リウマチ

ASは日本には少なく馴染みが薄くてたいへん。

復習２
・体軸型のaxis強直性脊椎炎の治療に関しては、確かに、「少なくとも２種類のNSAIDs(ＣＯＸ２選択性は問わない）を少なくとも3ヶ月投与して改善がなければTNFα阻害療法（インフリキシマブ5mg/kg：6-8週おき・エタネルセプト50mg/week）」と下記に記載されている。

http://spondylitisassociation.com/physician_resources/cme/treatmentoptions.pdf

・臨床評価には
BASDI（Bath Ankylosing Spondylitis Disease Activity Index）、BASFI (Bath Ankylosing Spondylitis Functional Index)、
BASMI（Bath AS Metrology Index）が用いられる。

（１）BASDIは下記のサイトからｐｄｆ書類が入手できる。
http://www.basdai.com/BASDAI.pdf
http://spondylitisassociation.com/physician_resources/cme/basdai.pdf
http://www.basdai.com/BASDAI.php（Webベース）

（２）BASFIは下記のサイトにWebベースや　PDFの問診票があった。
http://www.basdai.com/BASFI.php
http://spondylitisassociation.com/physician_resources/cme/basfi.pdf（ここからもダウンロードできる）

（３）The BASMI Index consists of 5 measurements:

1) Cervical rotation
2) Tragus　to wall （トラガス：耳珠＝耳たぶ）
3) Lateral spine flexion
4) Lumbar flexion (Schober testと同意義）
5) Intermalleolar distance (?)

(1)-(3)の測定には測定器具がBath大学から市販されているようである。http://www.bath.ac.uk/bime/products/pdf/AS%20measurement%20information%20sheet.pdf
個々の正常値は下記のサイト
http://www.basdai.com/AS_Measurement_Tools_files/frame.htm（文献はJ Rheumatol 1994;21:1694-98)

復習 Transverse myelopathy in systemic lupus erythematosus: an analysis of 14 cases and review of the literature. Birgit Kovacs, Thomas L Lafferty, Lawrence H Brena, Raphael J DeHoratius. Ann Rheum Dis 2000;59:120-124. Albert Einstein Medical CenterThomas Jefferson University, Philadelphia,

　横断性脊髄障害Transverse myelopathyは急速進行性の神経障害（運動障害・知覚障害・膀胱直腸障害を含む自律神経障害）を呈する救急疾患である。横断性脊髄障害はSLEの1-2％に認められる稀だが重要な合併症である。その病態は不明であるが、血管炎や動脈血栓による脊髄の虚血が関与していると考えられている。この論文でKovacsらは自験14症例の臨床経過および文献上の91例をあわせたレビューを行っている。
　ループス脊髄障害は、SLEの初発症状としてまたは発症5年以内に出現することが多い（早期の症状である）。７割でMRI異常所見有り。障害レベルは胸髄レベル（Th7）のことが多く、感覚障害を呈する。14例については３例で視神経炎の合併有り。他の神経所見としてはpsychosis/depression が3例、脳血管障害2例、痙攣1例、, pseudotumour cerebri 1例。約半数の6例と抗リン脂質抗体の陽性者がループス脊髄炎には多い。
　治療としてはステロイドパルスとエンドキサンが有効である＊。予後は比較的良好であり、自験例では22％が回復した。全体では約半数で完全回復、部分的回復29％、不変または悪化21％であった。
＊高用量ステロイドが効いたのか、エンドキサンが効いたのか、あるいは併用した抗ウイルス薬（アシクロビル）が効いたのかはたしかに的を得ている。

PS1: Mok CC, Lau CS, Chan EY, Wong RW. Acute transverse myelopathy in systemic lupus erythematosus: clinical presentation, treatment, and outcome. J Rheumatol. 1998 Mar;25(3):467-73.この香港からの論文では10例のループスによる急性横断性脊髄障害が記述されている。この論文には髄液糖低値などルンバール所見が記載されているらしい。

PS2：コメント：抗RNP抗体陽性者はNSAIDによる無菌性髄膜炎のリスクが高い。文献検索する限りではOkada J, Hamana T, Kondo H. Anti-U1RNP antibody and aseptic meningitis in connective tissue diseases. Scand J Rheumatol. 2003;32(4):247-52.が文献？以前聞いたRNP抗体と筋炎についてはInflammatory myositis associated with anti-U1-small nuclear ribonucleoprotein antibodies: a subset of myositis associated with a favourable outcome.　Rheumatology (Oxford). 2002 Sep;41(9):1040-6.があった。他にもあると思われるが・・）

ACRのRAマネジメントガイドライン（Arthritis Rheum 46:328-346,2002）記載のメモ

RA治療の最終的な目標到達点は
「関節破壊の予防またはコントロール」
「身体機能の保持」
「疼痛の軽減」

Hill JA, Al-Bishri J, Gladman DD, Cairns E, Bell DA. Serum autoantibodies that bind citrullinated fibrinogen are frequently found in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol. 2006 Nov;33(11):2115-9（カナダ）.

