臨床医学に環境・労働の観点を

・以前、シアン中毒のところで、ちょこっとメトヘモグロビンが出てきたので、今回メトヘモグロビン血症のことを書きます。

・メトヘモグロビンとは、医学書院医学大辞典には，次の様な説明があります．

ヘモグロビンの２価のヘム鉄Fe2+が酸化されて三価鉄Fe3+になったもの．・・・二価鉄ヘモグロビンとは異なり， Ｏ2，ＣＯ，ＮＯなどとの結合能を失っている．・・・ 

・メトヘモグロビン血症は，同辞典には，以下のように書かれています．

メトヘモグロビンが約15g/L以上に増加し，チアノーゼに始まり，呼吸困難，頭痛，めまいなどを呈する病態．遺伝性（常染色体劣性）と中毒性がある．遺伝性のものはＮＡＤＨシトクロム還元酵素欠損による．中毒性は，過酸化物によるもので，亜硝酸ナトリウム，ニトログリセン，サルファ剤，ニトロベンゼンなど身近な薬剤が原因に挙げられる．

・職業・環境医学で問題になるのは、上で述べられている「中毒性」，即ち，さまざまな化学物質によるものです。UpToDateには、原因物質が以下のようにあげられています。

 Haz-Mapには、以下のような説明があります。（英語が面倒な方は，読みとばして，治療のことが書いている方へ行ってください）

Methemoglobinemia is a sentinel health event (occupational) associated with exposure to aromatic amines and nitro compounds (aniline, TNT, nitroglycerin, toluidine, and nitrobenzene) and working in the explosive, dye, and rubber industries; [Mullan] Methemoglobin Concentration and Adverse Effects: 1 % = normal; 10-20% = chocolate brown central cyanosis; 20-45% = CNS depression; 45-55% = coma; [ATSDR Case Studies: Nitrate/Nitrite Toxicity] In some cases, methemoglobin-forming compounds cause denaturation of hemoglobin (Heinz bodies) followed by hemolytic anemia. It is not known why some individuals have methemoglobinemia and others experience hemolytic anemia after exposure to the same oxidants. [Sullivan, p. 376] Methemoglobinemia severe enough to require treatment is relatively rare in smoke inhalation victims. [Bizovi KE. Smoke Inhalation Among Firefighters. Occup Med. 1995 Oct-Dec;10(4):721-33.] Pulse oximetry cannot distinguish oxyhemoglobin from methemoglobin, and SpO2 is falsely elevated in methemoglobinemia. [Merck Manual, p. 370] Cyanosis becomes apparent when methemoglobinemia reaches 7-10%. Nitrates and nitrites also cause vasodilation with headache, tachycardia, hypotension, and syncope. Venous blood at the time of venipuncture appears brown-colored. Methylene blue is the antidote for patients who are not G6PD deficient and who have cardiorespiratory distress with methemoglobinemia >30%. Like CO, CN, and HS2 poisoning, methemoglobinemia is a form of chemical or systemic asphyxia. [AHLS, p. 97-99, 225] Drugs that may induce methemoglobinemia include benzocaine, lidocaine, prilocaine, chloroquine, dapsone, primaquine, sulfonamides, trimethoprim, phenazopyridine, phenacetin, and metoclopramide. [Olson, p. 262] Subacute methemoglobinemia, oxidative hemolysis, and Heinz body anemia may develop in susceptible individuals exposed to chemicals that can induce methemoglobinemia. Polycythemia may also be seen as a response to the chronic anoxia caused by the methemoglobinemia. Individuals with G6PD deficiency are susceptible to this disorder. [LaDou, p. 211] In vitro testing for potency showed the following: p-Dinitrobenzene > o-Dinitrobenzene > copper = nitrite >chlorite > chlorate. [See Hyperlink]

・酸化作用のある物質は、メトヘモグロビン血症か(and/or)溶血性貧血をおこすということですが、どうしてこの違いがでてくるのか、理由はよく分かっていないそうです。

・急性のメトヘモグロビン血症の治療は，OXFORD HANDBOOK OF OCCUPATIONAL HEALTHには以下のように書かれています．

Methylene blue(methylthioninium chloride) should be administered in a dose of 1-2mg/kgIV over 5 minutes. Repeated doses may be needed.

Methylene blue(methylthioninium chloride) should not be used if the methaemoglobinemia is due to chlorate poisoning as it may convert the chlorate to hypochlorite which is an even more tocis compound.

 ・『中毒百科改訂第２版』にも，次の様な記述があります．（130ページ）

「メチレンブルーは，赤血球のＮＡＤＰＨの存在下に，赤血球中のメトヘモグロビンを還元してヘモグロビンに戻す．ＮＡＤＰＨは，前述のようにペントースリン酸経路のG-6-PDを介して産生されるから，G-6-PD欠損者にあってはメチレンブルーは効果を発揮しようがない．効果がないだけでなく，前述のようにメチレンブルーは細胞外ではメトヘモグロビン生成物質として働くから，メトヘモグロビン血症を増悪させるし，溶血を起こす．・・・・

  塩素酸塩によるメトヘモグロビン血症には，メチレンブルーは効果がない．メチレンブルーは赤血球内のＮＡＤＰＨ-還元酵素を介してその作用を発揮するが，塩素酸塩によるメトヘモグロビンは主に赤血球外のものだからである．しかも，塩素酸塩には，ＮＡＤＰＨ産生の元になる肝心のグルコース-６-リン酸脱水酵素を不活化してしまう作用もある．・・・」

・『今日の治療指針2008』には，「亜硝酸エステル類によるメトヘモグロビン血症に対して」（124ページ）という項目があり．「処方例  ：メチレンブルー１％溶液 1-2mg/kgをゆっくり静注（市販製剤なし，試薬を院内調剤）」とあります．これを，そのまま，原因物質を考慮せず，何でもかんでもメトヘモグロビン血症に使用すると，悪化させる可能性があるということです．