトモデル、固定イフェクトモデルなど
RESULTS:
・14本の ケースコントロール試験：ランダムイフェクトモデル、固定イフェクトモデル解析方法が行われ、ランダムイフェクトモデルではナプロキセン、イブプロフェン、ジクロフェナック、セレコキシブ、ロフェコキシブ全てオッズ比は1をまたいでいた。固定イフェクトモデルではセレコキシブのみが1をまたいでいた。
・6本の コホート試験ではロフェコキシブが相対危険度1.25であったが、セレコキシブは1に接する95%CIで大丈夫であった。
・4本の大腸ポリープを対象にした比較ランダム試験ではアスピリン・セレコキシブ、ロフェコキシブともにリスクを上昇させていた、
・14 本の関節炎を対象にした比較ランダム試験では、全体としてコキシブは他のNSAIDsと比較してもプラセボと比較しても有意にリスクを上昇させたが、セレコキシブについては、プラセボとの比較は発生数が少なく解析対象外で、他のNSAIDsとの比較では相対危険度1.4も有意さなし。

Chan FK　et al. Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomised trial. Lancet. 2007 May 12;369(9573):1621-6.

H pylori-negativeのNSAID潰瘍患者137例を、潰瘍治癒後にセレコキシブ（400mg/日）群とセレコキシブ（400mg/日）・PPI（20 mg Esomeprazole （エソメプラゾール）国内：Phase I 中止（2004））群に割り振った。
13ヶ月の観察期間でセレコキシブ単独では8.9％で潰瘍再発が認められたが、セレコキシブ・PPI併用群での再発は0％であった。

FDA Turns Down Merck Arthritis Drug
By THE ASSOCIATED PRESS
Published: April 28, 2007

The Food and Drug Administration has rejected Merck & Company’s bid to win approval for a successor to Vioxx（ロフェコキシブ）, the arthritis medication that Merck withdrew from the market more than two years ago, the company said yesterday.

The decision had been widely expected ever since a panel of F.D.A. advisers （FDA諮問委員会）　voted two weeks ago by 20 to 1 against approval of the drug, Arcoxia（etoricoxib、エトリコキシブ、MK-0663、5-chloro-2-(6-methylpyridin-3-yl)-3-(4-methylsulfonylphenyl) pyridine）, because of concerns that it could cause as many as 30,000 heart attacks a year if widely used.

Like Vioxx, whose name has become almost synonymous with drug safety problems, Arcoxia is among a class of anti-inflammatory drugs called cox-2 inhibitors. Such medications were developed in the hope that they would be less likely to cause stomach bleeding than ibuprofen and naproxen＊.

But while they did prove to safeguard the stomach, they have been linked to heart risks. Merck withdrew Vioxx in September 2004 after research showed that it doubled the risk of heart attacks and strokes.

Despite the safety concerns in the United States, Arcoxia is on sale in 63 other countries. It brought in revenue of $265 million last year.

＊MEDAL（Multinational Etoricoxib and Diclofenac Athritis Long-term）スタディは、46カ国の1380施設で行われた3件の臨床試験（EDGE、EDGE II、MEDAL）の総称で、変形性関節炎（OA）または関節リウマチ（RA）約3万5000人を対象に、COX-2阻害薬エトリコキシブと、非選択的NSAIDsジクロフェナクの、心血管イベント発生率を比較している。
EDGE trialの結果はJ Rheumatol. 2007 Feb;34(2):408-20）に報告されていて、7111例のOAを対象にetoricoxib 90 mg qd (n = 3593) またはdiclofenac sodium（ボルタレン） 50 mg tid (n = 3518)に割付け、約9ヶ月間フォロー。その結果、消化器症状は有意にエトリコキシブが優っていた。また、血栓リスクも両者で同様であった[1.25 vs 1.15 events per 100 PY]. しかし、高血圧関連の有害事象はエトリコキシブ群で多かった(2.3% vs 0.7%; p < 0.001)。
　MEDAL試験(約35,000例の関節炎患者（OA7割、RA3割）を対象にした)では、エトリコキシブ（Arcoxia、メルク、米国未発売）は従来のNSAIDと比べた場合、心血管イベントに問題はないと報告されていたが（Lancet;368:1771,2006）、結局米国では上市に至らなかった。