リウマチ

(1) アザルフィジンＥＮ錠
http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/6219001H1021_3_02/
葉酸の吸収が低下し、大赤血球症、汎血球減少を来す葉酸欠乏症を起こすおそれがあるので、葉酸欠乏症が疑われる場合は、葉酸を補給すること（機序不明）。

(2) バクタ錠
http://www.info.pmda.go.jp/go/pack/6290100D1045_1_11/
・葉酸欠乏又は代謝異常のある患者（既往に胃の摘出術を受けている患者，他の葉酸代謝拮抗剤を投与されている患者，分娩後，先天性葉酸代謝異常症等）［葉酸欠乏を悪化させ，巨赤芽球性貧血を起こすことがある。］
・スルファメトキサゾールは微生物体内での葉酸生合成を阻害し，トリメトプリムは葉酸の活性化を阻害して抗菌作用を示す。両薬の併用により細菌の葉酸代謝の連続した2ヵ所を同時に阻害するため相乗的な抗菌作用の増大が認められる

(3) メトトレキサート（リウマトレックスカプセル2mg 等）

関節リウマチ患者が手術を受ける時、リウマチ治療薬をどうするか？感染と創傷治癒遅延の懸念：Patients with Rheumatoid Arthritis Undergoing Surgery: How Should We Deal with Antirheumatic Treatment?Semin Arthritis Rheum. 2007 Jan 2
Pieringer H, Stuby U, Biesenbach G.
Section of Rheumatology, 2nd Department of Medicine, General Hospital Linz, Linz, Austria（オーストリア、総説）.

周術期の抗リウマチ薬の継続可否については、リウマトレックスや生物学的製剤、ステロイドは他の総説でもよく目にするが、アラバ、イムランまで取り上げているレビューは少ないと思われる。著者の業績数はpubmedでは少ないので、所謂権威あるDrsの意見かどうかはわからないが、よくレビューされている。
印象としては一般的なプロトコールよりも少し慎重な対処となっている。

(1) MTXで問題になるのは局所感染local infection、　創傷治癒wound healingである。周術期に継続しても問題ないとする報告もあるが、彼らは合併症（腎障害、呼吸不全、肝機能障害）や高齢の場合は注意すべきと考えている。彼らは手術の週と次の週を休薬することを勧めている。

(2) TNFαも感染と創傷の治癒遅延が懸念される。TNFαを標的とした生物学的製剤については、日本のＭＲさん情報ではレミケードは前後１ヶ月、エンブレルは術前2週間・術後1週間と言われていたと記憶している。この論文では明確なエビデンスはないとしているが、フランスのCRI(club rheumatismes inflammation)の引用は実際的で興味深い。
（引用文献はないが、「短期間であれば、TNFα阻害薬を一時的に休薬しても以前考えられていたほど再燃は少ない」との記載も興味深い）
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CRI
術前
（a）"sterile environment"（例えば白内障手術）の待機手術
　レミケード　: 1 month
　エンブレル: 1-2 weeks
　ヒュミラ: 3-4 weeks

（b）"septic environment"（例えば結腸憩室炎手術）や"septic risk"もある手術（例えば人工関節置換術）
　レミケード　: 2 months
　エンブレル: 2-3 weeks
　ヒュミラ: 4-6 weeks

再開は、手術の傷が完全に治ってから
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(3)ステロイド
・健常人のストレス時のレスポンス：健常人の基礎分泌量は8-10 mg/日、マイナー手術で50 mg/日,　大手術で200 mg/日以上のステロイドが放出される。
・10日以内のステロイド使用、プレドニン5mg以下、ステロイド隔日投与なら副腎抑制されている可能性は低い。
・手術侵襲の度合いに応じてステロイドカバーを行う (有名なAnn Surgery 1994 219,416の引用と記載されている)。

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(a) 局所麻酔で1時間以内：ステロイドカバー不要
(b) マイナー手術（鼠径ヘルニアなど）：手術日にハイドロコートン 25 mg
(c) 中等度手術（人工関節置換術・胆嚢摘出（開腹）・結腸部分切除など）：手術日にハイドロコートン 50-75 mg,
1-2日で維持量に戻す。
(d) 大手術（心臓手術・膵十二指腸切除、食道胃全摘、直腸結腸切除など）：手術日にハイドロコートン 100-150 mg,
2-3日で維持量に戻す。
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網羅的SNP研究により脳梗塞とRAとで同一遺伝子が遺伝要因として同定されるのは、RA自体が動脈硬化のリスクファクターといわれている*のと関係あるでしょうか？

