リウマチ

フェリチンが著増する疾患：
① Still病
② 血球貪食症候群（Hemophagocytic syndrome, HPS）
③ 全身播種性ヒストプラスマ症（ Systemic Histoplasmosis）
in NEJM 364(13):1259, 2011

http://www.hok-hiv.com/for-medic/download/manual_h21.pdf

Kirn DH et al. Marked elevation of the serum ferritin is highly specific for disseminated histoplasmosis in AIDS.
AIDS. 1995 Oct;9(10):1204-5.

一方、McKenzie SW, Means RT Jr. Extreme hyperferritinemia in patients infected with human immunodeficiency virus is not a highly specific marker for disseminated histoplasmosis. Clin Infect Dis. 1997 Mar;24(3):519-20.

また、Prasad Rao Koduri et a., Reactive Hemophagocytic Syndrome: A New Presentation of Disseminated Histoplasmosis in Patients with AIDS. 6例

（１）Sorimachi T et al., Microbleeds on gradient-echo T2!-weighted MR images from patients with multiple simultaneous intracerebral haemorrhages Acta Neurochir 149,171,2007
　この論文でSorimachiらは、単発の脳出血181例と同時多発脳出血9例について、T2スターMRI所見を含め臨床症状の比較を行った。その結果、T2スターでのmicrobleedsは多発脳出血の方が多かった（カットオフ5個）。また、来院時の血圧は多発脳出血症例の方が高かった。従って、Microbleedsは同時多発脳出血のリスクファクターであり、最初の脳出血に伴う血圧上昇が次の脳出血を誘発したと考えられることから、そのような患者では降圧を厳格に行うべきであると述べている。
　なお、多発脳出血の鑑別にはアミロイドアンギオパチーがあげられるがこの論文では病理はとられていない。

（２）Stemer A et al., Prevalence and risk factor for MSICH. Cerebrovascular Dis 30:30,2010.
　522人のspontaneousな（外傷や梗塞後出血、静脈洞血栓など除く）脳出血患者のうち、29例（5.6%）が多発同時脳内出血（Multiple Simultaneous Intracerebral Hemorrhages）であった。そのうち15例はsecondaryで（血小板減少症や過剰ワーファリン、血管炎、心内膜炎などに伴う）、PrimaryなMSICHは14例であった（Primaryにおける同時多発脳出血は3.4%、secondaryでは13.6%）。
多変量解析により、Primary MSICHのリスク因子はmicrobleeds（高血圧またはアミロイドアンギオパチーによる）>5であった（オッズ比9.8）。
（表1　primaryな脳出血の成因として、高血圧が80-85%、アミロイドアンギオパチーが15-20%で、同時多発の方が単発よりもアミロイドアンギオパチーの方が多いようにみえるが有意な差なし）

（３）脳アミロイドアンギオパチー（Cerebral Amyloid Angiopahy, CAA）
確実（definite CAA）
　（1）脳葉型，皮質あるいは皮質下出血
　（2）CAA関連血管変化
　　　（フィブリノイド壊死を伴う微小動脈瘤形成など）
　（3）他の原因なし
臨床的にほぼ確実（probable　CAA）
　（1）脳葉型，皮質あるいは皮質下に限局する多発性出血
　　　（小脳出血を含む）
　（2）年齢55歳以上
　（3）他の出血の原因なし
　　　（ワルファリン過量・頭部外傷・虚血性脳血管障害・
　　　　脳腫瘍・血管奇形・血管炎・血液疾患・凝固障害）

　肉芽腫性血管炎のみられるアミロイドアンギオパチーは独立した１つの疾患単位と考えられている（アミロイドAβペプチドに対する免疫応答）。巨細胞性動脈炎やIsolated vasculitis of CNSなど肉芽腫性血管炎とアミロイドアンギオパチーの合併症例も報告されている。

(1) Hypocalcemia induced during major and minor abdominal surgery in humans. J Clin Endocrinol Metab. 1999 Aug;84(8):2654-8.
　侵襲が大きい手術では、術後2時間でイオン化カルシウム濃度は術前の1.2から1.0程度まで低下するが12〜60時間でほぼ元に戻っている（この時、この論文ではreciprocalにiPTHは上昇している）。
　手術では麻酔管理に伴うpH変動、輸血（含有キレート剤による）もイオン化カルシウム濃度に影響するが、このstudyでは輸血はなされておらず、また呼吸管理上のアルカローシスに陥った症例もいなかった。
（他にイオン化カルシウム濃度にはヘパリンも影響しうる）

(2) 炎症性サイトカイン(IL6)による一過性低カルシウム血症について
The proinflammatory cytokine, interleukin-6, up-regulates calcium-sensing receptor gene transcription via Stat1/3 and Sp1/3. J Biol Chem. 2008 May 16;283(20):13586-600. Epub 2008 Mar 17.
（この論文のイントロダクションでは、敗血症や熱傷、手術症例で低カルシウム血症が多いことを紹介し、その機序として、PTH分泌不全、腎や骨におけるPTH抵抗性、ビタミンD代謝の変化、Calcitonin precursorの増加などをあげている）

