リウマチ

Finckh A et al: B cell depletion may be more effective than switching to an alternative
anti-tumor necrosis factor agent in rheumatoid arthritis patients with inadequate response to anti-tumor necrosis factor agents. Arthritis Rheum. 2007 May;56(5):1417-23（スイス）.

TNFα阻害療法が無効だった場合（一次無効・二次無効：Primary・Acquired）の選択肢としては、他のTNFα阻害療法を用いる（Anti-TNF cycling)、他の生物学的製剤を用いる、DMARDs併用療法を行うなどがある。この論文でFinckhらはAnti-TNF cyclingとリツキサンの効果をhead to headで比較することを試みている。

Finckhらは、TNFα使用RA患者データベース（スイスでTNFα阻害療法を受けている患者の8割が登録）をもとに、TNFα阻害薬が無効だった１１６例を抽出し、他のTNFα阻害剤とリツキシマブの有効性を比較した（prospective cohort study）。DASは3変数を用いている。

その結果、リツキシマブのほうがAnti-TNF cyclingの有効性が示された。

なお、リツキサンは1000mgを2回点滴（点滴時ステロイドiv）：効果は６ヶ月目に最大：第２回目の点滴は26％の症例で１２ヶ月後に行われていた。

Cha Set al. Association of Anti-Cyclic citrullinated peptide antibody levels with PADI4 haplotypes in early rheumatoid arthritis and with shared epitope alleles in ver late rheumatoid arthritis. Arthritis Rheum. 2007 Apr 27;56(5):1454-1463 [Hanyang Univ (韓国)]

抗CCP-2抗体価とPADI4多型との関連を示した最初の論文である。抗CCP抗体価とPADI4との相関は、罹病期間で層別化することにより、早期RA（発症３年以内）を対象にすることで得られた。この論文は抗PADI4自己抗体の引用も行っている。

Chaらは311例のＲＡを対象にPADI4多型（padi4_89, padi4_90, and padi4_92) 、 SE 、抗CCP抗体を測定した。
・PADI4のＧＴＧハプロタイプがRAと相関することが確認された（non-GTGに対するOR 1.6）。ＧＴＧハプロタイプのホモのORは2.2だが、ドースイフェクトはなし。SEのORは6.1。
・PADI4のＧＴＧハプロタイプと抗CCP抗体価との間に有意な関係はなし。non-erosive, erosiveを考慮しても関係なし（一方、SEは関係があり。また、erosive RAではSE+の方が抗体価は高い：：Non-erosive ＲＡでは無関係）。
・しかし、罹病期間で層別化すると罹病期間が34ヶ月以内のRAではＧＴＧハプロタイプと抗CCP抗体価との間に関連があり、non-GTGの抗CCP抗体価は５７であるが、GTGでは１５９である。。一方、　ＳＥは罹病期間のとても長い（141－496ヶ月）RA で有意な関連が認められた。

Satko SG, Iskandar SS, Appel RG: IgA nephropathy and Reiter's syndrome. Report of two cases and review of the literature. Nephron 84(2): 177-82,2000（Wake Forest University, NC, USA）.

IgA腎症とseronegative spondyloarthropathies (ankylosing spondylitis, Behcet's syndrome, psoriatic arthritis, Reiter's syndrome and the postenteritic arthritides)の合併報告はある。
IgA腎症（biopsy-proven）とライター症候群の合併例はこれまでに5例報告されているが、この論文でSatkoらは更に2症例を報告している（7例とも男性・HLA-B27陽性）。
機序：もちろん、偶然の可能性もある。しかし、ライター症候群やベーチェット病、腸炎後反応性関節炎では、粘膜病変部における炎症によりIgA産生が促進され、IgAを含む免疫複合体形成により腎障害をきたしている可能性はありうる。実際、ベーチェット病血清中にIgAを含む免疫複合体が検出されることがある。あるいは、抗原刺激により、粘膜抗原・滑膜抗原・糸球体抗原と交差反応するようなIgA抗体が産生されることによる可能性も考えられる。

