リウマチ

Simsek I et al: Optic neuritis occurring with anti-Tumor Necrosis Factor-α therapy. Ann Rheum Dis. 2007 Apr 24; [Epub ahead of print（トルコ）]
本邦の添付文書上はレミケードもエンブレルも視神経炎は頻度不明と記載されている。
Arthritis Rheum. 2001 Dec;44(12):2862-9の報告以来、脱髄はエンブレルの方で多いという観念を抱くが、Arthritis Rheum. 2006 May;54(5):1429-34ではレミケードの報告も多い。視神経炎単独の副作用もレミケード・エンブレルともに稀ながら問題となる。

Index patient:31才女性罹病期間4年間。エンブレルで注射部位反応があり、レミケードに切り替えて４回目を投与した１カ月後に、視野欠損、視野の暗い感じ、左眼球を動かしたときの痛みが出現、眼科的に視神経炎と診断。他の神経症状無し。VEPは左眼で遅延しておりONに合致する所見（MRI、electroretinogram、蛍光眼底造影は正常）。レミケード・イスコチンを中止し、ステロイドパルス・後療法60mgで治療され治癒（３ヶ月でテーパーオフ）。

文献検索では、TNFα阻害療法によるOptic neuritis (ON)として15例の報告があり。8例がレミケード、5例がエンブレル、2例がヒュミラ。7.5 月目に発症。MRIで異常があった症例もある。転帰は完全回復が9例、部分回復が2例、4例で症状が残存した。

参考　
（１）Richez C et al. Neuropathy resembling CIDP in patients receiving tumor necrosis factor-alpha blockers. Neurology 2005 Apr 26; 64:1468-70（脱髄性ニューロパチーを呈した２例報告（レミケードとエンブレル：共に中止により軽快（部分改善））

（２）逆に、10例のCIDPにエタネルセプトを投与して３例に有効（またもう3例は多分有効）との報告あり (J Neurol Sci 2003; 210:19)。また、 RA、シェーグレン、クローンに合併したニューロパチーがエンブレルやレミケードで改善したという報告もある（Rheumatology 2002; 41:234, Neurology 2002; 59:1113, and Gut 2003; 52:1070).

(3)一方、Shin IS, et al. Guillain-Barre and Miller Fisher syndromes occurring with tumor necrosis factor alpha antagonist therapy. Arthritis Rheum. 2006 May;54(5):1429-34（State University、バッファロー）.
1 例報告とFDAデータベース情報（15例のギランバレー：9例がレミケード、5例がエンブレル・1例がヒュミラ）

(4-1)また、 Mohan N et al:Demyelination occurring during anti-tumor necrosis factor alpha therapy for inflammatory arthritides. Arthritis Rheum. 2001 Dec;44(12):2862-9（ジョージタウン）. 1例報告とFDAデータベースの19例（17 例がエンブレル・2例がレミケード）
(4-2)しかし、 Cisternas M　et al. Successful rechallenge with anti-tumor necrosis factor alpha for psoriatic arthritis after development of demyelinating nervous system disease during initial treatment: comment on the article by Mohan et al. Arthritis Rheum. 2002 Nov;46(11):3107-8・・・

日本骨代謝学会のステロイド骨粗鬆症のガイドライン2004レクチャーのメモ

・性別は関係ない。18才以上の成人を対象。高齢者では骨折の危険性は高くなる

・プレドニゾロン2.5mg/日未満でも脊椎椎体骨折のリスクは有意に上昇する<->ステロイド治療による骨粗鬆症リスクに関して、安全な治療域は存在しない（J Bone Miner Res 15: 993, 2000、Osteoporosis Int., 13, 777-787, 2002）

・ステロイド投与開始後3ー6 ヶ月で骨折リスクは最大となる（Osteoporosis Int 13: 777-787, 2003）=>予防投与も組み込まれている。

・20mg/日以上で骨折リスクは急激に増大する(J Bone Miner Metab23:105-109, 2005 ) .