（*背景因子をそろえても、RA患者さんの方が対照群よりも、頸動脈エコー所見が強いなど）

# ＜脳梗塞＞起こしやすい遺伝子　九大・東大が共同で解明（1月8日3時2分配信 毎日新聞）　日本人に多い脳梗塞発症に関係する遺伝子が、九州大学大学院医学研究院と東京大学医科学研究所の共同研究で分かった。ＤＮＡ塩基の個人差で、動脈硬化と密接に関係するたんぱく質ができ、発症率に２．８倍の違いが出た。研究結果は、日本時間で８日付の米科学誌「ネイチャー・ジェネティックス」（電子版）に掲載される。九大が１９６１年から福岡県久山町で行っている生活習慣病の疫学調査で集めた健常者と、九大病院などの脳梗塞患者（それぞれ１１２６人）の遺伝子を比較。ＤＮＡ上の塩基配列の個人差（一塩基多型＝ＳＮＰ）を調べたところ「ＰＲＫＣＨ」と呼ばれる遺伝子のＳＮＰが脳梗塞と関係していることが分かった。

# Genetic association between the PRKCH gene encoding protein kinase Ceta isozyme and rheumatoid arthritis in the Japanese population.　Arthritis Rheum. 2006 Dec 28;56(1):30-42（徳島大）

ヨーロッパ・リウマチ学会(EULAR)のリウマチ性疾患に関するオンライン・教育コース
http://www.eular.org/index.cfm?framePage=/edu_web_course.cfm

ACRのセルフアセスメントは60題の試験問題でしたが、　このEULARのトレーニングコースは2年間にわたる包括的なオンライン教育コースのようです（生涯教育というより最終年度のレジデントが対象）。

以下翻訳ソフトの和訳
EducationとTrainingのEULAR常任委員会は、この新しい教育プログラム（リウマチ学の全体をカバーしていて、最終年度の訓練生を対象）を作成した。この努力で、EULARはリウマチ学教育の新しい標準をセットしたい。コースは2007年4月2日から始まって、2年、42台のモジュールからなる。これらは、ヨーロッパのリウマチ学の全分野をカバーする。コースは、EULAR証明書で終わる。（中略）各々のモジュールにおよそ5時間のCME時間がかかると見積もられる。
オンライン・コースはEULARからの相当な補助金で開発された、そのため、全てのコースは400ユーロで参加者に提供することができる。登録は、2007年1月開かれる。

RAの関節外症状とリウマトイド因子は関連するが、抗CCP 抗体も関節外症状を含むRA疾患活動性と関連することを示したスエーデンからのレポート：Annals of the Rheumatic Diseases 2007;66:59-64. Rheumatoid factor and antibodies to cyclic citrullinated peptides are associated with severe extra-articular manifestations in rheumatoid arthritis

関節外症状（心膜炎・胸膜炎・フェルティー症候群・血管炎・強膜炎・上胸膜炎, 腎炎など）を有する35名のRAと関節外症状のないコントロールRA70名（性・年齢・罹病期間をマッチさせた）を対象に抗CCP抗体が測定された。抗CCP抗体測定にはEuro-diagnostica 社キットが使用された（カットオフ値は50 U/ml。その結果（＊1）、関節外症状を有するRAにおける抗CCP抗体陽性率は77％に達したが、コントロールRAの陽性率は56％であった（リウマトイド因子の陽性率はそれぞれ94％と71％）。抗体価の差についてはリウマトイド因子で245 IU/ml vs 73 IU/ml（中間値）と有意な差が認められた。抗CCP抗体価も427 U/ml vs 169 U/mlと関節外症状を有するRAで高い傾向にあったが、有意な差には至らなかった（p=0.08）。

この研究に組み込まれたコントロールRA群は比較的活動性の低い集団であり、CRPは0.9であった。一方、関節外症状を有するRA群のCRPは3.95であった。このペーパーのみで抗CCP抗体が関節外症状と関連すると言えるのか疑問であるが（＊2）、少なくとも「抗CCP抗体は関節外症状を含むRAの重症度や疾患活動性とある程度相関する」ことは確かなようである。なお、血管炎や心膜炎で抗CCP抗体は高値であったが、フェルティー症候群5例はすべて抗CCP抗体の抗体価が極めて高値であった点は特筆すべき点であると記載されている（中間値：8087、レンジ：1999–14686）

＊1　抗CCP抗体測定に使用したキットの種類が記載されていないが、通常のカットオフ値よりも厳しく設定されており、そのために陽性率が低くなっていると思われる。
＊2　実際、RAの関節外症状と抗CCP 抗体については否定的なレポートがある。対象とした悪性関節リウマチの違いによるものと思われる（関節外症状の種類、活動期の血清を用いたか？など）
(1) Clin Biochem. 2006 Oct;39(10):961-5. Anti-cyclic citrullinated peptide (CCP) antibodies in patients with long-standing rheumatoid arthritis and their relationship with extra-articular manifestations（トルコ）.
(2) Clin Biochem. 2006 Oct;39(10):961-5 Anti-cyclic citrullinated peptide (CCP) antibodies in patients with long-standing rheumatoid arthritis and their relationship with extra-articular manifestations（インド）.
(3) Ann Rheum Dis 2004;63:1587–93. Rheumatoid factor and anticitrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: diagnostic value, associations with radiological progression rate, and extra-articular manifestations（ベルギー）.

