リウマチ

Kallberg H　et al. Gene-gene and gene-environment interactions involving HLA-DRB1, PTPN22, and　smoking in two subsets of rheumatoid arthritis .Am J Hum Genet. 2007 May;80(5):867-75. Epub 2007 Apr 2（ニューヨーク）.

対象
・Epidemiological Investigation of RA (EIRA) study（喫煙情報有り）
・the North American RA Consortium (NARAC) study
・the Dutch Leiden Early Arthritis Clinic study
(in total, 1,977 cases and 2,405 controls)

方法
（１）Rothman法：リンクしていない二つのローカスの遺伝子相互作用解析：departure from a additive model: 古典的なリスクファクター間の相互作用モデル：AP = attributable proportion due to interactionを計算して評価
（２）Logistic regression model　（Multiplicative or stastical interaction）
（３）Gregersenの方法：二つのリンクしていないローカスにおけるdeviation from independence of penetrance Linkage disequilibrium (LD) statistic

（１）PTPN22, SE, SmokingはCCP(+)RAではどのコホートでも関連するが、CCP(-)RAとの関連はNARACでのみ有意であった。
（２）遺伝子間相互作用
・Rothman法：全ての集団でPTPN22, SEは相互作用を呈していた。PTPN22, SEの機能からすると生物学的には抗原提示細胞と　T細胞間の相互作用に相当すると考えられる。
・Multiplicative相互作用：個々の集団ではパワー不足で有意さはでないが三つをまとめて解析すると有意な結果であった。
・LD法：EIRAとNARACでは有意な相互作用が検出されたが、Leidenサンプルでは有意さ得られなかった。
（３）遺伝子・環境要因相互作用-I
・PTPN22と喫煙の相互作用無し
（３）遺伝子・環境要因相互作用-II
・PTPN22, SE, Smokingをまとめて解析：CCP(+)RAではそれぞれの組み合わせで有意な結果が得られる組み合わせがあった〜これは層別解析？。

追記　epistasis (GxG) や GxE interactions解析　
（ゲノタイプの組合せをケース・コントロールで比較した場合に、個別ローカスのゲノタイプ分布では説明つかないことから有意さを求める From http://d.hatena.ne.jp/ryamada22/200611）

GxGの例：RitchieのGene-gene interaction解析：MDR(multifactor dimensionality reduction)
Ritchie MD, Hahn LW, Moore JH. Power of multifactor dimensionality reduction for detecting gene-gene
interactions in the presence of genotyping error, missing data, phenocopy, and genetic heterogeneity. Genet Epidemiol. 2003 Feb;24(2):150-7
　

John M. Davis III et al. Glucocorticoids and cardiovascular events in rheumatoid arthritis: A population-based cohort study（ステロイドによる心血管イベントリスク上昇はリウマトイド因子依存性）. Arthritis & Rheumatism Volume 56, Issue 3, Pages: 820-830,2007（メイヨークリニック）

603例のRAを13年間フォローした結果、リウマトイド因子（−）ではステロイド服用しても心血管イベントは増加しなかった（irrespective of cumulative exposure総投与量, average daily dose１日平均用量, and timing of exposure to glucocorticoidsいつ頃投与されたかに関係なく）。しかし、リウマトイド因子陽性RAではステロイド使用は心血管リスクを上昇させた。

Frederick Wolfe et al. Treatment for rheumatoid arthritis and the risk of hospitalization for pneumonia: Associations with prednisone, disease-modifying antirheumatic drugs, and anti-tumor necrosis factor therapy. Arthritis & Rheumatism Volume 54, Issue 2, Pages: 628-634, 2006（米国）

16,788例のRAを対象に肺炎（入院）のリスクを検討したところ、ステロイド使用は用量依存性に入院加療を要する肺炎のリスクを上昇させた（1.7 [1.5-2.0]：5mg/day HR 1.4 ：>5-10 mg/day HR 2.1：>10 mg/day HR 2.3）。
レフルノミド＝HR 1.2 [1.0-1.5])：エンブレル＝0.8 [0.6-1.10])：アザルフィジン＝0.7 [0.5-1.0]) 。一方、レミケード、ヒュミラ、リウマトレックスはほぼ0．

NY TIMES By DENISE GRADY and ANDREW POLLACK
Published: July 27, 2007
・Targeted Genetics
・"not known whether the treatment had a role or the death was a coincidence. The agency said the timing was cause for concern"
・"The company had used the same type of virus (adeno-associated virus) [アデノ随伴ウイルスベクター] to carry various genes into more than 500 patients and had not seen similar problems. “These patients are all on several different medications,” she said. “They certainly have disease characteristics.”
・"Dr. Friedmann　said the AAV system used in the experiment was widely regarded as safe.　But, “We’ll probably come to learn it does some harmful things in some settings.”　
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tgAAC94 = an intra-articular-injected recombinant adeno-associated virus (AAV) vector that encodes a soluble form of the TNF-alpha receptor (TNFR:Fc).最初の61例のdose escalationの安全性は2007年EULARで発表されている。

（１）Kirwan JR. The effect of glucocorticoids on joint destruction in rheumatoid arthritis. The Arthritis and Rheumatism Council Low-Dose Glucocorticoid Study Group. N Engl J Med. 1995 Jul 20;333(3):142-6.

（２）ドイツ：リウマトレックスまたはシオゾール投与中の早期（発症2年以内）関節リウマチに2年間プレドニン5mg投与：寛解率はプレドニン投与群で高く、X線上の骨破壊も半減（骨びらんの出現も少ない）。ただし、ステロイド投与に伴う副作用は認められた。
Wassenberg S, Rau R, Steinfeld P, Zeidler H: Very low-dose prednisolone in early rheumatoid arthritis retards radiographic progression over two years: a multicenter, double-blind, placebo-controlled trial. Arthritis Rheum. 2005 Nov;52(11):3371-80.

(3)スエーデンBARFOT (Better Anti-rheumatic Farmacotherapy) Study Group：早期（発症1年以内）関節リウマチに2年間プレドニン7.5mg投与：寛解率はプレドニン投与群で高く、新たな骨びらんの出現頻度も少ない。X線上の骨破壊も半減。副作用にも大きな差は認められなかった。Björn Svensson et al. Low-dose prednisolone in addition to the initial disease-modifying antirheumatic drug in patients with early active rheumatoid arthritis reduces joint destruction and increases the remission rate: A two-year randomized triaｌ。Arthritis & Rheumatism　Volume 52, Issue 11, Pages 3360-3370、2005