・ステロイド骨粗鬆症では、骨密度は正常域に保たれていても骨折を起こしやすい(J Bone Miner Metab23:105-109, 2005 ) .プレドニン10mgでは骨折閾値％ YAM90）=>YAM 80%以上の骨密度であっても、がプレドニゾロン5mg/日以上では、治療の対象となっている。

・ステロイド治療中止後に骨折リスクがは低下していくが、非投与群と同じレベルに達するのは中止後2年以上を要する（J Bone Miner Res 15:993-1000, 2000）。

・（オーストラリアのガイドライン2001はリスクファクターを考慮している点、吸入ステロイド（ベクロメタゾン800以上）も対象にしている点でユニーク）

追記
・透析患者におけるビスホスフォネート治療：ビスホスフォネートは腎不全では禁忌になっている。透析でビスホスフォネートを使用した大阪からの報告はあるとのこと。海外では半量？
・Weisinger JR, Bellorin-Font E.　Postmenopausal osteoporosis in the dialysis patient.　Curr Opin Nephrol Hypertens. 2003 Jul;12(4):381-6.？
Google 検索メモ　　http://www.hakatara.net/images/7-6.pdf

追記
アクトネルのUPTODATEの薬剤情報では、腎機能障害の項で、クレアチニンクリアランス＜30 mL/minuteでは推奨しない（Not recommended）となっている。

(メーカー文献では以下のようなデータもあるが・・・Mitchell DY　et al. Effect of renal function on risedronate pharmacokinetics after a single oral dose. Br J Clin Pharmacol. 2000 Mar;49(3):215-22(Procter & Gamble).
クレアチニンクリアランスが15-126 mlの21人にリセドロネート30 mgを単回、次いで6週間投与。.その結果、リセドロネートの排泄はクレアチニンクリアランスの影響を受けるが、regression analysisの結果、クレアチニンクリアランスが20 ml min-1以上であれば、一般には、用量の調節は必要ないように思われると結論している)

（１）肺胞径：0.2 mm：HRCT分解能：0.4 mm

（２）・間質（狭義）：隔壁//間質（広義）：隔壁プラス、血管周囲（リンパ管）・小葉間隔壁（肺静脈・リンパ管）・胸膜（リンパ管）
・間質性肺炎病変の初期病変部位：alveolar tips（肺胞口・肺胞入口輪）：上皮と血管がほとんど接している<->肺胞障害（上皮細胞傷害）と血管内皮傷害は表裏一体

（３）分類
病理分類----------臨床分類
UIP-----------------Idiopathic pulmonary fibrosis
NSIP---------------NSIP
OP-----------------COP(cryptogenic organizing penumonia)
DAD--------------AIP(acute interstitial pneumonitis)
（３）間質性肺炎の活動性：KL6はⅡ型肺胞上皮細胞に発現する糖タンパク無賃であり、上皮細胞傷害のマーカーである。間質の炎症活動性を直接測定するマーカーはないので、上皮細胞傷害マーカー（ＫＬ６など）が間質性肺炎の活動性評価として代用される。

（４）COPパターン：肺炎様・CTでは◎帯状◎逆ハローサイン（Reversed halo sign）を呈する.

（５ー１）COPとNSIP
上皮細胞傷害が軽度なのがCOP、より高度なのがNSIP
（<->腔内繊維化のパターンはCOPがポリープ型でNSIPは壁在型？）
（５−２）DAD
さらに強く、硝子膜形成にいたる（フィブリンは含まれておらず、上皮細胞のアポトーシス）

（６）膠原病肺
SSc：　1/2: UIP, 1/2: NSIP
PM/DM：　NSIP（amyopathic DMではDAD)
SjS: 2/3: UIP, 1/3: NSIP
RA: NSIP : UIP
（Fujita J: 呼吸器科　5(3)/265-273,2004)

（１）Saravanan V and Kelly C. (2006) Drug-related pulmonary problems in patients with rheumatoid arthritis. Rheumatology 45:787–9.
・投薬開始後最初の１年間における発症率：0.86% to 6.9%
・Its overall frequency is 1 in every 100 patient-years （0.1％）
・Rheumatology 2007 46(2):371-372では下限頻度は0.7％（MTXを継続できたものを除けば0.5％）ではとコメントされている。

