リウマチ

Immunosuppressive medications and hospitalization for cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism Volume 54, Issue 12, Pages 3790-3798（Daniel H. Solomon、Brigham and Women's Hospital、ボストン）
関節リウマチは心血管障害のリスクファクターである。これには二つの可能性が考えられる。第一の可能性は関節リウマチと心血管障害に共通の遺伝または環境要因が存在する可能性である（環境要因としては喫煙を共通要因例として挙げることができる）。第二の可能性はリウマトイド滑膜炎が炎症機転を介して非特異的に心血管イベントのリスクを上昇させる可能性である。この場合、抗リウマチ薬によりリウマトイド関節炎を沈静化すれば心血管イベントは減少するはずである。　リウマトレックスはホモシステイン上昇を介して心血管イベント死を上昇させるという報告もあるが、活動性を調整した報告ではリウマトレックス治療により関節リウマチにおける心血管イベントは減少すると報告されている。

この論文ではTNFα阻害薬の心血管イベント抑制効果はリウマトレックスと同等であった。リウマトレックスに心血管イベント抑制効果があるとみなせば、TNFα阻害薬も同様に関節リウマチの持つ心血管イベントリスクを軽減させることができるものと考えられる。さらに、この試験によりステロイド剤の心血管イベントへの悪影響があらためて示された。近年、COX-2選択的NSAIDsの心血管イベントに与える影響が話題になっている。ロフェコキシブは明らかに心血管イベントを増加させるが、日本でも近々上市されるセレコキシブや従来の非選択的NSAIDが有する心血管イベントリスクの大きさはよく分かっていない。本試験で明らかにされたステロイド剤のリスクと比べて、NSAIDsのリスクがどれくらいか、興味あるところと思われる。

要約　試験デザインはMedicare データベースを用いた nested case-control study。ペンシルベニアのMedicare データベースから過去6年間に抗リウマチ薬治療中に心血管イベント（心血管障害または脳血管障害）で入院した946名のRA患者を疾患群とした。 比較対照として9,460 名のRA患者データが用いられた（疾患群、対照群共に65才以上：平均82才）。
（この論文ではDMARD（抗リウマチ薬）をCytotoxic DMRDとnon-cytotoxic DMARDに分けている。前者にはイムラン、シクロスポリン、レフルノミド、後者には金製剤、hydroxychloroquine、アザルフィジンが分類されている）
喫煙、アスピリン内服状況、BMI、フラミンガムリスクスコアは心血管障害の重要なリスクファクターであるが、この研究ではこれらのリスクファクターに関するデータが欠落していた。この研究では、この点に関して外部データを用いた統計解析により、これらの交絡因子が検討され、ステロイド使用がフラミンガムリスクスコアと関係した以外は各治療群で差は認められなかったとしている。メトトレキサートを基準としてみた場合、生物学的製剤は心血管イベントに対して何の影響を与えなかった（良い影響も悪い影響も）。一方、ステロイド剤は単独で使用した場合、心血管イベントのリスクを50%上昇させた。ステロイドを併用して用いた場合も同様の傾向が認められた。また、細胞傷害性を有する薬剤（イムラン、シクロスポリン*、レフルノミド*）を単独で用いた場合、心血管イベントが80%増加した*。（*シムロスポリンやレフルノミドの副作用である高血圧が寄与している可能性もある）
[オッズ比]
1.0：生物学的製剤とMTX併用
0.8：生物学的製剤と他の免疫抑制剤の併用
1.2：生物学的製剤単独プラス経口ステロイド
1.5：経口ステロイド単独治療
1.3：経口ステロイドを含む併用療法
1.8：メトトレキサート以外のCytotoxic　drug（イムラン、シクロスポリン、レフルノミド）

追記　使用この種の観察研究では、やはり、より活動性の高いRA患者がより強力な治療に導かれることが問題になる（Channeling of more sever patients to more potent immunosuppressive agents; Confounding by indication; 心血管イベントを起こしやすい活動性RAがより強い治療を受ける）。また、Medicare 大規模データベースを用いた市販後調査なので（仕方ないが）、高齢者が多いこと、喫煙など他のリスクの調整が直接できないなど問題はあろう。

・A fluoroacetamidine-based inactivator of protein arginine deiminase 4: design, synthesis, and in vitro and in vivo evaluation. J Am Chem Soc. 2006 Feb 1;128(4):1092-3. (South Carolina Univ, USA)
・Inhibitors and inactivators of protein arginine deiminase 4: functional and structural characterization. Biochemistry. 2006 Oct 3;45(39):11727-36(South Carolina Univ, USA).