(1) Bruneau C et al: Seronegative spondyloarthropathies and IgA glomerulonephritis: A report of four cases and a review of the literature. Semin Arthritis Rheum 1986;15:179.
(2) Dard S et al : Une nouvelle association: Spondylarthrite ankylosante et maladie de Berger (abstract). Nephrologie 1982;3:183.
(3) Jennette JC et al: IgA nephropathy associated with seronegative spondylarthropathies. Arthritis Rheum 1982;25:142.
(4) Inglis FG et al: Reiter's disease, keratoderma blennorrhagica and rapidly progressive (crescentic) IgA glomerulonephritis. Nephrol Dial Transplant 1994;9:824.
（反応性関節炎とIgA腎症で検索すると次の論文もある：Konttinen YT et al: IgA nephropathy in reactive arthritis.J Rheumatol. 1987 Oct;14(5):1070-1. ）

(1) Kearney PM et al. Do selective cyclo-oxygenase-2 inhibitors and traditional non-steroidal anti-inflammatory drugs increase the riak of atherothrombosis? meta-analysis of randomised trials. BMJ. 2006 June 3 ;332:1302–1305.

プラセボと比較してCOX-2インヒビターは、心血管イベント（主にMI）のリスクを有意に上昇させた（年間発生率1.2％ vs 0.9％、［RR］1.42:）。一方、COX-2インヒビターと他のNSAIDを比較した試験では重篤な心血管イベントリスクは概ね同等であった。実際、プラセボと比較して、ナプロキセンではイベントの有意な増加は認められなかったが、イブプロフェンやジクロフェナックではイベントが増加した。

セレコキシブについては、用量の項で高用量では心血管イベントリスクが上昇する傾向が認められたと記載されている (trend P = 0.03)
。 従って200mg以下の使用では他のNSAIDsと比べて特に心血管リスクを危惧させるようなところはないが、400mg以上ではリスクが懸念される。

(2) Scott PA et al. Non-steroidal anti-inflammatory drugs and myocardial infarctions: Comparative systematic review of evidence from observational studies and randomised controlled trials. Ann Rheum Dis. 2007 Mar 7; [Epub ahead of print]
コキシブ系NSAIDs、従来のNSAIDsの心筋梗塞リスクを評価するために、ケースコントロール試験、コホート試験、関節炎や大腸ポリープを対象にした比較ランダム試験のメタ解析が行われた。

ランダムイフェクトモデル、固定イフェクトモデルなど
RESULTS:
・14本の ケースコントロール試験：ランダムイフェクトモデル、固定イフェクトモデル解析方法が行われ、ランダムイフェクトモデルではナプロキセン、イブプロフェン、ジクロフェナック、セレコキシブ、ロフェコキシブ全てオッズ比は1をまたいでいた。固定イフェクトモデルではセレコキシブのみが1をまたいでいた。
・6本の コホート試験ではロフェコキシブが相対危険度1.25であったが、セレコキシブは1に接する95%CIで大丈夫であった。
・4本の大腸ポリープを対象にした比較ランダム試験ではアスピリン・セレコキシブ、ロフェコキシブともにリスクを上昇させていた、
・14 本の関節炎を対象にした比較ランダム試験では、全体としてコキシブは他のNSAIDsと比較してもプラセボと比較しても有意にリスクを上昇させたが、セレコキシブについては、プラセボとの比較は発生数が少なく解析対象外で、他のNSAIDsとの比較では相対危険度1.4も有意さなし。

膠原病と妊娠に関するRheum Dis Clin Northの特集
Rheum Dis Clin North Am - May 2007; 33(2）

・SSc ・neonatal lupus ・SLE ・APS ・vasculitis ・RA
・What systemic lupus erythematosus medicines are allowed in pregnancy?
・Is death a risk of systemic lupus erythematosus pregnancy?
・How often should the rheumatologist see the systemic lupus erythematosus patient?
・Summary of publications investigating the impact of pregnancy on rheumatoid arthritis outcomes
・Rheumatoid arthritis therapeutics and pregnancy（TNFα阻害薬も含むが、ビスフォスホネート製剤に関する記載はない）

Takahashi H　et al. Interferon gamma assay for detecting latent tuberculosis infection in rheumatoid　arthritis patients during infliximab administration. Rheumatol Int. 2007 May 15; [Epub ahead of print]

レミケードによるRA治療に際して必要なlatent tuberculosis infection (LTBI)の検出にQuantiFERON-TB Goldが有用であることに関する報告

Chan FK　et al. Combination of a cyclo-oxygenase-2 inhibitor and a proton-pump inhibitor for prevention of recurrent ulcer bleeding in patients at very high risk: a double-blind, randomised trial. Lancet. 2007 May 12;369(9573):1621-6.

