リウマチ

Pedersen M et al: Strong combined gene-environment effects in anti-cyclic citrullinated peptide-positive rheumatoid arthritis: A nationwide case-control study in Denmark. Arthritis Rheum. 2007 Apr 27;56(5):1446-1453 [Epub ahead of print（デンマーク）]

このペーパーでPedersenらは喫煙の他に、タバコやアルコール、ピル使用などが抗CCP抗体陽性のRA発症のリスクファクターであることを報告している。また、Pedersenらは抗CCP抗体陽性のRAの家族歴がある場合、禁煙を勧めた方がよいと記載している。

対象：445例のRA（CCP陽性309例；　CCP陰性 136例）；コントロール533例
結果：
・SEは抗CCP抗体陽性のRA発症と関連していた。
・SEを有する場合、タバコやアルコール、コーヒー、ピルの使用は抗CCP抗体陽性のRA発症と関連していた（SE（−）群ではオッズ比が1をまたいでいる）。（サブ解析で統合失調症が血縁者にいることは抗CCP抗体陽性のRA発症と関連していた）遺伝要因と環境要因は独立した危険因子であり、相互作用は考えにくい結果であった。

Cha Set al. Association of Anti-Cyclic citrullinated peptide antibody levels with PADI4 haplotypes in early rheumatoid arthritis and with shared epitope alleles in ver late rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2007 Apr 27;56(5):1454-1463 [Epub ahead of print(韓国)]

早期RAを対象とすることにより、抗CCP-2抗体価とPADI4多型との関連を示した最初の論文である。

Chaらは311例のＲＡ（non-erosive・平均罹病期間4年が61例：　erosive・罹病期間12.1年）を対象にPADI4多型（padi4_89, padi4_90, and padi4_92) 、 SE 、抗CCP抗体を測定した。
・PADI4のＧＴＧハプロタイプがRAと関連していた（non-GTGに対するOR 1.6）。ＧＴＧハプロタイプのホモのORは2.2。SEのORは6.1。
・PADI4のＧＴＧハプロタイプと抗CCP抗体価との間に有意な関係はんし（SEは関係があり、erosive RAではSE+の方が抗体価は高い：：Non-erosive ＲＡでは無関係）。
・しかし、罹病期間で層別化すると罹病期間が34ヶ月以内のRAではＧＴＧハプロタイプと抗CCP抗体価との間に関連がある。一方、　ＳＥは罹病期間の長いRA で関連が認められた。
（it remains unclear whether they(nonsynonymous SNP amino acid changes) affect protein interactions or the stability of dimeric PADI4とある。結晶解析でPADI4はダイマーを形成していました)

Sijun Dong　et al. Estrogen-enhanced Peptidylarginine Deiminase Type IV Gene (PADI4) Expression in MCF-7 Cells Is Mediated by ERα-promoted Transfactors AP-1, NF-Y and Sp1. Molecular Endocrinology (茨城）

MCF-7細胞にはPADI4が発現しており、17β-estradiol刺激によりPADI4発現は上昇する。MCF-7細胞を用いたルシフェラーゼアッセイにより、Sijun Dongらはエストロゲン（17β-estradiol (E2)）刺激によるPADI4プロモーター活性化は転写開始部位の上流348 bpで起こること、ChIPアッセイとsiRNAノックダウンアッセイにより、 AP-1, Sp1/Sp3 and NF-Y がcis-acting factorsであることを明らかにしている（MCF-7細胞ではMZF1は無関係）。
さらに、・ERαが直接PADI4プロモータに結合する、classical estrogen receptorパスウエイ ・ERαが他の転写因子と協調して作用するnon-classical estrogen receptorパスウエイが共に関与することを示している。（エストロゲンによって他のキナーゼが活性化されて起こるnon-genomic pathwayも関与する？）

メモ　17β-estradiol（E2)のシグナル伝達阻害にICI 182,780 (ICI), a specific antagonist to ERαを用いている。

Mastronardi FG et al: Peptidyl argininedeiminase 2 CpG island in multiple sclerosis white matter is hypomethylated. Peptidyl argininedeiminase 2 CpG island in multiple sclerosis white matter is hypomethylated. J Neurosci Res. 2007 Apr 27; [Epub ahead of print（カナダ）]

MSの病態形成に、PADI2発現上昇とPADI2によるミエリンベーシックプロテインのシトルリン化が重要な役割を果たしていることが知られている。このペーパーでMastronardi らは、PADI2のCpGアイランドが多発性硬化症の白質脳組織において特異的に低メチル化（三分の一）されていることを明らかにしている。