　この論文ではcalcium-sensing receptor（CASR）の関与をbasicな観点から検討している。in vivoでマウスにIL6を投与すると、PTH,ビタミンD,イオン化カルシウムは急速に低下した。そして、IL-6はStat1/3 and Sp1/3を介して、calcium-sensing receptor（CASR）の転写を上昇させる。

◎　Clinical studies of acute pseudogout attacks. Comments on prevalence, predispositions, and treatment Arthritis Rheum Volume 19 Issue S3, Pages 349 - 352, 1976.
・post-surgical pseudogout （術後偽痛風）
・non-surgical events preceding pseudogout(手術以外のイベントが誘因の偽痛風)
・機序：crystal shedding仮説
（http://www3.interscience.wiley.com/cgi-bin/fulltext/113507954/PDFSTART）

◎入院中の偽痛風発作
・Pseudogout attacks have been reportedly induced by etidronate disodium therapy and post vascular angiography.
（エチドロネート開始後、血管造影検査後）
（Watanabe H, Yamada S, Anayama S, et al. Pseudogout attack induced during etidronate disodium therapy. Mod Rheumatol. 2006;16(2):117-9.
　Taggarshe D, Ng CH, Molokwu C, Singh S. Acute pseudogout following contrast angiography. Clin Rheumatol. Feb 2006;25(1):115-6）
・Acute attacks of calcium pyrophosphate dihydrate arthritis may be precipitated by trauma, such as physical injury to an extremity, joint surgery, a sprain, or even a long walk.
（外傷後、関節手術後、ねんざ、歩きすぎ）
Rapid diminution of serum calcium concentration, as may occur in severe medical illness or after surgery, also can lead to pseudogout. the mechanism is unclear may facilitate calcium pyrophosphate dihydrate release is unclear.
（http://boneandspine.com/arthritis/calcium-pyrophosphate-dihydrate-deposition-disease-pathogensis/）
 ・副甲状腺手術後など血清カルシウムレベル低下

Rheumatic diseases with aortic involvement
(Slobodin et al., Clin Exp Rheumatol 24 (Suppl 4)S41-47, 2006)

(1) 高頻度（10%以上）に大動脈病変を合併するリウマチ性疾患
高安病、巨細胞性動脈炎、強直性脊椎炎（長期罹患例）、Cogan症候群、再発性多発軟骨炎

(2) 稀であるが(uncommon)、大動脈病変合併症例がよく報告されるリウマチ性疾患
Behcet、SLE、関節リウマチ、脊椎関節症

(3) 症例報告レベル
サルコイドーシス、Wegener肉芽腫、結節性多発動脈炎、若年性特発性関節炎、ANCA関連大動脈炎（ANCA-associated (peri-)aortitis）

血管ベーチェットによる大動脈弁閉鎖不全と高安病による大動脈弁閉鎖不全の鑑別（Valvulitis vs Annulo-Aortic Ectasia）

[J Am Soc Echocardiogr 2003; 16: 850-7]
・Redundant motion of the elongated aortic cusp, with periaortic echo-free space and paravalvular leakage were suggested as echocardiographic signs differentiating BD from Takayasu’s disease in a recent work
・Behçet's disease may mimic Takayasu's disease. However, the aortic regurgitation secondary to Behçet's disease is due to redundant motion of elongated aortic cusps rather than aortic root dilatation

[The Annals of Thoracic Surgery Volume 87, Issue 6, June 2009, Pages 1775-1782]
・Aortic regurgitation in Takayasu's arteritis is much different from AR in Behçet's disease in terms of typical symptoms, sites of vascular involvement, and better prognosis after valvular surgery

[Ann Thorac Surg 2007;84:1953-1954]
With aortic regurgitation in Takayasu’s arteritis it is believed that regurgitation develops primarily as a result of annular dilatation resulting from enlargement of the ascending aorta. The incidence of aortic regurgitation in Takayasu’s arteritis is 13% to 44%. Pathologically, the active phase was characterized by a granulomatous panarteritis with the lymphoplasmocytic infiltrate. Healed lesions showed progressive intimal and adventitial fibrosis. In Behçet’s disease, the cardiovascular complications related to aortic regurgitation and aortic or middle-sized arterial aneurysm formation were the leading cause of death. Aortic regurgitation is primarily due to valvulitis.

