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Kallberg H et al. Gene-gene and gene-environment interactions involving HLA-DRB1, PTPN22, and smoking in two subsets of rheumatoid arthritis .Am J Hum Genet. 2007 May;80(5):867-75. Epub 2007 Apr 2（ニューヨーク）.
対象
・Epidemiological Investigation of RA (EIRA) study（喫煙情報有り）
・the North American RA Consortium (NARAC) study
・the Dutch Leiden Early Arthritis Clinic study
(in total, 1,977 cases and 2,405 controls)
方法
（１）Rothman法：リンクしていない二つのローカスの遺伝子相互作用解析：departure from a additive model: 古典的なリスクファクター間の相互作用モデル：AP = attributable proportion due to interactionを計算して評価
（２）Logistic regression model （Multiplicative or stastical interaction）
（３）Gregersenの方法：二つのリンクしていないローカスにおけるdeviation from independence of penetrance Linkage disequilibrium (LD) statistic
（１）PTPN22, SE, SmokingはCCP(+)RAではどのコホートでも関連するが、CCP(-)RAとの関連はNARACでのみ有意であった。
（２）遺伝子間相互作用
・Rothman法：全ての集団でPTPN22, SEは相互作用を呈していた。PTPN22, SEの機能からすると生物学的には抗原提示細胞と T細胞間の相互作用に相当すると考えられる。
・Multiplicative相互作用：個々の集団ではパワー不足で有意さはでないが三つをまとめて解析すると有意な結果であった。
・LD法：EIRAとNARACでは有意な相互作用が検出されたが、Leidenサンプルでは有意さ得られなかった。
（３）遺伝子・環境要因相互作用-I
・PTPN22と喫煙の相互作用無し
（３）遺伝子・環境要因相互作用-II
・PTPN22, SE, Smokingをまとめて解析：CCP(+)RAではそれぞれの組み合わせで有意な結果が得られる組み合わせがあった〜これは層別解析？。
追記 epistasis (GxG) や GxE interactions解析
（ゲノタイプの組合せをケース・コントロールで比較した場合に、個別ローカスのゲノタイプ分布では説明つかないことから有意さを求める From http://d.hatena.ne.jp/ryamada22/200611）
GxGの例：RitchieのGene-gene interaction解析：MDR(multifactor dimensionality reduction)
Ritchie MD, Hahn LW, Moore JH. Power of multifactor dimensionality reduction for detecting gene-gene
interactions in the presence of genotyping error, missing data, phenocopy, and genetic heterogeneity. Genet Epidemiol. 2003 Feb;24(2):150-7
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