（２）http://medical.nikkeibp.co.jp/leaf/all/gakkai/jcr2007/200704/503104.html
IORRAデータ　ベースに基づく日本人RAのリウマトレックス肺障害の頻度とリスクファクター
・1000人当たりの年齢調整罹患率を算出すると、MTX肺炎は男性6.667、女性1.013、男女合わせて3.775（0.3775％）
　リウマチ肺は男性1.452、女性0.667、男女合わせて1.0
・男性RA患者の新規のMTX肺炎の年間発症率は0.67％、リウマチ肺は0.15％
・MTX肺炎では男性、JHAQ高値、pain-VAS低値、ESR高値が、リウマチ肺では男性がリスクファクター

Salliot C et al. Sjogren's syndrome is associated with and not secondary to systemic sclerosis. Rheumatology (Oxford). 2007 Feb;46(2):321-6. Epub 2006 Jul 28. Review（フランス）.

ＲＡや　ＰＢＣに合併するシェーグレンはprimary SSに比して軽症でSS-AやSS-Bの頻度も低い（secndary）。一方、SLEや橋本病に合併するシェーグレンはprimary SSに近い（associated）。
Salliotらはこのペーパーで強皮症に伴うシェーグレンはsecndaryではなく、associatedであると報告している。SScとSSの合併例27例をpSS単独およびSSc単独と比較しているが、どのようにこの27例を選択したのか分かりにくいが、RAやSLE、MCTD、SScの合併するシェーグレン症候群の文献を整理してある点では有用なペーパーと思われる。

追記　
◎SSについては、2002年のAECG（American-European consensus group）の診断基準を用いて分類している
[Vitali C, Bombardieri S, Jonsson R, Moutsopoulos HM, Alexander EL, Carsons SE, Daniels TE, Fox PC, Fox RI, Kassan SS, Pillemer SR, Talal N, Weisman MH; European Study Group on Classification Criteria for Sjogren's Syndrome. Classification criteria for Sjogren's syndrome: a revised version of the European criteria proposed by the American-European Consensus Group. Ann Rheum Dis. 2002 Jun;61(6):554-8]。

◎Arthritis Rheum. 2006 Jul;54(7):2243-9（Avouac Jら）：133 例のSScをスクリーニングしたところ、68% で乾燥症状が認められたが、その多くは組織学的にはSScに伴う外分泌腺の繊維化glandular fibrosis, the hallmark of SScであった。AECGクライテリアでsecndary SSと診断されたのは14％であり、その殆どは限局型強皮症であった。このSalliotらのRheumatologyペーパーでもSS-SScの81.5％がLimited cutaneous SScであった。

・North Shore University Hopspital (NY)のRichard Furieらは軽症-中等症SLE（n=70）を対象にした用量設定試験（プラセボ、1、4、10、20 mg/kg）を行い、BLys阻害によって末梢血B細胞数が減少することを確認した。
・Furieらはさらに449例のSLE症例を対象に第２相試験（プラセボ、1、4、10 mg/kg）を行ったが、24週におけるSELENA SLEDAIスコアの改善は認められなかった。
・観察期間を52週にまで延長した試験でも、SELENA SLEDAIスコアの有意な改善は認められなかった。しかし、全体の７割に相当する血清学的活動性が高い症例（抗核抗体の抗体価が80倍以上または抗DNA抗体30 IU/ml以上）においては、SELENA SLEDAIスコアの有意な低下が認められた。また、重篤なSLE再燃に至るまでの時間はプラセボ群とベリムマブ群で差は認められなかったが、再燃率の減少が認められた。さらに、ADLやQOL指標も、特に血清学的に活動性を有する患者において有意な改善が認められた。
[文献]
・Furie R, Stohl W, Ginzler E, et al. Safety, pharmacokinetic and pharmacodynamic results of a phase 1 single and double dose-escalation study of LymphoStat-B (human monoclonal antibody to BLyS) in SLE patients. ARTHRITIS RHEUM 48 (9): 922 Suppl. 2003
・Furie R, Lisse J, Merrill JT, et al. Belimumab (fully human monoclonal antibody to B-lymphocyte stimulator [BLyS]) improves or stabilizes SLE activity in a multicenter phase 2 trial. ARTHRITIS AND RHEUMATISM 54 (9): S258-S258 Suppl. 2006
・Strand V, Crawford B, Petri M, et al. Patients with active systemic lupus erythematosus (SLE) treated with belimumab improve health-related quality of life (HRQOL) in a randomized controlled trial (RCT). ARTHRITIS AND RHEUMATISM 54 (9): S277-S278 Suppl. 2006