肺動脈炎の鑑別診断に含まれる高安病、血管ベーチェット病などの可能性を考える際に参考となる記述　

(1) NEJM Volume 343 Number 7:493-500, 2000 Although vasculitis remains part of the differential diagnosis of this patient's pulmonary-artery lesion, its presence is unlikely, for several reasons. First, most patients with vasculitis of the pulmonary arteries also have systemic arterial involvement（Am J Respir Crit Care Med 1995;152:367-373）. 先行する症例があっても良いと思われるが、肺動脈炎と同時に大動脈病変も有することが多い。 （Second, this patient's age exceeds the upper limit of the age range associated with the development of Takayasu's arteritis. Third, there is no discontinuity in the distribution of the pulmonary-artery lesion. Fourth, the MRI scan shows enhancement not just in the vessel wall but throughout the intraluminal mass, a finding that is not easily explained by vasculitis with or without associated thrombosis. Finally, neither the patient's history nor the findings on imaging studies suggest the presence of Behçet's disease.）

(2)Respiration 2002;69:355-358 In Introduction: Pulmonary artery aneurysm (PAA) secondary to vasculitis is distinctly rare [1]. Behçet’s disease (BD) is the commonest cause, but other vasculitides associated with PAA are Takayasu’s arteritis, giant cell arteritis and unclassified arteritis [1, 2, 3, 4]. Isolated pulmonary artery involvement has not been reported in these conditions except for BD [5]. 血管ベーチェット病では単独の肺動脈瘤をきたしうるが、高安病など他の血管炎症候群では、systemicな動脈病変なしに肺動脈瘤のみをきたすことは稀である（報告がない）。

(3) Kota Sugisaki et al. HLA-B52-positive vasculo-Behçet disease: usefulness of MRA, US, and CT angiography for the early evaluation of multiarterial lesions. Mod Rheumatol (2005) 15:56–61

強皮症の消化管病変の機序

①　Clinician.net/vol47/no496
粘膜固有層の平滑筋層の萎縮・断裂がまず生じ（変性）、その後これらが置換される形で線維化が生じる。このような変化をきたすと、①食道下部括約筋の弛緩、②食道下部の蠕動運動の低下と拡張が生じる

②　GI manifestation of systemic sclerosis (SSc) Dig Dis Sci 53:1163, 2008
(i) Altered function of enteric neurons referred to as neuropathic stage
　（食道収縮能は保たれているが、disrupted patternを呈する症例があり、食道平滑筋自身というよりその機能的問題）
　（inflammation of myenteric ganglia）

(ii) Loss of smooth muscle with progressive fibrosis (fibrotic stage)
（食道収縮能自体が侵されている）

Behçet'sによる大動脈弁閉鎖不全か高安病か？Behçet's disease may mimic Takayasu's disease. However, the aortic regurgitation secondary to Behçet's disease is due to redundant motion of elongated aortic cusps rather than aortic root dilatation.6
IN Echocardiography Volume 23 Issue 6, Pages 495 - 498, 2006

Behçet'sかあるいは高安病とのoverlapか？The distribution of the arterial involvement (→pulseless syndrome), her youth, and nega-tive human leukocyte antigen (HLA) B51 were consistent with Takayasu arteritis, although the presence of mucocutaneous involvement favored a diagnosis of vasculo-Behçet's syndrome.
IN Vasculo–Behçet's syndrome with widespread arterial involvement. Modern Rheumatology Volume 11, Number 4 332-335, 2001.

ベーチェット病の肺病変
①　Respiration 2008:75:310.
肺動脈炎はMacrosopic（肺動脈瘤・血栓）とMicroscopic（血栓）に分類できる。
肺動脈瘤では抗凝固療法や手術は禁忌で、免疫抑制療法を行う。肺動脈瘤の無い肺病変やMicroscopic（血栓）では抗凝固療法を行うことは危険でないかもしれない。
ベーチェットにおける肺動脈の閉塞は通常の肺塞栓とは異なり、肺動脈局所で血栓が生じていると考えられる（in situ thrombosis）。

②　Thorax 2001,56:572.
肺動脈瘤はsaccualrまたはfusiformで、right lower lobar arteryに多く、次に左右の主肺動脈に多い。肺動脈瘤がある時に抗凝固療法を行うことは危険で、行うにしても免疫抑制療法施行後に行う。
通常の下肢のDVTは肺塞栓を起こしやすいが、炎症を起こした血管の血栓は強く固着するので（器質化している）、ベーチェット病の血栓は肺塞栓を起こしにくい（Br J Rheumatol 1994:33:48）。

③　Chest 127:6:2243,2005
Reviews Pulmonary vasculitis in Behcet disease
ベーチェット病の肺病変の主体は血管病変である[肺動脈瘤または小動脈病変（involvement of small vessels）]。病理学には血管炎であり、血栓、梗塞、出血、動脈瘤形成に至る。治療は免疫抑制療法であり、肺動脈炎を肺血栓塞栓症と区別することが重要である（肺動脈炎に抗凝固療法を施行すると危険なことがある）。