[要約]
　PADI4 (Peptidylarginine deiminase 4) は関節リウマチの病因・病態に関係した、カルシウム依存性転写抑制補助分子（transcriptional corepressor）である。
　アミジン (amidine) は1つのＣに2重結合と単結合でＮが各一つ付いている官能基である。Benzoyl-L-Arg-amide (BAA) はPADIの合成基質であり、カルシウムイオン存在下でのみPADIにより-Cit-に変換される。F-amidineは、BAAをベースにしてフッ素分子を含む化合物として作られた、これまでで最も強力なPADI4阻害薬である。
　F-amidineは活性型（カルシウム結合）PADI4に親和性があり、PADI4活性に必須の645番のシステイン残基に共有結合することで活性型PADI4を不可逆的に阻害する。また、蛍光標識したF-amidineは、活性型（カルシウム結合）PADI4と結合するので、in vivoにおけるPADI4の活性化様式の研究における分子プローブとして有用である。今後、F-amidineをリード化合物としてよりoff-targetの少ないPADI4阻害薬が開発されると考えられる。

TREATMENT OF BEHÇET'S DISEASE （ From Kelly textbook, Table 86-2)
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(1) Mucocutaneous Disease
・Topical, intralesional, or aerosolized corticosteroids
・Local anesthetics
・Topical tacrolimus
・Colchicine (0.6 to 1.8 mg/day)
・Dapsone (50 to 100 mg/day)
・Combinations of these agents
(2) Severe Mucocutaneous Disease
・Thalidomide (100 mg/day)
・Methotrexate (7.5 to 20 mg/wk)
・Prednisone
・Interferon alfa (3 to 9 million U/wk)
(3) Systemic Disease,
such as ocular and cardiovascular abnormalities,
particularly in view of the risk of morbidity and
mortality resulting from untreated disease.
・Prednisone (1 mg/kg/day)
・Azathioprine（主に眼病変でステロイドと併用）
・Chlorambucil
・Cyclophosphamide
・Cyclosporine
・Anti-tumor necrosis factor (TNF)-α agents
　(infliximab [3 mg/kg, 6 to 8 wk]；用量が少ない？
　日本の難治性ぶどう膜炎を伴うベーチェット病には5mg/kg,
　etanercept [25 mg sq, 2 wk]レミケードと比べて効果は如何？)
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(1) Colchicine 0.6mg/tablet (From MDconsult Drud information)

Colchicine is metabolized by the liver （CYP3A4）and other tissues. Colchicine and its metabolites are excreted primarily in the feces, with 10—20% eliminated unchanged in the urine.

Plasma half-life may be extended in patients with renal impairment, so dosage reductions are recommended (see Dosage).　Renal elimination may increase in patients with hepatic disease.　

Enterohepatic recirculation occurs to a large extent and can lead to adverse GI effects with larger dosages.

(2) コルヒチン錠　0.5mg　「シオノギ」
　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　（抜粋）
・代謝
消化管より吸収された後，一部は肝臓で脱アセチル化を受ける。大部分の未変化体
と代謝物は腸肝循環する。

・腎障害患者
4例の腎機能正常患者及び4例の腎機能障害患者（血液透析患者3例及びクレアチニン
クリアランス15mL/min患者1例）に1mg単回経口投与したときの血漿中濃度半減期（mean±S.D.）は各々4.4±1.0hr，18.8±1.2hrであった)。（外国人によるデータ）

・慎重投与（次の患者には慎重に投与すること）
　　　　　　1.腎障害のある患者
　　　　　　2.高齢者

・併用注意：　主に肝代謝酵素CYP3A4で代謝される。
　　　　　　1. シクロスポリン（機序不明）
　　　　　　2. エリスロマイシン、クラリスロマイシン
　　　　　　（コルヒチンの肝臓における代謝が阻害され，血漿中濃度が
　　　　　　　上昇する可能性がある）

・妊婦、産婦、授乳婦等への投与
　　　妊婦又は妊娠している可能性のある婦人には投与しないこと。　　
　　　［動物試験で催奇形性作用が報告されている1)。］
・その他の注意
　　　1.父親が本剤を服用した場合，その配偶者より，ダウン症候群
　　　　及びその他の先天異常児が出生する可能性があるとの
　　　　報告がある。
　　　2.ラットにおいて精巣毒性（精上皮細胞の脱落等）を引き起こす
　　　　ことが報告されている

[追加]　 コルヒチンと不妊[Medline plus（Pubmedの患者さん用薬剤情報）の記述]

Medline plusには、コルヒチンの精子形成への影響は可逆的と記載されている（*1）。アザルフィジンも同様にspermatogenesisへの影響は reversible/temporary と記載されている（*2）。

（＊１）　http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/uspdi/202160.html
Pregnancy—
・Studies in humans taking large amounts of colchicine to relieve attacks have not been done.
・Fertility problems have occurred in some men taking small amounts of colchicine regularly (preventive treatment), but these problems went away after treatment was stopped.
・Many other men taking preventive amounts of colchicine have fathered children without stopping treatment. Also, many women receiving preventive treatment with colchicine have become pregnant and given birth to normal, healthy babies.
・Some women receive preventive amounts of colchicine regularly for a medical condition that can cause fertility problems or miscarriages. Treatment with colchicine does not increase, and may actually decrease, the occurrence of these problems in women with this condition.
・Colchicine has caused birth defects and other problems in animal studies.

（＊２）http://www.nlm.nih.gov/medlineplus/druginfo/medmaster/a682204.html#side-effects
・Sulfasalazine causes temporary infertility in males. Fertility returns when the medicine is stopped.