http://www.humangenomesciences.com/products/LSB.html
血清学的に活動性を有するループスを対象にした　BLISS-76（進行中）や　BLISS-52（2007年開始）が行われる。ループスの臨床試験の評価項目が参考になると思われるので、メモ。

http://www.hopkins-arthritis.som.jhmi.edu/edu/acr2006/Systemic-Lupus-Erythematosus/Lupus-Abstract-500.html

[概略]16例のSLEは0-15 mg/日のプレドニンを服用していた。アクテムラは３用量を振って、２週間ごとに１２週間投与された。その結果、IL6阻害に伴う生物学的な反応（炎症反応の改善・免疫グロブリン・抗DNA抗体の低下・補体は逆説的に低下）が認めらたと同時に関節腫張の軽減やSLEDAIとSLAMスコアの低下など臨床効果も得られた。一方、安全性については細菌感染２例、帯状疱疹角膜炎１例、重症白血球減少２例が認められた。
[Michelle Petriのコメント]活動性の高いループスにおいて、感染症と
白血球減少というリスク以上の臨床効果が得られるかどうかさらに臨床研究をすすめることが必要である。

Manfred Rieger et al. ADAMTS13 autoantibodies in patients with thrombotic microangiopathies and other immunomediated diseases. Blood, 15 August 2005, Vol. 106, No. 4, pp. 1262-1267（Baxter BioScience、オーストリア）

抗ADAMTS13自己抗体（ELISA法）

○59 patients with thrombotic microangiopathies (TMAs)
：未治療のacute acquired TMAでADAMTS13活性が10％未満の場合、97% で自己抗体が陽性であった。一方、活性が10％以上の場合は陽性率は20％に低下した。
ELISAはインヒビターアッセイよりも感度は優れていた。
○160 patients with immunologic or thrombocytopenic diseases different from TTP
◎ 他の原因による血小板減少 (n = 50；　ADAMTS13活性は20-100％)における自己抗体の陽性率は 8%,：There was no association between the presence of 抗ADAMTS13抗体, ADAMTS13活性, 血小板減少の重症度との間には相関なし。
血漿の輸注や血漿交換がなされたか否か、効果はあるかないかは記載されていない。
◎SLE（n = 40), APS（n = 55) [ADAMTS13活性は22-172％]における自己抗体の陽性率は13%, and 5％であり、健常者の陽性率よりも若干高頻度であった（3.6％）。

○Pier Mannuccio Mannucci et al. Changes in health and disease of the metalloprotease that cleaves von Willebrand factor. Blood, 1 November 2001, Vol. 98, No. 9, pp. 2730-2735（イタリア）
　ADAMTS-13（vWF cleaving protease）活性低下はTTPに特異的ではなく、いろいろな生理的（新生児・高齢者・中~後期妊娠）あるいは病的状態（肝硬変, 腎不全, 急性炎症, 術後）で低下する。
　新生児：52％
　高齢者：87％
　中~後期妊娠：64％
　肝硬変：46％
　腎不全：74％
　急性炎症：40％
　術後：58％

○全身性エリテマトーデス・全身性強皮症
Mannucci PM et al. Von Willebrand factor cleaving protease (ADAMTS-13) in 123 patients with connective tissue diseases (systemic lupus erythematosus and systemic sclerosis). Haematologica. 2003 Aug;88(8):914-8（イタリア）
ADAMTS13活性：
・健常人：107　±　27％
　SLE：89　±　33％
・健常人：97　±　28％
　強皮症：79　±　32％
・ADAMTS13活性が40％以下の症例（2SLE, 12SSc）について抗ADAMTS13自己抗体を検索したが陰性であった。

GUNGOR T. Acquired deficiency of von Willebrand factor-cleaving protease in a patient suffering from acute systemic lupus erythematosus. RHEUMATOLOGY 40 : 940 2001（スイス）
　１２才の少児　ＳＬＥでADAMTS13活性が検出されないTTPを同時発症。SLE/TTPが寛解に至っても活性は50％：母親も活性が50％で遺伝要因も関与していた。

