リウマチ

RAの関節外症状とリウマトイド因子は関連するが、抗CCP 抗体も関節外症状を含むRA疾患活動性と関連することを示したスエーデンからのレポート：Annals of the Rheumatic Diseases 2007;66:59-64. Rheumatoid factor and antibodies to cyclic citrullinated peptides are associated with severe extra-articular manifestations in rheumatoid arthritis

関節外症状（心膜炎・胸膜炎・フェルティー症候群・血管炎・強膜炎・上胸膜炎, 腎炎など）を有する35名のRAと関節外症状のないコントロールRA70名（性・年齢・罹病期間をマッチさせた）を対象に抗CCP抗体が測定された。抗CCP抗体測定にはEuro-diagnostica 社キットが使用された（カットオフ値は50 U/ml。その結果（＊1）、関節外症状を有するRAにおける抗CCP抗体陽性率は77％に達したが、コントロールRAの陽性率は56％であった（リウマトイド因子の陽性率はそれぞれ94％と71％）。抗体価の差についてはリウマトイド因子で245 IU/ml vs 73 IU/ml（中間値）と有意な差が認められた。抗CCP抗体価も427 U/ml vs 169 U/mlと関節外症状を有するRAで高い傾向にあったが、有意な差には至らなかった（p=0.08）。

この研究に組み込まれたコントロールRA群は比較的活動性の低い集団であり、CRPは0.9であった。一方、関節外症状を有するRA群のCRPは3.95であった。このペーパーのみで抗CCP抗体が関節外症状と関連すると言えるのか疑問であるが（＊2）、少なくとも「抗CCP抗体は関節外症状を含むRAの重症度や疾患活動性とある程度相関する」ことは確かなようである。なお、血管炎や心膜炎で抗CCP抗体は高値であったが、フェルティー症候群5例はすべて抗CCP抗体の抗体価が極めて高値であった点は特筆すべき点であると記載されている（中間値：8087、レンジ：1999–14686）

＊1　抗CCP抗体測定に使用したキットの種類が記載されていないが、通常のカットオフ値よりも厳しく設定されており、そのために陽性率が低くなっていると思われる。
＊2　実際、RAの関節外症状と抗CCP 抗体については否定的なレポートがある。対象とした悪性関節リウマチの違いによるものと思われる（関節外症状の種類、活動期の血清を用いたか？など）
(1) Clin Biochem. 2006 Oct;39(10):961-5. Anti-cyclic citrullinated peptide (CCP) antibodies in patients with long-standing rheumatoid arthritis and their relationship with extra-articular manifestations（トルコ）.
(2) Clin Biochem. 2006 Oct;39(10):961-5 Anti-cyclic citrullinated peptide (CCP) antibodies in patients with long-standing rheumatoid arthritis and their relationship with extra-articular manifestations（インド）.
(3) Ann Rheum Dis 2004;63:1587–93. Rheumatoid factor and anticitrullinated protein antibodies in rheumatoid arthritis: diagnostic value, associations with radiological progression rate, and extra-articular manifestations（ベルギー）.

抗CCP抗体は早期診断・予後予測因子として期待されている血清マーカーであり、将来的にはリウマトイド因子と共にRA診断基準に取り込まれるものと期待されている。しかし、抗CCP抗体測定に用いられる環状シトルリン化ペプチドの配列が特許の関係で伏されていることもあり、測定結果がキットごとに異なっているのが問題である。少なくともキット製造メーカ間の標準化が進まなければ、診断基準に採用されるのは難しいと思われる。

Eurodiagnostica社のImmunoscan RA anti-CCP test kit (RA-96RT)の2005年11月版の使用説明書ではカットオフについて25 U/ml以上を陽性としている。このキットで使用されているシトルリン抗原は既知の滑膜抗原とのホモロジーはないが、RA血清との優れた反応性により選択されたとあるので、このキットも第２世代以降と思われる。一方、同社はEDIA™ anti-CCP test kit （FCCP 100）も発売しており、このキットの使用説明書（2006年9月版）にはROC解析データに基づくカットオフ値は5 U/mlであると記載されている。Axis-shield社はDIASTAT anti-CCP assay（FCCP 200）を製造販売している。このキットはCCP2として知られるキットであり、本邦ではMBL社が採用しているキットである。このキットの使用説明書（2006年9月版）にはROC解析データに基づくデータとしてカットオフ値は5 U/mlであると記載されている。米国のINOVA社も抗CCP抗体測定キットを上市している。最近では第3世代anti-CCP測定キットを上市していることで話題を集めている。INOVA社のQUANTA Lite™ CCP IgG ELISA（708790：世代は未記載のようである）キットの使用説明書にはカットオフ値について [Negative <20 、Weak Positive 20 – 39 、Moderate Positive 40 – 59 、Strong Positive ≥60]と記載されている（他社製品との互換性はなし）。

RAに真の寛解を導入するには生物学的製剤によるTNFα阻害療法が必要かもしれないことを示唆する報告：MRI in patients with RA with complete remission treated with DMARDs or anti-tumour necrosis factor agents. Ann Rheum Dis 2007; 66: 134-135（レター）

通常DMARDによる寛解５例、TNFα阻害療法による寛解５例を対象に手のMRI検査を施行し、高感度画像検査上の滑膜炎の有無が検討された（MRIは各症例の両手、計24関節を評価した）。その結果、DMARD治療群ではのべ関節数で24関節に腫脹が認められたが、TNFα阻害療法群では2関節のみであった。臨床所見・検査所見とMRI所見との間には相関関係を認めなかった。
本研究によりMRIは活動性滑膜炎の検出感度が優れていることが明らかにされた。また、完全寛解はTNFα阻害療法で容易に達成できるが、通常のDMARD治療ではなかなか難しい可能性が示唆された。