H pylori-negativeのNSAID潰瘍患者137例を、潰瘍治癒後にセレコキシブ（400mg/日）群とセレコキシブ（400mg/日）・PPI（20 mg Esomeprazole （エソメプラゾール）国内：Phase I 中止（2004））群に割り振った。
13ヶ月の観察期間でセレコキシブ単独では8.9％で潰瘍再発が認められたが、セレコキシブ・PPI併用群での再発は0％であった。

Silje W Syversen et al. High anti-CCP levels and an algorithm of four variables predict radiographic progression in patients with rheumatoid arthritis: results from a 10-year longitudinal study. Ann Rheum Dis 2007 May.　抗CCP抗体がRAの予後不良因子であることは知られているが、抗CCP抗体の抗体価が関節破壊の進行に与える影響について明らかにした最初の論文である。
抗CCP抗体価がRA発症に及ぼす影響はArthritis Rheum. 56(2):425-432,2007に記載されている。

10年間の経過観察によりvan der Heijde modified Sharp scoreで進行性74例、非進行性51例を対象に多変量解析が行われた。その結果、抗CCP抗体（OR 4.0）、女性（OR 3.32）、赤沈促進（OR 3.18）、IgM型リウマトイド因子（OR 3.07）が独立した危険因子として同定された。IgAリウマトイド因子とCRPは単変量では有意であったが多変量解析からは落ちた。

抗CCP抗体価（Inova社：基準値25U/ml）を中等度陽性（25-200　U/ml）、高度陽性（>200U/ml）と区分した場合、骨破壊進行のオッズ比は陰性の場合に比して、2.6、9.9と上昇した。

Hasan Yazici MD（ Istanbul University, Istanbul, Turkey）：Behçet disease　Current Opinion in Rheumatol Volume 13(1), January 2001, pp 18-22

この総説でYaziciらは神経障害を有するBehcet病にはネオーラル使用を避けることを推奨している。

Cyclosporine Aの副作用としては腎障害・高血圧・神経障害などがあるが、ベーチェット病においては神経ベーチェットとCyclosporine Aの副作用として神経障害の区別が難しく（MRI所見・髄液所見類似）、臨床的に問題となることが多い。また、急性型神経ベーチェット病がCyclosporine A投与により誘発されることも知られている。

Kotakeらも317例の眼ベーチェット病を対象に神経障害の頻度を検討したところ、CyA未使用群で中枢神経病変が認められたのは27０例中9例(3.3%)であったが、CyA使用群では47例中12例(25.5%)で中枢神経病変が認められたと報告している[Kotake S et al.: Central nervous system symptoms in patients with Behcet disease receiving cyclosporine therapy. Ophthalmology 1999, 106:586–589].） このような事由により、Yaziciらは神経障害を有するBehcet病にはネオーラル使用を避けることを推奨している（Current Opinion in Rheumatol Volume 13(1), January 2001, pp 18-22）

代替治療としてプログラフ？但し、有効性のエビデンスは限られており、中枢神経障害もあり得る。レミケードは当時の選択肢にはなく、コメントなし。

Ligeiro D et al: Influence of human leucocyte antigen-DRB1 on the susceptibility to rheumatoid arthritis and on the production of anti-cyclic citrullinated peptide antibodies in a Portuguese population. Ann Rheum Dis 66(2):246-8,2007（ポルトガル）.

141例のRAと150例のコントロールを対象にHLA-DRのタイピングと抗CCP抗体測定が行われた。その結果、HLA-DRB1*04 とHLA-DRB1*10 はRAと相関していた。また抗CCP抗体もHLA-DRB1*04/10と関連していた。HLA-DR　shared epitopeと抗CCP抗体産生の相関をコンファームしている論文である。