シトルリン化フィブリノーゲンは関節リウマチの有力な自己抗原候補である。Hill らは、65 例のestablished RAと63 例の他のリウマチ性疾患を対象に、リウマトイド因子(RF)、第２世代抗CCP抗体(CCP2)、抗シトルリン化フィブリノーゲン抗体(CitFib)を測定し、多くのRA患者で特異的にシトルリン化フィブリノーゲンに対する自己抗体が産生されていることを明らかにしている。

　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　　
CCP2　感度82%、特異度　96%
CitFib　感度75%、特異度　98%,
RF　　感度80%、特異度　64%

６種類の抗シトルリン化ペプチド抗体の性能比較（Technical and Diagnostic Performance of 6 Assays for the Measurement of Citrullinated Protein / Peptide Antibodies in the Diagnosis of Rheumatoid Arthritis. Clin. Chem. published 26 January 2007（ベルギー）

　2006年11月にMBL社がMESACUP CCPテストの製造承認を得たので、ようやく日本でも第２世代抗CCP抗体(CCP2)を日常臨床における診断目的に使うことができるようになる。
　この論文は抗シトルリン化ペプチド抗体の市販キットの性能比較を行った論文である。第３世代の抗CCP抗体(CCP3)は学会報告はなされているが、原著論文はこれが最初と思われる。CCP2は第1世代CCPよりも明らかに優れていたが、この論文や昨年のACRのポスター結果を見る限り、CCP3の診断性能はCCP2と同程度と思われる。

対象
RA 102例；　　　　
Control（他のリウマチ性疾患） 196例

測定キット
(1) Citrullinated Protein Antibodies (Genesis)：抗シトルリン化フィラグリン抗体
(2) Anti-MCV (Orgentec)：autoantibodies against mutated citrullinated vimentin（基質であるmutated citrullinated vimentinの詳細不明）
(3) Immunoscan RA (Euro-Diagnostica)：第２世代：日本でもおなじみの会社
(4) Anti-CCP ELISA (IgG; Euroimmun)：第２世代
(5) EliATM CCP (Phadia、ストックホルム)：抗CCP抗体の自動測定（ネット情報では2006年10月にFDAの認可？を受けている：clearされている）
(6) Quanta LiteTM CCP3 IgG ELISA (Inova)：第３世代

結果
一部のキットは再現性や線形性に劣っていた。同一の抗原を基質にしたキット間の相関は良かった。感度（69.6% and 77.5%）・特異度（87.8% and 96.4%）は似たようなものであり、ROC解析でも優劣はつけられなかった。

線維筋痛症（1990分類基準）
３ヶ月以上の広範囲にわたる疼痛と、左右対称に位置する１８の疼痛部位のうち、１１カ所以上で疼痛を認める(4 kgsで圧す）。

○下位頸部：Ｃ５−Ｃ７の横突間帯の前面
○第２肋骨：骨軟骨接合部
○外側上顆：上顆から２ｃｍ
○膝：関節近傍の内側脂肪体
●後頭部：後頭骨下部筋付着部
●僧帽筋：上側の中間点
●棘上筋：肩甲棘の内側上縁
●臀筋：臀部の上部・外側の四半部
●大転子：転子隆起後部
The combination of widespread pain, defined as pain that was （両側・上半身と下半身・体軸骨格[頸椎・前胸部・胸椎・腰部])bilateral, above and below the waist, and included axial involvement, together with at least 11 of 18 specified tender points
*For classification criteria, patients must have pain for at least 3 months involving the upper and lower body, right and left sides, as well as axial skeleton, and pain in at least 11 of 18 tender points on digital examination.