抗CCP抗体は早期診断・予後予測因子として期待されている血清マーカーであり、将来的にはリウマトイド因子と共にRA診断基準に取り込まれるものと期待されている。しかし、抗CCP抗体測定に用いられる環状シトルリン化ペプチドの配列が特許の関係で伏されていることもあり、測定結果がキットごとに異なっているのが問題である。少なくともキット製造メーカ間の標準化が進まなければ、診断基準に採用されるのは難しいと思われる。

Eurodiagnostica社のImmunoscan RA anti-CCP test kit (RA-96RT)の2005年11月版の使用説明書ではカットオフについて25 U/ml以上を陽性としている。このキットで使用されているシトルリン抗原は既知の滑膜抗原とのホモロジーはないが、RA血清との優れた反応性により選択されたとあるので、このキットも第２世代以降と思われる。一方、同社はEDIA™ anti-CCP test kit （FCCP 100）も発売しており、このキットの使用説明書（2006年9月版）にはROC解析データに基づくカットオフ値は5 U/mlであると記載されている。Axis-shield社はDIASTAT anti-CCP assay（FCCP 200）を製造販売している。このキットはCCP2として知られるキットであり、本邦ではMBL社が採用しているキットである。このキットの使用説明書（2006年9月版）にはROC解析データに基づくデータとしてカットオフ値は5 U/mlであると記載されている。米国のINOVA社も抗CCP抗体測定キットを上市している。最近では第3世代anti-CCP測定キットを上市していることで話題を集めている。INOVA社のQUANTA Lite™ CCP IgG ELISA（708790：世代は未記載のようである）キットの使用説明書にはカットオフ値について [Negative <20 、Weak Positive 20 – 39 、Moderate Positive 40 – 59 、Strong Positive ≥60]と記載されている（他社製品との互換性はなし）。

RAに真の寛解を導入するには生物学的製剤によるTNFα阻害療法が必要かもしれないことを示唆する報告：MRI in patients with RA with complete remission treated with DMARDs or anti-tumour necrosis factor agents. Ann Rheum Dis 2007; 66: 134-135（レター）

通常DMARDによる寛解５例、TNFα阻害療法による寛解５例を対象に手のMRI検査を施行し、高感度画像検査上の滑膜炎の有無が検討された（MRIは各症例の両手、計24関節を評価した）。その結果、DMARD治療群ではのべ関節数で24関節に腫脹が認められたが、TNFα阻害療法群では2関節のみであった。臨床所見・検査所見とMRI所見との間には相関関係を認めなかった。
本研究によりMRIは活動性滑膜炎の検出感度が優れていることが明らかにされた。また、完全寛解はTNFα阻害療法で容易に達成できるが、通常のDMARD治療ではなかなか難しい可能性が示唆された。

Skriner K, Adolph K, Jungblut PR, Burmester GR. Association of citrullinated proteins with synovial exosomes.Arthritis Rheum. 2006 Dec;54(12):3809-14.

抗CCP抗体はRAに特異性が高いとともに、早期関節リウマチのみならず、発症前のRAにおいても少なからず検出されることからRAの病因・病態を考える上で重要な自己抗体である。しかし、その生体内の自己シトルリン化抗原の詳細は不明である。ドイツのSkrinerらは関節液にエクソゾームが存在することを明らかにし、更にエクソゾームに含まれるシトルリン化蛋白の成分分析を行った（細胞外に放出される細胞膜構造物には、アポトーシスのブレブとエクソゾームexosomeとがある。生体内には様々な細胞由来のmicro-particleが存在するが、抗原提示細胞が放出するエクソゾームにはClass IやClass II分子も含まれており、T細胞やB細胞を活性化することができる）。

