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Skriner K, Adolph K, Jungblut PR, Burmester GR. Association of citrullinated proteins with synovial exosomes.Arthritis Rheum. 2006 Dec;54(12):3809-14.
抗CCP抗体はRAに特異性が高いとともに、早期関節リウマチのみならず、発症前のRAにおいても少なからず検出されることからRAの病因・病態を考える上で重要な自己抗体である。しかし、その生体内の自己シトルリン化抗原の詳細は不明である。ドイツのSkrinerらは関節液にエクソゾームが存在することを明らかにし、更にエクソゾームに含まれるシトルリン化蛋白の成分分析を行った（細胞外に放出される細胞膜構造物には、アポトーシスのブレブとエクソゾームexosomeとがある。生体内には様々な細胞由来のmicro-particleが存在するが、抗原提示細胞が放出するエクソゾームにはClass IやClass II分子も含まれており、T細胞やB細胞を活性化することができる）。
関節液中エクソゾームは一連の遠心操作で精製され、二次元電気泳動で展開したのちにSenshu抗体を用いたWestern blottingでシトルリン化抗原の検出が行われた。その結果、RAのみならずOAなどの関節液エクソゾームにもシトルリン化抗原が検出された。RA由来のエクソゾームには他の関節疾患の関節液よりも多くのシトルリン抗原が含まれており、質量分析によりフィブリン由来蛋白とSpαが同定された（フィブリンαフラグメント、フィブリノーゲンβ鎖、フィブリノーゲンβ前駆体、フィブリノーゲンDフラグメント、Spα(CD5-like protein)、他に未同定蛋白質）。なお、非シトルリン化蛋白質としては、α2マクログロブリン、IgG1重鎖、フィブロネクチンが検出されたが、フィブロネクチンはRA関節液のエクソゾームのみに含まれていた。
ChangらはRA関節液にシトルリン化されたフィブロネクチンが存在することを報告しており(Rheumatology p1374, 2005) 、今回の報告で関節液エクソゾームに含まれていたフィブロネクチンがシトルリン化を受けていなかったのは意外である（著者らはシトルリン化されたフィブロネクチンはエクソゾーム上のα4β1インテグリンに結合しにくいものと推定している）。フィブリノーゲンやフィブリンはRAにおけるシトルリン化自己抗原の最有力候補であり、RA関節液にはシトルリン化されたフィブリノーゲンが存在することも報告されており（Ann Rheum Dis p1013, 2006）、フィブリンは想定内の結果である。なお、DIscussionで著者らは血清由来のエクソゾームにもシトルリン化ペプチドを検出できたと記載している。
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TNFα阻害療法中のRAでは重症感染症が問題となる。SIRS診断基準は誰でも簡単に評価できる上に、敗血症や敗血症性ショックの予測に極めて有用とのことである。従ってTNFα阻害療法中に出現した発熱に際しては、SIRSの診断基準に基づく評価を行い、SIRS基準を満たす場合にはカルバペネムなど強力な抗菌療法が必要かもしれない。
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SIRS（Systemic Inflammatory Response Syndrome）の診断基準
1.体温 >38℃または<36℃
2.脈拍 >90回/分
3.呼吸数 >20回/分またはPaCO2<32mmHg
4.末梢血白血球数 >12000/mm3または<4000/mm3
以上4項目のうち2項目以上を満たす場合をSIRSと診断
(米国胸部疾患学会・Critical Care Medicine学会、1992年)
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