NSIADsの効能については、「関節リウマチ患者の関節痛や関節腫脹を軽減し、QOLを向上させるのに必須の薬物」であるが、「NSAIDsにはCRPを改善させる作用はなく、関節破壊の進行を抑制する効果もない」とよく記載される。これに関連した文献の備忘録。

（Ａ） 関節破壊の進行を抑制できるのは、抗リウマチ薬や生物学的製剤（および早期に使用した場合のステロイド）であり、NSAIDsは無理である。これをサポートするデータは枚挙にいとまない。

（Ｂ） NSAIDsにCRP低下作用はない。これについては、他にもあるかもしれないが、少なくともtenidap（懐かしい）の４試験をまとめたレビュー（1993）に「プラセボやNSAIDsには基本的にCRP低下作用はなかった」と記載されている。

（Ｃ）少なくともセレコックスのJAMA論文 （Vol. 282 No. 20, November 24, 1999：Lee Simon et al） では、NSAIDsを2-7日間休薬して関節腫脹が悪化したRA患者にセレコックスまたはナイキサンを投与すると、プラセボに比して有意に関節腫脹が軽減したことが記載されている。これは内視鏡的胃潰瘍予防効果を検討するために行われた、各群（プラセボ、セレコックス 200,400,800 mg/日、ナイキサン）200名以上がエントリーされている比較的大きな臨床試験である。
従って、少なからぬRA患者において、関節腫脹はCOXにも多少は依存しているものと考えられる。

セレコックス製造承認のニュースの貼付
日本でもこれから、NSAID ulcer対策（セレコックスか、モービックかあるいはジクロフェナックにPPI併用か）やCOX2阻害薬と心血管イベントが話題になるのでしょうか。

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製造承認取得日 ： 2007年1月26日
製品名 ： セレコックス錠100mg、200mg（英名：Celecox）
一般名 ： セレコキシブ（英名：celecoxib）
分類 ： 非ステロイド性消炎・鎮痛剤
効能・効果 ： 下記疾患並びに症状の消炎・鎮痛
関節リウマチ、変形性関節症の消炎・鎮痛
承認取得者 ： アステラス製薬株式会社

関節リウマチ患者が手術を受ける時、リウマチ治療薬をどうするか？感染と創傷治癒遅延の懸念：Patients with Rheumatoid Arthritis Undergoing Surgery: How Should We Deal with Antirheumatic Treatment?Semin Arthritis Rheum. 2007 Jan 2
Pieringer H, Stuby U, Biesenbach G.
Section of Rheumatology, 2nd Department of Medicine, General Hospital Linz, Linz, Austria（オーストリア、総説）.

周術期の抗リウマチ薬の継続可否については、リウマトレックスや生物学的製剤、ステロイドは他の総説でもよく目にするが、アラバ、イムランまで取り上げているレビューは少ないと思われる。著者の業績数はpubmedでは少ないので、所謂権威あるDrsの意見かどうかはわからないが、よくレビューされている。
印象としては一般的なプロトコールよりも少し慎重な対処となっている。

(1) MTXで問題になるのは局所感染local infection、　創傷治癒wound healingである。周術期に継続しても問題ないとする報告もあるが、彼らは合併症（腎障害、呼吸不全、肝機能障害）や高齢の場合は注意すべきと考えている。彼らは手術の週と次の週を休薬することを勧めている。

(2) TNFαも感染と創傷の治癒遅延が懸念される。TNFαを標的とした生物学的製剤については、日本のＭＲさん情報ではレミケードは前後１ヶ月、エンブレルは術前2週間・術後1週間と言われていたと記憶している。この論文では明確なエビデンスはないとしているが、フランスのCRI(club rheumatismes inflammation)の引用は実際的で興味深い。
（引用文献はないが、「短期間であれば、TNFα阻害薬を一時的に休薬しても以前考えられていたほど再燃は少ない」との記載も興味深い）
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CRI
術前
（a）"sterile environment"（例えば白内障手術）の待機手術
　レミケード　: 1 month
　エンブレル: 1-2 weeks
　ヒュミラ: 3-4 weeks

（b）"septic environment"（例えば結腸憩室炎手術）や"septic risk"もある手術（例えば人工関節置換術）
　レミケード　: 2 months
　エンブレル: 2-3 weeks
　ヒュミラ: 4-6 weeks

再開は、手術の傷が完全に治ってから
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(3)ステロイド
・健常人のストレス時のレスポンス：健常人の基礎分泌量は8-10 mg/日、マイナー手術で50 mg/日,　大手術で200 mg/日以上のステロイドが放出される。
・10日以内のステロイド使用、プレドニン5mg以下、ステロイド隔日投与なら副腎抑制されている可能性は低い。
・手術侵襲の度合いに応じてステロイドカバーを行う (有名なAnn Surgery 1994 219,416の引用と記載されている)。