関節液中エクソゾームは一連の遠心操作で精製され、二次元電気泳動で展開したのちにSenshu抗体を用いたWestern blottingでシトルリン化抗原の検出が行われた。その結果、RAのみならずOAなどの関節液エクソゾームにもシトルリン化抗原が検出された。RA由来のエクソゾームには他の関節疾患の関節液よりも多くのシトルリン抗原が含まれており、質量分析によりフィブリン由来蛋白とSpαが同定された（フィブリンαフラグメント、フィブリノーゲンβ鎖、フィブリノーゲンβ前駆体、フィブリノーゲンDフラグメント、Spα(CD5-like protein)、他に未同定蛋白質）。なお、非シトルリン化蛋白質としては、α2マクログロブリン、IgG1重鎖、フィブロネクチンが検出されたが、フィブロネクチンはRA関節液のエクソゾームのみに含まれていた。

ChangらはRA関節液にシトルリン化されたフィブロネクチンが存在することを報告しており(Rheumatology p1374, 2005) 、今回の報告で関節液エクソゾームに含まれていたフィブロネクチンがシトルリン化を受けていなかったのは意外である（著者らはシトルリン化されたフィブロネクチンはエクソゾーム上のα4β1インテグリンに結合しにくいものと推定している）。フィブリノーゲンやフィブリンはRAにおけるシトルリン化自己抗原の最有力候補であり、RA関節液にはシトルリン化されたフィブリノーゲンが存在することも報告されており（Ann Rheum Dis p1013, 2006）、フィブリンは想定内の結果である。なお、DIscussionで著者らは血清由来のエクソゾームにもシトルリン化ペプチドを検出できたと記載している。

TNFα阻害療法中のRAでは重症感染症が問題となる。SIRS診断基準は誰でも簡単に評価できる上に、敗血症や敗血症性ショックの予測に極めて有用とのことである。従ってTNFα阻害療法中に出現した発熱に際しては、SIRSの診断基準に基づく評価を行い、SIRS基準を満たす場合にはカルバペネムなど強力な抗菌療法が必要かもしれない。
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SIRS（Systemic Inflammatory Response Syndrome）の診断基準
1.体温　　>38℃または<36℃
2.脈拍　　>90回/分
3.呼吸数　>20回/分またはPaCO2<32mmHg
4.末梢血白血球数　>12000/mm3または<4000/mm3
　　　　以上4項目のうち2項目以上を満たす場合をSIRSと診断
(米国胸部疾患学会・Critical Care Medicine学会、1992年)
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Isotype distribution of ANTI-CYCLIC citrullinated peptide antibodies in undifferentiated arthritis and rheumatoid arthritis reflects an ongoing immune response.　Arthritis Rheum. 2006 Dec;54(12):3799-808.

抗CCP抗体は早期RAのみならず、分類不能関節炎UA(Unexpalined arthritis)段階のRAや発症前のRAにおいても少なからぬ割合で検出され、RA診断における有用性が期待されている血清診断法である。一方、抗CCP抗体が認識している自己抗原（関節リウマチ患者内に存在し、抗CCP抗体産生を促しているシトルリン化抗原）はまだ同定されていない。

オランダのToes、Huizingaらは種々の病期のRAにおいて抗CCP抗体の免疫グロブリンアイソタイプ（IgM,IgA, IgG1-4）を測定した。IgA, IgM anti-CCPは（おそらく意外にも）IgG anti-CCP Ab陽性の検体でのみ検出された。また、UAに比してRAの方がより多くのアイソタイプ数の抗CCP抗体を有していた（中間値で ５アイソタイプ(RA) vs 4アイソタイプ(UA)）。また、IgM, IgG2, IgG3をはじめ全体にRAの方がUAよりも抗体価は高値であった。
　IgM型反応に関して：一般の免疫反応では初期応答であるIgMレスポンスが減じてIgGにスイッチする。しかし、RAにおいては、IgM型抗CCP抗体はUAや早期RAのみならず、完成したRAでも検出された。従って、RA患者においてはin vivoでシトルリン化自己抗原が継続して存在し、シトルリン化抗原に対する初期免疫応答機転（骨髄からのIgM型B細胞のリクルート）が持続していると推測される。
　IgG4型レスポンスに関して：一般にIgG4は免疫後長期経過時に出現するが、RAにおいては早期RAでもこのアイソタイプのanti-CCPが検出された。これはRAにおいては発症前から既に長期にわたりシトルリン化自己抗原に暴露されていたことが示唆される。

なお、それぞれのアイソタイプの抗CCP抗体はキット(Euro-diagnostica社）の抗原プレートを流用して測定している。また、IgM型anti-CCP測定にあたっては、リウマトイド因子の影響が問題になるが、IgM型anti-CCPは固相化されたIgGでは吸収されず、またanti-CCP（−）リウマトイド因子（＋）血清の添加の影響も受けなかったので、リウマトイド因子の干渉はなかったと結論している。