○敗血症
Nguyen TC, Liu A, Liu L, et al. Acquired ADAMTS-13 deficiency in pediatric patients with severe sepsis
HAEMATOLOGICA-THE HEMATOLOGY JOURNAL 92 (1): 121

○Hirata S et al. Deficient activity of von Willebrand factor-cleaving protease in thrombotic thrombocytopenic purpura in the setting of adult-onset Still's disease
RHEUMATOLOGY 45 (8): 1046-1047 AUG 2006
　罹病歴4年のAOSD（23才女性）に発症したTTP：ADAMTS13活性＜10％：2：1　mixing testでインヒビターあり（Haematologica 2003;88:914–8にあるようにSLEでADAMTS13に対する自己抗体がでることは稀である）。

○HELLP症候群
Lattuada A et al. Mild to moderate reduction of a von Willebrand factor cleaving protease (ADAMTS-13) in pregnant women with HELLP microangiopathic syndrome. Haematologica 2003;88: 1029–34.

○HUS
Veyradier AOB et al. Severe deficiency of the specific von Willebrand factor-cleaving protease (ADAMTS13) activity in a subgroup of children with atypical hemolytic uremic syndrome. J Pediatr 2003;142: 310–17.
CrossRef, Medline, ISI

○薬剤性TTP
Jeffrey SDlott et al. Drug-induced Thrombotic Thrombocytopenic Purpura/Hemolytic Uremic Syndrome: A Concise Review. Therapeutic Apheresis and Dialysis　Volume 8 Issue 2 Page 102 - April 2004
　薬剤性TTPでもPEは有効であるが、ADAMTS13活性の低下についてはControvertial?

A. Manadan　et al. Thrombotic thrombocytopenic purpura in the setting of systemic sclerosis. Seminars in Arthritis and Rheumatism Volume 34, Issue 4 , February 2005, Pages 683-688 （シカゴ）

・Thrombotic thrombocytopenic purpura (TTP)
・Systemic sclerosis (SSc)
・Scleroderma renal crisis (SRC)
・vWF-cleaving protease activity
・ADAM-TS (A Disintegrin And Metalloprotease with ThromboSpondin type 1 domains)-13: ADAM-TS 13

　このレビューでManadanは強皮症患者に発症したTTPの症例を報告している（この症例を含め9例の報告がある）。
TTPの症状は、腎障害renal dysfunction, 血小板減少thrombocytopenia, 高血圧hypertension, and 微小血管障害性溶血性貧血microangiopathic hemolytic anemiaである。SRCはレ人依存性の悪性高血圧でありrenin-mediated malignant HTであり、突然の血圧上昇abrupt onset of arterial hypertensionと多臓器障害multi-organ system dysfunctionを主徴とし、急速進行性腎障害rapidly progressive renal dysfunction、微小血管障害性溶血性貧血MAHA、血小板減少thrombocytopenia、and/or 精神症状mental status changesをきたすことがある。
　TTPの病態形成にはADAM-TS 13活性低下または消失が重要である（SRCにおけるADAM-TS 13活性については不明である）。ADAM-TS 13測定がなされなかった時代の報告では、 “TTP-SSc cases” と報告されていたケースSRC単独であった可能性はありうる。逆に“normotensive SRC”が実際には “TTP-SSc.” であった可能性もあり得るとコメントされている。

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TTP and SRCの相違
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血小板減少:　○/○
MAHA:　○/○
LDH:　上昇/上昇
破砕赤血球（schistocytes）:　○/○
ビリルビン:　○/○ 　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
クームス:　×/× 　　　　　　　　　　
神経症状:　　○/○
高血圧:　±/○ 　　　　　　　　　
出血症状:　○/×
発熱:　○/×
急性腎不全:　　○/○
血栓性微小血管障害Thrombotic microangiopathｙ:　○/○
凝固検査:　normal PT, APTt/normal PT, APTT
強皮症タイプ:　通常、限局型/通常、びまん型
vWF-cleaving protease:　低下/不明
治療:　血漿交換/ACE-I
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