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(a) 局所麻酔で1時間以内：ステロイドカバー不要
(b) マイナー手術（鼠径ヘルニアなど）：手術日にハイドロコートン 25 mg
(c) 中等度手術（人工関節置換術・胆嚢摘出（開腹）・結腸部分切除など）：手術日にハイドロコートン 50-75 mg,
1-2日で維持量に戻す。
(d) 大手術（心臓手術・膵十二指腸切除、食道胃全摘、直腸結腸切除など）：手術日にハイドロコートン 100-150 mg,
2-3日で維持量に戻す。
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Immunosuppressive medications and hospitalization for cardiovascular events in patients with rheumatoid arthritis. Arthritis & Rheumatism Volume 54, Issue 12, Pages 3790-3798（Daniel H. Solomon、Brigham and Women's Hospital、ボストン）
関節リウマチは心血管障害のリスクファクターである。これには二つの可能性が考えられる。第一の可能性は関節リウマチと心血管障害に共通の遺伝または環境要因が存在する可能性である（環境要因としては喫煙を共通要因例として挙げることができる）。第二の可能性はリウマトイド滑膜炎が炎症機転を介して非特異的に心血管イベントのリスクを上昇させる可能性である。この場合、抗リウマチ薬によりリウマトイド関節炎を沈静化すれば心血管イベントは減少するはずである。　リウマトレックスはホモシステイン上昇を介して心血管イベント死を上昇させるという報告もあるが、活動性を調整した報告ではリウマトレックス治療により関節リウマチにおける心血管イベントは減少すると報告されている。

この論文ではTNFα阻害薬の心血管イベント抑制効果はリウマトレックスと同等であった。リウマトレックスに心血管イベント抑制効果があるとみなせば、TNFα阻害薬も同様に関節リウマチの持つ心血管イベントリスクを軽減させることができるものと考えられる。さらに、この試験によりステロイド剤の心血管イベントへの悪影響があらためて示された。近年、COX-2選択的NSAIDsの心血管イベントに与える影響が話題になっている。ロフェコキシブは明らかに心血管イベントを増加させるが、日本でも近々上市されるセレコキシブや従来の非選択的NSAIDが有する心血管イベントリスクの大きさはよく分かっていない。本試験で明らかにされたステロイド剤のリスクと比べて、NSAIDsのリスクがどれくらいか、興味あるところと思われる。

要約　試験デザインはMedicare データベースを用いた nested case-control study。ペンシルベニアのMedicare データベースから過去6年間に抗リウマチ薬治療中に心血管イベント（心血管障害または脳血管障害）で入院した946名のRA患者を疾患群とした。 比較対照として9,460 名のRA患者データが用いられた（疾患群、対照群共に65才以上：平均82才）。
（この論文ではDMARD（抗リウマチ薬）をCytotoxic DMRDとnon-cytotoxic DMARDに分けている。前者にはイムラン、シクロスポリン、レフルノミド、後者には金製剤、hydroxychloroquine、アザルフィジンが分類されている）
喫煙、アスピリン内服状況、BMI、フラミンガムリスクスコアは心血管障害の重要なリスクファクターであるが、この研究ではこれらのリスクファクターに関するデータが欠落していた。この研究では、この点に関して外部データを用いた統計解析により、これらの交絡因子が検討され、ステロイド使用がフラミンガムリスクスコアと関係した以外は各治療群で差は認められなかったとしている。メトトレキサートを基準としてみた場合、生物学的製剤は心血管イベントに対して何の影響を与えなかった（良い影響も悪い影響も）。一方、ステロイド剤は単独で使用した場合、心血管イベントのリスクを50%上昇させた。ステロイドを併用して用いた場合も同様の傾向が認められた。また、細胞傷害性を有する薬剤（イムラン、シクロスポリン*、レフルノミド*）を単独で用いた場合、心血管イベントが80%増加した*。（*シムロスポリンやレフルノミドの副作用である高血圧が寄与している可能性もある）
[オッズ比]
1.0：生物学的製剤とMTX併用
0.8：生物学的製剤と他の免疫抑制剤の併用
1.2：生物学的製剤単独プラス経口ステロイド
1.5：経口ステロイド単独治療
1.3：経口ステロイドを含む併用療法
1.8：メトトレキサート以外のCytotoxic　drug（イムラン、シクロスポリン、レフルノミド）

追記　使用この種の観察研究では、やはり、より活動性の高いRA患者がより強力な治療に導かれることが問題になる（Channeling of more sever patients to more potent immunosuppressive agents; Confounding by indication; 心血管イベントを起こしやすい活動性RAがより強い治療を受ける）。また、Medicare 大規模データベースを用いた市販後調査なので（仕方ないが）、高齢者が多いこと、喫煙など他のリスクの調整が直接できないなど問題はあろう。